KR20180077150A - 흡입할 수 있는 니코틴 제형 및 이의 제조 방법과 사용방법 - Google Patents

흡입할 수 있는 니코틴 제형 및 이의 제조 방법과 사용방법 Download PDF

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KR20180077150A
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노에 자멜
아서 슬러츠키
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필립모리스 프로덕츠 에스.에이.
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Abstract

이 발명은 니코틴을 포함하는 건조 분말 제형들, 이의 제조 방법 및 사용 방법을 제공한다. 이 발명의 건조 분말 제형들은 부형제들, 치료제들 및 향미 성분들을 더 포함할 수 있다. 이 발명의 건조 분말 제형들은 건식 공정들 및 습식공정들에 의해 제조될 수 있다.

Description

흡입할 수 있는 니코틴 제형 및 이의 제조 방법과 사용방법
이 출원은 2015. 09. 16. 자로 출원된 미합중국 특허출원 제14/856,102호의 우선권을 주장하며, 해당 특허출원의 전체 내용은 이 출원에 참고로 병합된다.
흡연은 기종(emphysema), 만성기관지염, 폐 감염 및 폐암과 같은 호흡기 질환을 포함하는 다수의 질병 뿐만 아니라 다양한 심장 질환들(cardiac pathologies)을 유발하거나 이의 원인이 되는 요소(factor)라 판단되고 있는 중독성 습관이다. 흡연이 인간의 건강에 유해한 영향을 끼친다는 것이 대중에서 더 많이 알려짐에 따라 흡연 습관을 끊으려 노력하는 흡연자의 수도 증가하고 있다. 이제는 과학계 및 의학계에서 담배 흡연시의 니코틴이 뇌 니코틴 수용기(brain nicotine receptors)에 영향을 미침으로써 중독성을 유발한다고 널리 인식되고 있다. 대부분의 정규 흡연자들은 담배 흡연시의 니코틴의 약물학적인 효과에 의하여 또는 이에 의존하여 중독된다. 일반적인 니코틴 중독 및 세부적인 니코틴 갈망을 극복하는 통상적인 방안은 담배를 피우는 흉내를 내면서 서서히 흡연량을 줄이고 종국에는 완전히 흡연을 끊는 것이다.
흡연 효과를 내는 여러 가지 방법으로 잠재적인 치료 제형 또는 흡연 흉내를 내는 방법이 있다. 가장 중요한 흡연 효과 중에는 흡연자의 기도(airways) 상에 화학적 및 물리적 담배 흡연 충격을 가하여 흡연자의 혈액 중에 니코틴을 흡수시키는 것이다. 흡연자의 기도 상에의 화학적 및 물리적 담배 흡연 충격은 흡연자에게 어느 정도 수준의 만족감을 경험하게 한다. 흡연자의 혈액 중에의 니코틴의 흡수는 흡연자의 신경계 내의 여러 가지 수용기(receptor)에 니코틴이 도달하게 하여 흡연자가 경험하여 인지된 니코틴 열망에 악영향을 미친다. 이 효과들은 흡연 중단 치료를 원하는 대상자에 니코틴 제형을 투여하여 잠재적으로 흉내 낼 수 있다. 투여량을 점차적으로 줄이고 종국에는 완전히 제거하면 니코틴 중독은 치료될 수 있다.
류신(Leucine)은 지방족 이소부틸 측쇄를 갖는 아미노산이다. 따라서, 류신은 전통적으로 소수성(hydrophobic) 아미노산으로 분류된다. 류신은 인체가 이를 자체적으로 합성할 수 없고 외부 소스로부터 공급되어야만 하기 때문에 필수 아미노산이다. 류신은 여러가지 신진대사 기능을 가지며, 그 중에서도 스테롤의 형성과 근육 단백질 합성에 관여한다. 락토오스(Lactose)은 우유에서 발견되는 이 당류(disaccharide)로서, 두 개의 잔류기: 갈락토오스와 글루코오스를 가진다. 락토오스는 그의 물리적 성질 (예를 들어, 압축성)로 인해 예를 들어 충전제로서 약물 제조에 사용된다. 타르타르산은 예를 들어 포도나 바나나와 같은 다양한 식물에 천연적으로 발생하는 이양자 산(diprotic acid)이다. 타르타르산염(tartrates)은 니코틴과 같은 염기성 화합물과 타르타르산의 염이다.
멘톨은 국소진통제, 충혈 완화제 및 기침 억제형로 잘 알려져 있고 널리 사용되고 있다. 거의 모든 담배는 향미를 조절하고 기침을 감소시키기 위하여 멘톨을 함유하고 있다. 담배 내의 멘톨 농도(concentration)가 3%를 초과하는 경우에는 멘톨 담배라고 표시되어 있다. 담배 내의 멘톨 사용 방법은 담배잎에 멘톨을 추가하는 것을 포함한다. 멘톨로 충전되어 있는 플라스틱 볼을 담배의 필터 내에 넣어두고 담배를 피우기 전에 이를 으스러뜨릴 수 있다. 담배에 불을 붙히면 가열된 연기가 멘톨을 중발시켜 이를 흡연자의 기도로 운반하도록 작용한다.
이 발명 분야에서 특히 흡입에 적합한 건조 분말 제형인 개량된 니코틴 제형이 요구된다. 이 발명은 이러한 요구에 부합한다.
흡입에 적합한 건조 분말 니코틴 제형이 기술된다. 이 제형은 니코틴, 적어도 하나의 당, 및 적어도 하나의 아미노산을 포함한다. 하나의 실시예에서 상기 니코틴은 적어도 하나의 니코틴 염을 포함한다. 다른 실시예에서 상기 하나의 니코틴 염은 니코틴 타르타르산염이다. 또 다른 실시예에서, 상기 니코틴의 농도는 약 0.5% 내지 약 10% 이다. 또 다른 실시예에서, 상기 니코틴의 농도는 약 0.7% 내지 약 5% 이다. 또 다른 실시예에서, 상기 니코틴의 농도는 약 0.5% 이다. 또 다른 실시예에서, 상기 니코틴의 농도는 약 0.7% 이다. 또 다른 실시예에서, 상기 니코틴의 농도는 약 1% 이다. 또 다른 실시예에서, 상기 니코틴의 농도는 약 1.5% 이다. 또 다른 실시예에서, 상기 니코틴의 농도는 약 2% 이다. 또 다른 실시예에서, 상기 니코틴의 농도는 약 2.5% 이다. 또 다른 실시예에서, 상기 니코틴의 농도는 약 3% 이다. 또 다른 실시예에서, 상기 니코틴의 농도는 약 3.5% 이다. 또 다른 실시예에서, 상기 니코틴의 농도는 약 4% 이다. 또 다른 실시예에서, 상기 니코틴의 농도는 약 4.5% 이다. 또 다른 실시예에서, 상기 니코틴의 농도는 약 5% 이다. 또 다른 실시예에서, 상기 니코틴의 농도는 약 10% 이다. 또 다른 실시예에서, 상기 적어도 하나의 당은 락토오스이다. 또 다른 실시예에서, 상기 락토오스의 농도는 약 50% 내지 약 80% 이다. 또 다른 실시예에서, 상기 락토오스의 농도는 약 50% 내지 약 99% 이다. 또 다른 실시예에서, 상기 락토오스의 농도는 적어도 약 50% 이다. 또 다른 실시예에서, 상기 락토오스의 농도는 약 85% 이다. 또 다른 실시예에서, 상기 락토오스의 농도는 약 90% 이다. 또 다른 실시예에서, 상기 적어도 하나의 아미노산은 류신이다. 또 다른 실시예에서, 상기 류신의 농도는 약 0.5% 내지 약 10% 이다. 또 다른 실시예에서, 상기 류신의 농도는 약 10% 이다. 또 다른 실시예에서, 상기 제형은, 적어도 하나의 향미 성분을 더 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 제형은 적어도 하나의 치료제를 더 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 적어도 하나의 치료제는 기침 억제제(cough suppressant)이다. 또 다른 실시예에서, 상기 제형은 멘톨을 더 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 멘톨의 농도는 약 0.5% 내지 약 20% 이다. 또 다른 실시예에서, 상기 제형은 민트(mint)를 더 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 민트의 농도는 약 0.5% 내지 약 20% 이다. 또 다른 실시예에서, 상기 민트의 농도는 약 0.5% 이다.
대상자에 의해 흡입되는 제형 내의 니코틴 양과 멘톨 양을 제어하는 방법도 기술된다. 이 방법은, 상기 제형 내에 요망되는 니코틴 농도를 확인하는 단계; 상기 제형 내에 요망되는 니코틴의 총 투여량(total dose)을 확인하는 단계; 상기 제형 내에 요망되는 멘톨 농도를 확인하는 단계; 상기 제형 내에 요망되는 멘톨의 총 투여량을 확인하는 단계; 상기 단계들에서 확인된 요망되는 니코틴 농도와 요망되는 멘톨 농도를 포함하여 소정량의 제형 내의 니코틴 입자들의 전체량이 상기 요망되는 니코틴의 총 투여량과 같고, 소정량의 제형 내의 멘톨 입자들의 전체량이 상기 요망되는 멘톨의 총 투여량과 같도록 상기 대상자에 니코틴 입자들과 멘톨 입자들을 포함하여 이루어지는 제형을 소정량 제공하는 단계를 포함한다. 하나의 실시예에서, 상기 니코틴은 적어도 하나의 니코틴 염을 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 적어도 하나의 니코틴 염은 니코틴 타르타르산염이다. 하나의 실시예에서, 상기 제형은 적어도 하나의 당(sugar)을 더 포함한다. 하나의 실시예에서, 상기 적어도 하나의 당은 락토오스이다. 하나의 실시예에서, 상기 제형은 적어도 하나의 아미노산을 더 포함한다. 하나의 실시예에서, 상기 적어도 하나의 아미노산은 류신이다. 하나의 실시예에서, 상기 제형은 적어도 하나의 치료제를 더 포함한다. 하나의 실시예에서, 상기 제형은 적어도 하나의 향미 성분을 더 포함한다. 하나의 실시예에서, 상기 제형은 건조 분말 흡입기를 통하여 대상자에 전달된다.
매회 투여시 마다 흡입당 멘톨의 양을 일정한 양으로 유지하면서 복수회의 투여에 의하여 가변적인 투여량의 니코틴을 대상자에 전달하는 방법도 기술된다. 이 방법은, 기본 멘톨 농도를 가지는 니코틴 제형 내에 요망되는 니코틴 농도를 확인하는 단계; 상기 기본 멘톨 농도를 가지는 멘톨 입자들과 상기 단계에서 확인된 니코틴 농도를 가지는 니코틴 입자들을 포함하여 이루어지는 소정량의 제형을 포함하여 이루어지는 제1 투여량을 제공하는 단계; 니코틴 입자들을 포함하여 이루어지는 소정량의 제형을 포함하는 적어도 하나의 추가 투여를 제공하는 단계로서, 상기 적어도 하나의 추가 투여는 상기 제1 투여량에서의 제형 보다 많은 양의 니코틴 입자들 또는 상기 제1 투여량에서의 제형 보다 적은 양의 니코틴 입자들을 포함하되, 상기 제1 투여량에서와 동일한 양의 멘톨 농도를 포함하는 단계를 포함하여 이루어질 수 있다. 하나의 실시예에서, 상기 니코틴은 적어도 하나의 니코틴 염을 포함한다. 하나의 실시예에서, 상기 적어도 하나의 니코틴 염은 니코틴 타르타르산염이다. 하나의 실시예에서, 상기 제형은 적어도 하나의 당을 더 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 적어도 하나의 당은 락토오스이다. 하나의 실시예에서, 상기 제형은 적어도 하나의 아미노산을 더 포함한다. 하나의 실시예에서, 상기 적어도 하나의 아미노산은 류신이다. 하나의 실시예에서, 상기 제형은 적어도 하나의 치료제를 더 포함한다. 하나의 실시예에서, 상기 제형은 적어도 하나의 향미 성분을 더 포함한다. 하나의 실시예에서, 상기 제형은 건조 분말 흡입기를 통하여 대상자에 전달된다.
건조 분말 니코틴 제형을 전달하는 키트도 기술된다. 이 키트는 니코틴 입자들을 포함하는 적어도 소정량의 니코틴 제형와 사용설명서를 포함한다.
아래에 기재하는 이 발명의 바람직한 실시예들의 상세한 설명은 여기에 첨부된 도면을 함께 참조하여 읽으면 더욱 쉽게 이해될 수 있다.이 발명을 예시하기 위하여 현재 바람직한 실시예들을 도면에 도시하였다. 그러나 이 발명은 도면에 도시된 실시예들의 자세한 배열 및 수단에 국한되지는 않는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 요망되는 양의 니코틴과 요망되는 양의 멘톨을 대상자에 전달하는 예시적인 방법을 도시한 흐름도이다.
도 2는 매 투여시마다 멘톨은 일정한 수준으로 유지하면서 증가된 또는 감소된 양의 니코틴을 대상자에 수회의 투여에 의해 전달하는 예시적인 방법을 도시한 흐름도이다.
도 3은 멘톨 양을 증가시키면서 일정 양의 니코틴을 전달하는 이 발명의 예시적인 제형을 도시한 챠트이다.
도 4는 멘톨 양을 일정하게 유지하면서 감소된 양의 니코틴을 전달하는 이 발명의 예시적인 제형을 도시한 챠트이다.
도 5는 건식 혼합을 포함하는 이 발명의 제형을 제조하는 예시적인 방법을 도시한 흐름도이다.
도 6은 습식 혼합을 포함하는 이 발명의 제형을 제조하는 예시적인 방법을 도시한 흐름도이다.
이 발명은 니코틴을 포함하는 건조 분말 제형, 이를 사용하는 방법 및 이를 제조하는 방법을 제공한다. 이 건조 분말 제형은 부형제들(excipient), 치료제들, 및 향미 성분들을 더 포함할 수 있다. 이 건조 분말 제형은 건식 공정 및 습식 공정으로 제조될 수 있다.
정의
어딘가에 정의되어 있지 않으면, 이하에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 이 발명을 실시하거나 시험하는 데에는 이하에 기술하는 바람직한 방법 및 재료들과 동등하거나 유사한 여하한 방법 및 재료들이 사용될 수 있음을 전제로 이하 이 발명의 바람직한 방법 및 재료들을 기술한다.
여기에서 사용되는 아래 각각의 용어들은 이하에서와 같은 의미를 갖는다.
관사 “a” 와 “an”은 하나 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)의 문법적 물건을 지칭한다. 예를 들어 “an 요소”는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.
여기에서 사용되는 “약(about)”은 양, 시간적인 길이 등과 같은 셀 수 있는 값을 지칭할 때에는 특정값으로부터 ±20%, ±10%, ±5%, ±1%, 및 ±0.1% 와 같이 적당한 범위를 포함하는 포괄적인범위를 의미한다.
여기에서 사용되는 “구성물(composition)”이란 용어는 이 발명에서 사용 가능한 적어도 하나의 화합물 또는 분자와 또 다른 화합물, 분자 또는 재료의 혼합물을 의미한다.
여기에서 사용되는 “제형 량(formulation amount)”이란 용어는 건조 분말 흡입기에 사용되는, 예를 들어 캡슐이나 블리스터 팩과 같은 일회용 용기에 포장되어 있는 건조 분말 니코틴 제형의 전체 또는 일부 량, 또는 건조 분말 흡입기의 전달 챔버 또는 구획에 적재될 수 있는 벌크 상태의 건조 분말 니코틴 제형의 전체 또는 일부 량을 의미한다.
여기에서 사용되는 “흡입(inhalation)” 이란 용어는 통상적으로는 건조 분말 흡입기를 통하여 소정량의 니코틴 건조 분말 제형을 흡입하는 행위를 지칭하며, 예를 들어 일회 흡입 또는 복수 회 흡입을 의미할 수 있다.
여기에서 사용되는 “사용설명서(instructional material)” 란 용어는 이 발명을 지시된 용도로 사용하는 방법 및 구성물의 유용성을 설명하기 위하여 사용될 수 있는 물리적 또는 전자적 간행물, 레코딩, 다이아그램 또는 여타의 표현물을 포함한다. 이 발명의 키트의 사용설명서는 예를 들어 구성물을 담고 있는 용기에 첨부되거나 구성물을 담고 있는 용기와 함께 적재될 수 있다. 대신에, 이 사용설명서는 수령자가 사용설명서와 구성물을 협조적으로 사용하게 하기 위하여 용기와는 별도로 전달될 수 있다.
“약학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)”이란 용어는 약학적/독물학적 관점에서 환자에게 허용되는, 그리고 구성물, 제형, 안정성, 환자 허용성 및 생물학적 이용가능성에 관한 물리학적/화학적 관점에서 제조 약사에게 허용되는 물성 및/또는 물질을 지칭한다.“약학적으로 허용되는”이란 용어는 또한 유효성분의 생물학적 작용 효과를 방해하지 않고 투여되는 개체에게 유독하지 않은 매체를 의미하는 담지체(carrier)도 지칭한다. 이 발명의 실시에 사용되는 약학적 구성물에 포함될 수 있는 기타 추가적인 재료들은 여기에 참조로 포함되는, 예를 들어 “Remington’s Pharmaceutical Science (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)”에 기재되어 있고 당업계에 공지되어 있다.
따로 언급되지 않으면, 입자의 기재된 크기 또는 크기 범위는 이들 입자 또는 입자들의 세트의 공기역학중량평균직경(MMAD; Mass Median Aerodynamic Diameter)으로 인식되어야 한다. 이런 값들은 특정되는 입자와 동일한 공기역학 습성을 가지는 1 gm/㎤ 밀도의 구형체의 직경으로 정의되는 공기역학 입자 직경들의 분포에 기초한다. 여기에서 기술되는 입자들은 다양한 밀도 및 형상일 수 있으므로 이들 입자의 크기는 입자들의 실제 직경이 아닌 MMAD로 표현된다.
이 기재를 통하여 이 발명의 다양한 형태가 범위 형태로 제시될 수 있다. 이러한 범위 형태의 기재는 단지 편의성과 간결성을 위한 것으로 이해되어야 하며, 이 발명의 범위를 융통성 없게 한정하는 것으로 해석되어서는 아니 된다. 따라서, 어떤 범위의 기재는 해당 범위 내의 각각의 수치 값은 물론 가능한 모든 부수적 범위를 특정하여 기재된 것으로 인식되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6 이라는 범위 기재는 예를 들어 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 6 뿐만 아니라 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2내지 6, 3 내지 6 등과 같은 부수적 범위 및 이 범위에 속해 있는 모든 전체 또는 부분적 증분(increments)도 특정하여 기재한 것으로 인식되어야 한다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
구성물 및 화합물들
하나의 형태로서, 이 발명은 흡입하기에 적합한 건조 분말 니코틴 제형에 관한 것이다. 하나의 실시예에서, 니코틴은 자유로운 기재(base)로 제형 내에 존재한다. 다른 실시예에서, 이 제형은 니코틴 염을 포함하여 이루어질 수 있다. 이러한 하나의 실시예에서, 이 니코틴 염은 니코틴 타르타르산염이다. 다른 실시예에서, 이 니코틴 염은 수소 니코틴 타르타르산염이다. 다른 실시예에서 이 니코틴 염은 무기산들, 유기산들, 용매들, 수화제들 또는 이들의 포접화합물들을 포함하는 모든 적절한 무독성산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산들의 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 아세트산, 헥사플루오르화인산, 구연산, 글루콘산, 벤조산, 프로피온산, 부티르산, 술포살리신산, 말레인산, 라우린산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 형광증백제 (amsonic), 팜산, p-톨루엔술폰산, 및 메실산 이다. 적당한 유기산으로는, 예를 들어 지방족산, 방향족산, 카르복실산 및 술폰계 유기산 중에서 선택될 수 있고, 이들의 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 호박산, 캄포르술폰산, 구연산, 푸마르산, 글루콘산, 이세티온산, 젖산, 말산, 점액산, 타르타르산, 파라-톨루엔술폰산, 글리콜산, 글루쿠론산, 말레인산, 푸로산, 글루타민산, 벤조산, 안트라닐산 살리신산, 페닐아세트산, 만델산, 팜산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 판토텐산, 벤젠술폰산(베실레이트), 스테아린산, 술파닐산, 알기닌산, 갈락투론산 등을 들 수 있다.
다른 형태로서, 이 발명은 당을 더 포함하여 이루어지는 흡입하기에 적합한 건조 분말 니코틴 제형에 관한 것이다. 하나의 실시예에서 당은 이 당(disaccharide)이다. 하나의 실시예에서 이 당은 수크로스, 락토오스(lactose), 말토오스, 트리할로오스, 및 셀로비오스로 이루어지는 군에서 선택된다. 하나의 실시예에서 상기 당은 락토오스이다.
하나의 형태로서, 이 발명은 아미노산을 더 포함하여 이루어지는 흡입하기에 적합한 건조 분말 니코틴 제형에 관한 것이다. 하나의 실시예에서 아미노산은 히스티딘, 알라닌, 이소류신, 알기닌, 류신, 아스파라긴, 라이신, 아스파르트산, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 글루타민산, 트레오닌, 글루타민, 트립토판, 글리신, 발린, 피롤리신, 프롤린, 셀레노시스테인, 세린 및 타이로신으로 이루어지는 군에서 선택된다. 하나의 실시예에서 아미노산은 류신이다.
하나의 형태로서, 이 발명은 향미 성분을 더 포함하여 이루어지는 흡입하기에 적합한 건조 분말 니코틴 제형에 관한 것이다. 하나의 실시예에서 향미 성분은 천연 향미 물질, 천연에 가까운(nature-identifical) 향미 물질 또는 합성 향미 물질에서 유래된다. 향미 성분 또는 향미제의 한정적이지 않은 예로는 바나나, 체리, 계피, 과일, 포도, 오렌지, 배, 파인애플, 바닐라, 노루발풀(wintergreen), 딸기, 및 민트를 포함한다. 하나의 실시예에서 이 향미 성분은 멘톨이다. 또 다른 실시예에서 이 향미 성분은 민트이다.
이 기술분야의 당업자들이 알고 있는 바와 같이, 민트는 일반적으로, 그러나 비한정적으로, 꿀풀(lamiaceae) 과(family)에 속하는 식물 속(genus)에 연관되는 여하한 그리고 모든 향미제를 지칭한다. 하나의 실시예에서, 민트는 천연추출물이다. 다른 실시예에서, 민트는 예를 들어 international Flavors & Fragrances 사에서 판매하는 쿨민트 트루실 향미분말(Coolmint Trusil Flavouring Powder)과 같은 상업적으로 입수 가능한 제형이다. 하나의 실시예에서 민트는 단일 물질이다. 다른 실시예에서 민트는 물질들의 혼합물이다. 하나의 실시예에서 민트는 멘톨을 포함하여 이루어질 수 있다. 다른 실시예에서 민트는 트란스-멘톤(trans-menthone)을 포함하여 이루어질 수 있다. 또 다른 실시예에서 민트는 피넨(pinene)을 포함하여 이루어질 수 있다. 또 다른 실시예에서 민트는 이소멘톤을 포함하여 이루어질 수 있다. 또 다른 실시예에서 민트는 리모넨을 포함하여 이루어질 수 있다. 또 다른 실시예에서 민트는 유칼립톨을 포함하여 이루어질 수 있다. 또 다른 실시예에서 민트는 핀-2(3)-엔을 포함하여 이루어질 수 있다. 또 다른 실시예에서 민트는 아세트산 멘틸을 포함하여 이루어질 수 있다. 또 다른 실시예에서 민트는 시네올을 포함하여 이루어질 수 있다. 또 다른 실시예에서 민트는 4,5,6,7-테트라하이드로-3,6-디메틸벤조푸란을 포함하여 이루어질 수 있다. 또 다른 실시예에서 민트는 핀-2(10)-엔을 포함하여 이루어질 수 있다. 또 다른 실시예에서 민트는 디펜텐을 포함하여 이루어질 수 있다. 또 다른 실시예에서 민트는 d-리모넨을 포함하여 이루어질 수 있다. 또 다른 실시예에서 민트는 R-p-멘타-1,8-디엔을 포함하여 이루어질 수 있다.
하나의 형태로서 이 발명은 기침 억제제를 더 포함하여 이루어지는 흡입하기에 적합한 건조 분말 니코틴 제형에 관한 것이다. 하나의 실시예에서 기침 억제제는 멘톨이다. 다른 실시예에서, 기침 억제제는 민트이다.
이 기술분야의 당업자들이 이해하는 바와 같이, 멘톨 및/또는 민트는 제형 내에서 여러 가지 기능을 수행한다. 하나의 실시예에서 멘톨은 향미 성분이다. 다른 실시예에서 멘톨은 예를 들어 기침 억제제와 같은 치료제이다. 하나의 실시예에서 민트는 향미 성분이다. 다른 실시예에서 민트는 예를 들어 기침 억제제와 같은 치료제이다.
제형 (formulation)
이 발명은 흡입하기에 적합한 니코틴의 건조 분말 제형에 관한 것이다. 하나의 실시예에서 이 제형은 니코틴 입자들을 포함하여 이루어질 수 있다. 다른 실시예에서 이 제형은 부형제들을 더 포함하여 이루어질 수 있다. 다른 실시예에서 이 제형은 치료제들을 더 포함하여 이루어질 수 있다. 다른 실시예에서 이 제형은 향미 성분들을 더 포함하여 이루어질 수 있다.
여기에서 고려되는 바와 같이 니코틴에 기초한 성분(nicotine-based component)으로는 여하한 형태의 니코틴도 사용될 수 있다. 사용되는 니코틴의 바람직한 형태는 환자의 폐로 빠르게 흡수될 수 있는 것이다. 입자들로 형성될 수 있는 형태의 니코틴이 바람직하다. 밀(mill, 분쇄), 또는 당 또는 기타 성분들과 공-밀(co-mill)될 수 있는 형태의 니코틴도 사용될 수 있다. 다른 실시예에서 니코틴은 당 또는 기타 성분들과 혼합된다. 하나의 실시예에서 니코틴은 실온에서 고체 상태인 염(salt)이다. 니코틴은 또한 단독으로 혹은 다른 활성물질과 함께 약학적으로 활성인 유사체, 또는 니코틴 유도체 또는 니코틴 효과를 흉내 내는 물질 일 수 있다. 만일 이 니코틴이 염기(base)이면 이는 물과 같은 액상 담지체에 첨가되고 혼합되어 대체적으로 균질인 액상 혼합물로 제조되고 다양한 방법으로 건조되어 건조 미립자 제형로 형성될 수 있다. 다른 실시예에서 액상 담지체에 용해되거나 혼합될 수 있는 형태의 니코틴도 사용될 수 있다. 예를 들어, 이 니코틴은 물에 혼합될 수 있고 실온에서 액상인 니코틴 염기일 수 있다. 대신에, 이 니코틴 염기는 오일 제형일 수 있다.
하나의 형태로서, 이 발명은 니코틴 농도(concentration)이 약 0.5% 내지 약 10% 범위인, 흡입하기에 적합한 건조 분말 니코틴 제형에 관한 것이다. 다른 형태로서, 이 발명은 니코틴 농도(concentration)가 약 0.7% 내지 약 5% 범위인, 흡입하기에 적합한 건조 분말 니코틴 제형에 관한 것이다. 하나의 실시예에서 니코틴 농도는 약 0.5% 이다. 하나의 실시예에서 니코틴 농도는 약 0.7% 이다. 다른 실시예에서 니코틴 농도는 약 1% 이다. 다른 실시예에서 니코틴 농도는 약 1.5% 이다. 다른 실시예에서 니코틴 농도는 약 2% 이다. 다른 실시예에서 니코틴 농도는 약 2.5% 이다. 다른 실시예에서 니코틴 농도는 약 3% 이다. 다른 실시예에서 니코틴 농도는 약 3.5% 이다. 다른 실시예에서 니코틴 농도는 약 4% 이다. 다른 실시예에서 니코틴 농도는 약 4.5% 이다. 다른 실시예에서 니코틴 농도는 약 5% 이다. 다른 실시예에서 니코틴 농도는 약 5.5% 이다. 다른 실시예에서 니코틴 농도는 약 6% 이다. 다른 실시예에서 니코틴 농도는 약 6.5% 이다. 다른 실시예에서 니코틴 농도는 약 7% 이다. 다른 실시예에서 니코틴 농도는 약 7.5% 이다. 다른 실시예에서 니코틴 농도는 약 8% 이다. 다른 실시예에서 니코틴 농도는 약 8.5% 이다. 다른 실시예에서 니코틴 농도는 약 9% 이다. 다른 실시예에서 니코틴 농도는 약 9.5% 이다. 다른 실시예에서 니코틴 농도는 약 10% 이다.
하나의 실시예에서 이 제형은 입자들의 MMAD에 기초한 크기가 실질적으로 약 1 내지 10 마이크론(micron) 범위인 니코틴 입자들(또한 여기서는 니코틴에 기초한 성분도 지칭함)을 포함한다. 다른 실시예에서 이 제형은 크기가 실질적으로 약 1 내지 7 마이크론 범위인 니코틴 입자들을 포함한다. 다른 실시예에서 이 제형은 크기가 실질적으로 약 2 내지 5 마이크론 범위인 니코틴 입자들을 포함한다. 다른 실시예에서 이 제형은 크기가 실질적으로 약 2 내지 3 마이크론 범위인 니코틴 입자들을 포함한다. 크기가 약 1 마이크론 미만인 또는 크기가 약 2 마이크론을 초과하는 니코틴 입자들을 선택적 제한하거나 또는 배제함으로써 이 발명의 상기 제형은 흡연자가 니코틴을 대기 중으로 다시 내뿜어 보내는 능력을 없애거나 또는 적어도 감소시켜 2차 흡연에 포함되어 있는 니코틴의 생성을 효율적으로 줄이거나 또는 제거한다. 나아가, 비흡입성 입자들을 선택적으로 제한하거나 또는 배재함으로써 이 발명의 제형은 넓은 기도(larger airways), 인두중앙부(oro-pharynx), 성문 성대(glottis vocal cords), 및 입에 가깝거나 또는 더 중앙부위에 위치하는 해부학적 부위에 니코틴 입자들이 들러붙어 생기는 원치 않는 자극을 감소시킨다. 따라서 일부의 실시예에서 니코틴 입자 크기 범위 내의 최소 입자 크기는 적어도 약 1 마이크론, 적어도 약 1.1 마이크론, 적어도 약 1.2 마이크론, 적어도 약 1.3 마이크론, 적어도 약 1.4 마이크론, 적어도 약 1.5 마이크론, 적어도 약 1.6 마이크론, 적어도 약 1.7 마이크론, 적어도 약 1.8 마이크론, 적어도 약 1.9 마이크론, 또는 적어도 약 2 마이크론이다. 일부의 실시예에서 니코틴 입자 크기 범위 내의 최대 입자 크기는 약 10 마이크론 미만, 약 7 마이크론 미만, 약 6 마이크론 미만, 약 5 마이크론 미만, 약 4.5 마이크론 미만, 약 4 마이크론 미만, 약 3.5 마이크론 미만, 약 3 마이크론 미만이다. 어떤 실시예들에서는 약 10% 미만의 니코틴 입자들이 약 1 마이크론 미만 크기이다. 어떤 실시예들에서는 약 10% 미만의 니코틴 입자들이 약 2 마이크론 미만 크기이다. 다른 실시예들에서는 적어도 90%의 니코틴 입자들이 약 10 마이크론 미만 크기이다. 다른 실시예들에서는 적어도 90%의 니코틴 입자들이 약 7 마이크론 미만 크기이다. 다른 실시예들에서는 적어도 90%의 니코틴 입자들이 약 5 마이크론 미만 크기이다. 하나의 실시예에서 약 10% 미만의 니코틴 입자들이 약 1 마이크론 미만의 크기이고 적어도 90%의 니코틴 입자들이 약 10 마이크론 미만의 크기이다. 하나의 실시예에서 약 10% 미만의 니코틴 입자들이 약 1 마이크론 미만의 크기이고 적어도 90%의 니코틴 입자들이 약 7 마이크론 미만의 크기이다. 하나의 실시예에서 약 10% 미만의 니코틴 입자들이 약 2 마이크론 미만의 크기이고 적어도 90%의 니코틴 입자들이 약 5 마이크론 미만의 크기이다. 하나의 실시예에서 약 10% 미만의 니코틴 입자들이 약 2 마이크론 미만의 크기이고 적어도 90%의 니코틴 입자들이 약 3 마이크론 미만의 크기이다.
이 기술분야의 당업자들이 이해하는 바와 같이 여기에 기재한 입자 크기 범위는 절대적인 범위가 아니다. 예를 들어, 크기 범위가 약 2 내지 5 마이크론인 이 발명의 니코틴 입자 혼합물은 약 2 내지 5 마이크론 범위 보다 크거나 또는 작은 크기의 입자를 일부 포함할 수 있다. 하나의 실시예에서 이 발명의 제형의 어떤 특정 성분에 표시된 입자 크기값은 D90 값을 나타내며, 이 때 이 혼합물의 90%의 입자들의 크기는 이 D90 값보다 작다. 다른 실시예에서 입자 크기 범위는 입자 크기 분포 (PSD)를 나타내는 데, 이 때 이 혼합물의 입자들의 비율(percentage)은 열거한 범위 내에 있게 된다. 예를 들어 약 2 내지 5 마이크론이라는 니코틴 입자 크기 범위는 약 2 내지 5 마이크론 범위 내에 있는 입자들을 적어도 50% 가지고 있는, 더욱 바람직하게는 비한정적으로 예를 들어 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 심지어 99%와 같이 더 높은 비율로 가지고 있는 니코틴 입자들의 혼합물을 나타낼 수 있다.
니코틴에 기초한 성분 입자들은 구형체 또는 여타의 소망하는 형태를 취하는 것이 바람직하다. 하나의 실시예에서 입자들은 불균일하거나 또는 옴폭패인(dimpled) 표면을 가질 수 있다. 이런 실시예들에서 불균일한 표면은 추가적인 성분들이 니코틴 입자에 들러 붙는 능력을 증가시켜 균일한 코팅을 생성하게 할 수 있다. 예를 들어 이런 추가적인 성분들은 기침 수용기를 타격하는 모든 니코틴 입자가 기침 작용을 억제하는 멘톨로 코팅되게 하는 멘톨과 같은 치료제 일 수 있다. 이런 불균일한 표면은 입자들이 공기를 통하여 이동할 때 상대적인 난류(turbulence)를 생성하여 입자들이 공기역학적으로 상승(lift)하게도 할 수 있다. 이런 실시예들에서 그런 형태를 갖는 입자들은 대상자에 의해 흡입되는 공기 중에 더 쉽게 끌려가고(entrained), 끌려간 채로 남아 있어 니코틴에 기초한 성분 입자들이 대상자의 기도 및 폐포 내로 이동하고 그 안에 남아있는 능력을 향상시킬 수 있다.
하나의 실시예에서 이 제형은 아미노산을 포함한다. 하나의 실시예에서 아미노산은 류신이다. 하나의 실시예에서 류신은 이 발명의 구성물의 열화(degradation)를 어느 정도 감소시킴으로써 안정제로 작용한다. 다른 실시예에서 류신은 이의 완충 능력에 의해 완충제로 작용하여 이 발명의 구성물의 열화를 방지한다. 다른 실시예에서 류신은 분말 유동 향상제로 작용한다. 다른 실시예에서 이 발명의 구성물에 들어있는 류신은 분말의 유동을 개선한다.다른 실시예에서 이 발명의 구성물에 들어있는 류신은 분말 제형 입자들이 더 쉽게 끌려가고(entrained), 끌려간 채로 남아 있어 니코틴에 기초한 성분 입자들이 대상자의 기도 및 폐포 내로 이동하고 그 안에 남아있게 한다. 하나의 실시예에서 제형 내의 류신 농도는 0.5% 내지 10% 이다. 어떤 실시예에서는 제형 내의 류신 농도는 1.5% 내지 2.5% 이다. 다른 실시예에서 제형 내의 류신 농도는 0.5% 내지 2.5% 이다. 다른 실시예에서 제형 내의 류신 농도는 1.5% 내지 5% 이다. 다른 실시예에서 제형 내의 류신 농도는 약 2.5% 이다. 다른 실시예에서 제형 내의 류신 농도는 약 5% 이다. 다른 실시예에서 제형 내의 류신 농도는 약 7.5% 이다. 다른 실시예에서 제형 내의 류신 농도는 약 10% 이다.
하나의 실시예에서 이 제형은 부형제들을 더 포함하여 이루어질 수 있다. 여기에 기술하는 하나의 실시예에서 부형제는 증량제이다. 증량제는 통상 실온에서 고체상태인 흡입할 수 있는 당을 포함할 수 있다. 상기 당은 단독으로 또는 니코틴 성분과 공(co)-밀되어 미립자 제형으로 밀링될 수 있다. 또한 상기 당은 물과 같은 액상 담지체에 용해될 수 있다. 비한정적으로, 적당한 당의 예는 락토오스, 수크로스, 라피노오스, 트리할로오스, 과당, 덱스트로오스, 글루코오스, 말토오스, 레시틴, 만니톨, 또는 이들의 혼합물이다. 하나의 실시예에서 당은 락토오스이다. 다른 실시예에서 락토오스는 정제되지 않은 락토오스(coarse lactose)이다. 다른 실시예에서 당은 알파 모노하이드레이트 락토오스이다. 당은 천연 또는 합성 당류일 수 있고 여하한 기타 당 유도체 또는 유사체를 포함할 수 있다. 부형제로 승인된 여하한 형태의 당류도 니코틴에 기초한 성분의 제조에서 담지체로 사용될 수 있다는 것을 이해해주기 바란다. 반드시 필요한 것은 아니지만, 당은 이 기술이 속하는 분야의 당업자들이 이해하는 바와 같은 약학적 등급(pharmaceutical grade)의 것이 바람직하다. 바람직하게는, 단독으로 또는 니코틴 성분과 공-밀되거나 또는 유동성 혼합물을 생성하는 데에 사용되는 이런 약학적 등급 당은 비구형체(non-spheronized) 당이다. 이런 약학적 등급 당은 니코틴과 건식 또는 습식으로 혼합되기 전에 비구형체 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어 이런 약학적 등급 당은 동결 건조, 밀링, 미세화 등의 방법으로 우선 비구형체 형태로 제조될 수 있다. 어떤 실시예들에서 이런 약학적 등급 당은 이들의 입자 크기를 현저히 감소시키는 밀링, 후려침(bashing), 갈림(grinding), 파쇄(crushing), 절단(cutting), 체 걸름질(sieving) 또는 이 기술 분야의 당업자들이 이해하고 있는 바와 같은 기타 물리적 미세화 공정을 겪어 비구형체 당으로 될 수 있다.
사용되는 당에 대한 니코틴의 비율에는 제한이 없으며 실제로 사용되는 비율은 니코틴에 기초한 성분 입자에서 요망되는 니코틴의 농도에 따라 정해진다고 이해되기 바란다. 따라서, 하나의 실시예에서 당의 농도는 적어도 약 50% 이다. 다른 실시예에서 당의 농도는 약 50% 내지 약 99%이다. 다른 실시예에서 당의 농도는 약 85%이다. 다른 실시예에서 당의 농도는 약 90%이다.
다른 실시예에서 이 제형은 이 발명에서 유용하거나 또는 대상자에게 유용한 화합물을 운반하거나 이동시키는 데 관여하여 이의 의도된 기능을 수행 할 수 있는, 액상 또는 고체상태의 충전제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 희석제, 농조화제, 용매 또는 캡슐화 재료와 같은 약학적으로 허용되는 여하한 재료, 구성물 또는 담지체인 부형제를 더 포함하여 이루어질 수 있다. 하나의 실시예에서 이 제형은 안정화제를 더 포함하여 이루어질 수 있다. 각각의 재료들은 니코틴을 포함하는 이 제형의 다른 구성 성분들과의 호환성 그리고 대상자에게 위험하면 안된다는 면에서 “허용되는(acceptable)” 것이어야 한다. 이 발명의 제형에 유용하게 사용될 수 있는 몇 가지 재료들은 예를 들어 락토오스, 글루코오스 및 수크로스와 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분류; 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 아세트산 셀룰로오스와 같은 셀롤로오스 유도체; 분말 상태의 트래거캔트; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌약식 왁스류와 같은 부형제; 땅콩 오일, 목화씨유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유와 같은 오일류; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜류; 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올류; 올레산 에틸 및 라우린산 에틸과 같은 에스테르류; 한천; 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은 완충제; 계면활성제; 류신, L-류신, D-류신, DL-류신, 이소류신, 라이신, 발린, 아르기닌, 아스파르트산, 트레오닌, 메티오닌, 페닐알라닌과 같은 아미노산류; 알기닌산; 예를 들어 아스파탐 또는 아세설팜 k와 같은 아미노산의 유도체인 아미노산 유도체류; 비발열성 물(pyrogen-free water); 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산완충액; 그리고 약학 제형에 사용되는 기타 비독성 호환물질과 같은 약학적으로 허용되는 담지체들을 포함한다. 이 제형에 사용되기에 유용한 기타 약학적으로 허용되는 재료들로는 코팅제, 항박테리아 제 및 항균제, 흡수지연제, 및 니코틴이나 기타 본 발명에서 유용한 화합물의 작용과 호환가능하고 대상자에게 생리학적으로 허용되는 모든 재료가 포함된다. 약학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하여 보조 작용 화합물도 이 제형에 함께 사용될 수 있다. 이 발명의 실시에 사용되는 구성물에 사용될 수 있는 기타 추가 성분들은 여기에 참고로 병합되는 예를 들어 “Remington’s Pharmaceutical Science (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)”에 기재되어 있고 당업계에 공지되어 있다.
하나의 실시예에서 이 발명의 제형은 치료제를 더 포함하여 이루어질 수 있다. 하나의 실시예에서 추가적인 기침 억제제 성분은 멘톨이다. 하나의 실시예에서 제형 내의 맨톨 농도는 약 0.5% 내지 약 20%이다. 여기서 고려한 바와 같이, 고체 형태의 멘톨과 같은 여하한 형태의 멘톨도 이 발명에서 유용한 멘톨 입자, 분말, 용액 또는 현탁액으로 제조되는 공정에 사용될 수 있다. 고체 형태의 멘톨의 비한정적인 예로는 분말, 크리스탈, 응고된 유출물, 박편 및 압착된 것을 포함한다. 하나의 실시예에서 멘톨은 크리스탈 형태이다. 멘톨은 이 기술 분야에 공지된 여하한 방법을 사용하여 약 5 마이크론(㎛) 내지 약 10 마이크론 범위의 크기로 가공될 수 있다. 몇 가지 실시예에서 멘톨은 가공을 위하여 액상 또는 고체상태의 첨가제와 함께 더 혼합될 수 있다. 미립자 첨가제도 역시 사용될 수 있다. 하나의 실시예에서 멘톨은 이산화실리콘과 혼합된다. 다른 실시예에서 멘톨은 락토오스와 같은 당과 혼합된다. 습식 공정의 몇 가지 실시예에서 멘톨은 액상 담지체에 가공된다. 다른 실시예에서 추가적인 기침 억제제 성분은 민트이다. 하나의 실시예에서 제형 내의 민트의 농도는 약 0.5% 내지 약 20% 범위이다. 다른 실시예에서 제형 내의 민트의 농도는 약 0.5%이다. 여기서 고려한 바와 같이, 고체 형태의 민트와 같은 여하한 형태의 민트가 이 발명에서 유용한 민트 입자, 분말, 용액 또는 현탁액으로 가공되기 위하여 사용될 수 있다.
하나의 실시예에서 이 치료제는 입자 크기가 실질적으로 5 내지 10 마이크론인 기침 억제제 성분을 포함할 수 있다. 다른 실시예에서 이 추가적인 기침 억제 성분은 벤조카인을 포함할 수 있다. 이 추가적인 기침 억제 성분은 기침을 억제하도록 허용된 여하한 화합물을 포함할 수 있는 것으로 이해되기 바란다. 5 내지 10 마이크론의 입자 크기의 멘톨을 선택적으로 포함함으로써 이러한 흡입하기 어려운 크기의 멘톨 입자들이 대상자의 상부 기도(upper airways)에서 기침을 감소시킬 수 있다. 따라서, 몇 가지 실시예에서 이러한 추가적인 기침 억제 성분 입자 크기 범위 내의 최소 입자 크기는 적어도 약 5 마이크론, 적어도 약 6 마이크론, 적어도 약 7 마이크론, 또는 적어도 약 8 마이크론이다. 몇 가지 실시예에서 이러한 추가적인 기침 억제 성분 입자 크기 범위 내의 최대 입자 크기는 약 10 마이크론 미만, 약 9 마이크론 미만, 약 8 마이크론 미만, 또는 약 7 마이크론 미만이다. 어떤 실시예들에서 이러한 추가적인 기침 억제 입자들의 10% 미민이 약 5 마이크론 미만이다. 다른 실시예에서 이러한 추가적인 기침 억제 입자들의 적어도 90% 가 약 10 마이크론 미만이다. 다른 실시예에서 이러한 추가적인 기침 억제 입자들의 적어도 90% 가 약 8 마이크론 미만이다. 하나의 실시예에서 이러한 추가적인 기침 억제 입자들의 10% 미만은 4 마이크론 미만이고, 이러한 추가적인 기침 억제 입자들의 적어도 90% 는 약 10 마이크론 미만이다. 하나의 실시예에서 이러한 추가적인 기침 억제 입자들의 10% 미만은 5 마이크론 미만이고, 이러한 추가적인 기침 억제 입자들의 적어도 90% 는 약 8 마이크론 미만이다. 비록 바람직한 실시예에서 이러한 추가적인 기침 억제 성분은 실질적으로 5 내지 10 마이크론 범위의 입자들로 이루어지지만, 이러한 추가적인 기침 억제 성분은 넓은 범위의 입자들을 더 포함하여 이루어질 수 있다. 하나의 실시예에서 이러한 추가적인 기침 억제 성분은 5 내지 25 마이크론 범위의 입자들을 더 포함하여 이루어질 수 있다. 다른 실시예에서 이러한 추가적인 기침 억제 성분은 실질적으로 5 내지 50 마이크론 범위의 입자들을 더 포함하여 이루어질 수 있다. 또 다른 실시예에서 이러한 추가적인 기침 억제 성분은 실질적으로 5 내지 100 마이크론 범위의 입자들을 더 포함하여 이루어질 수 있다
다른 실시예에서 이 발명의 제형은 크기가 실질적으로 10 내지 200 마이크론 범위인 입자들을 갖는 추가적인 기침 억제 성분을 더 포함할 수 있다. 이런 추가적인 기침 억제 성분은 위에서 설명한 5 내지 10 마이크론 범위의 추가적인 기침 억제 성분 대신에 또는 이에 추가적으로 제형에 첨가될 수 있다. 따라서, 이 발명의 제형은 각각의 추가적인 기침 억제 성분이 실질적으로 상이한 입지 크기 분포를 가지는 두 가지의 추가적인 기침 억제 성분들을 포함하여 이루어질 수 있다. 10 내지 200 마이크론 범위의 추가적인 기침 억제 성분은 인두중앙부, 성문 성대, 및 기침을 유발하거나 또는 기타 원치 않는 느낌을 유발할 수 있는 수용기를 갖고 있는 입에 가깝거나 또는 더 중앙부위에 위치하는 해부학적 부위를 자극함으로써 발생하는 기침을 감소시킬 수 있다. 여기서 고려된 바와 같이, 이러한 큰 입자들은 실질적으로 성대문밑 기도(sub-glottic airways)내로 들어가는 것이 금지된다. 따라서, 몇 가지 실시예에서 이런 추가적인 기침 억제 성분 입자 크기 범위 내의 최소 입자 크기는 적어도 약 10 마이크론, 적어도 약 12 마이크론, 적어도 약 20 마이크론, 적어도 약 30 마이크론, 또는 적어도 약 50 마이크론이다. 몇 가지 실시예에서 이런 추가적인 기침 억제 성분 입자 크기 범위 내의 최대 입자 크기는 약 200 마이크론 미만, 약 150 마이크론 미만, 약 120 마이크론 미만, 약 100 마이크론 미만, 약 90 마이크론 미만, 또는 약 80 마이크론 미만이다. 어떤 실시예들에서 이러한 추가적인 기침 억제 입자들의 약 10% 미만은 약 10 마이크론 미만이다. 다른 실시예들에서 이러한 추가적인 기침 억제 입자들의 약 10% 미만은 약 20 마이크론 미만이다. 다른 실시예에서 이러한 추가적인 기침 억제 입자들의 적어도 90% 가 약 200 마이크론 미만이다. 다른 실시예에서 이러한 추가적인 기침 억제 입자들의 적어도 90% 가 약 150 마이크론 미만이다. 다른 실시예에서 이러한 추가적인 기침 억제 입자들의 적어도 90% 가 약 100 마이크론 미만이다. 하나의 실시예에서 이러한 추가적인 기침 억제 입자들의 10% 미만은 10 마이크론 미만이고, 이러한 추가적인 기침 억제 입자들의 적어도 90% 는 약 200 마이크론 미만이다. 하나의 실시예에서 이러한 추가적인 기침 억제 입자들의 10% 미만은 12 마이크론 미만이고, 이러한 추가적인 기침 억제 입자들의 적어도 90% 는 약 100 마이크론 미만이다. 하나의 실시예에서 추가적인 기침 억제 성분은 크기가 약 10 내지 200 마이크론 범위인 멘톨 입자를 포함한다. 다른 실시예에서 크기가 약 10 내지 200 마이크론 범위인 입자들을 갖는 추가적인 기침 억제 성분은 벤조카인을 포함할 수 있다. 크기가 약 10 내지 200 마이크론 범위인 입자들을 갖는 추가적인 기침 억제 성분은 기침을 억제하도록 허용된 여하한 화합물도 포함한다고 이해되기 바란다. 다른 실시예에서 이 발명의 제형에 니코틴 성분 이외의 적어도 하나의 화합물을 첨가함으로써 니코틴을 함유하는 입자들을 희석시켜 니코틴이 인두중앙부, 성문 성대, 기도(trachea)에 가까이 위치한 다른 해부학상의 부위를 자극하여 생기는 기침을 감소시킬 수 있다.
하나의 실시예에서 이 발명의 제형은 실질적으로 약 10 내지 1000 마이크론 범위의 크기의 입자들을 갖는 향미 성분을 선택적으로 포함할 수 있다. 하나의 실시예에서 이 향미 성분은 실질적으로 약 10 내지 200 마이크론 범위의 크기의 입자들로 이루어진다. 바람직한 실시예에서 이 향미 성분은 실질적으로 약 10 내지 100 마이크론 범위의 크기의 입자들로 이루어진다. 이 향미 성분은 여기에 들어 있는 커다란 입자들이 작용하여 대상자의 구강 내에 요망하는 향미를 생성한다. 또한, 이러한 향미 성분의 입자 크기를 약 10 마이크론 이상으로 제한함으로써 이들 입자들이 대상자의 폐에 들어가는 것이 제한된다. 따라서, 몇 가지 실시예에서 이 향미 성분 입자 크기 범위 내의 최소 입자 크기는 적어도 약 10 마이크론, 적어도 약 12 마이크론, 적어도 약 20 마이크론, 적어도 약 30 마이크론, 또는 적어도 약 50 마이크론이다. 몇 가지 실시예에서 이 향미 성분 입자 크기 범위 내의 최대 입자 크기는 약 1000 마이크론 미만, 약 500 마이크론 미만, 약 200 마이크론 미만, 약 150 마이크론 미만, 약 120 마이크론 미만, 약 100 마이크론 미만, 약 90 마이크론 미만, 또는 약 80 마이크론 미만이다. 어떤 실시예들에서 이 향미 성분 입자들의 약 10% 미만은 약 10 마이크론 미만이다. 다른 실시예들에서 이 향미 성분 입자들의 약 10% 미만은 약 20 마이크론 미만이다. 다른 실시예에서 이 향미 성분 입자들의 적어도 90% 가 약 1000 마이크론 미만이다. 다른 실시예에서 이 향미 성분 입자들의 적어도 90% 가 약 500 마이크론 미만이다. 다른 실시예에서 이 향미 성분 입자들의 적어도 90% 가 약 200 마이크론 미만이다. 다른 실시예에서 이 향미 성분 입자들의 적어도 90% 가 약 150 마이크론 미만이다. 다른 실시예에서 이 향미 성분 입자들의 적어도 90% 가 약 100 마이크론 미만이다. 하나의 실시예에서 이 향미 성분 입자들의 10% 미만은 10 마이크론 미만이고, 이 향미 성분 입자들의 적어도 90% 는 약 1000 마이크론 미만이다. 하나의 실시예에서 이 향미 성분 입자들의 10% 미만은 10 마이크론 미만이고, 이 향미 성분 입자들의 적어도 90% 는 약 200 마이크론 미만이다. 하나의 실시예에서 이 향미 성분 입자들의 10% 미만은 10 마이크론 미만이고, 이 향미 성분 입자들의 적어도 90% 는 약 100 마이크론 미만이다. 하나의 실시예에서 이 향미 성분은 민트이다. 다른 실시예에서 이 향미 성분은 멘톨이다. 다른 실시예에서 이 향미 성분은 담배향, 과일향 또는 캔디 나 제빵에 사용되는 식품급 향미제를 포함할 수 있다. 이 향미 성분은 당업계에 공지된 여하한 향미 화합물, 바람직하게는 법적으로 허용된 향미 화합물일 수 있다고 이해되기 바란다.
다양한 실시예들에서 이 발명의 제형 내의 각각의 성분들의 상대적인 중량 비율은 상이한 특성을 달성하기 위하여 달라질 수 있다. 따라서, 이 기술 분야의 당업자에게는 이들 성분들의 상대적인 중량 비율은, 예를 들어 대상자의 기도에 대한 불쾌감(하니시스, harshness) 수준을 조절하면서 소정의 혈중 니코틴 농도 수준을 달성하기 위하여, 치료 대상자가 느끼는 만족도 수준을 조절하면서 소정 수준의 불쾌감을 달성하기 위하여, 환자의 폐에 니코틴이 더 잘 흡수되게 하기 위하여, 보다 빠른 혈중 니코틴 운동(kinetics)을 달성하기 위하여, 제형의 기침 억제 성능을 최대화하기 위하여, 제형의 맛을 변화시키거나 개선하기 위하여, 그리고 상대적인 니코틴 투여의 조절을 위하는 등의 여러 가지 이유로 변경 조정될 수 있다고 이해될 수 있다. 몇 가지 실시예들에서 제형은 약 1 내지 20 중량% 의 향미 성분, 바람직하게는 약 1 내지 5 중량%의 향미 성분을 포함할 수 있다. 몇 가지 실시예들에서 제형은 약 1 내지 10 중량%의 기침 억제형, 바람직하게는 약 0.5 내지 5 중량%의 기침 억제제를 포함할 수 있다. 다양한 실시예들에서 모든 향미 성분, 기침 억제 성분, 담지체, 또는 기타 성분들 이외의 제형의 나머지 부분은 니코틴 성분이다. 하나의 실시예에서 제형은 니코틴 성분을 대략 10% 함유할 수 있다. 다른 실시예에서 제형은 니코틴 성분을 대략 0.7% 함유할 수 있다. 다른 실시예에서 제형은 니코틴 성분을 대략 0.75% 함유할 수 있다. 다른 실시예에서 제형은 니코틴 성분을 대략 1.5% 함유할 수 있다. 다른 실시예에서 제형은 니코틴 성분을 대략 5% 함유할 수 있다.
하나의 실시예에서 제형 내의 락토오스 농도는 50% 내지 99% 범위 이다. 하나의 실시예에서 제형 내의 락토오스 농도는 50% 내지 80% 범위 이다. 어떤 실시예들에서 제형 내의 락토오스 농도는 75% 내지 90% 범위 이다. 다른 실시예들에서 제형 내의 락토오스 농도는 75% 내지 85% 범위 이다. 다른 실시예들에서 제형 내의 락토오스 농도는 80% 내지 90% 범위 이다. 다른 실시예들에서 제형 내의 락토오스 농도는 80% 내지 99% 범위 이다. 하나의 실시예에서 제형 내의 락토오스 농도는 약 50% 이다. 하나의 실시예에서 제형 내의 락토오스 농도는 약 60% 이다. 하나의 실시예에서 제형 내의 락토오스 농도는 약 70% 이다. 하나의 실시예에서 제형 내의 락토오스 농도는 약 80% 이다. 하나의 실시예에서 제형 내의 락토오스 농도는 약 85% 이다. 하나의 실시예에서 제형 내의 락토오스 농도는 약 90% 이다. 하나의 실시예에서 제형 내의 락토오스 농도는 약 95% 이다. 하나의 실시예에서 제형 내의 락토오스 농도는 약 99% 이다.
하나의 실시예에서 제형 내의 멘톨의 농도는 0% 내지 20% 범위 이다. 어떤 실시예들에서 제형 내의 멘톨의 농도는 5% 내지 20% 범위 이다. 다른 실시예들에서 제형 내의 멘톨의 농도는 5% 내지 15% 범위 이다. 또 다른 실시예들에서 제형 내의 멘톨의 농도는 10% 내지 20% 범위 이다. 하나의 실시예에서 제형 내의 멘톨의 농도는 약 0.5% 이다. 하나의 실시예에서 제형 내의 멘톨의 농도는 약 5% 이다. 다른 실시예에서 제형 내의 멘톨의 농도는 약 20% 이다.
하나의 실시예에서 제형 내의 민트의 농도는 0% 내지 20% 범위 이다. 어떤 실시예들에서 제형 내의 민트의 농도는 5% 내지 20% 범위 이다. 다른 실시예들에서 제형 내의 민트의 농도는 5% 내지 15% 범위 이다. 또 다른 실시예들에서 제형 내의 민트의 농도는 10% 내지 20% 범위 이다. 하나의 실시예에서 제형 내의 민트의 농도는 약 0.5% 이다. 하나의 실시예에서 제형 내의 민트의 농도는 약 5% 이다. 다른 실시예에서 제형 내의 민트의 농도는 약 20% 이다.
사용 방법
하나의 형태로서 이 발명은 대상자에 의하여 흡입되는 분말 제형 내의 니코틴 양과 멘톨 양을 유지하거나 증가시키거나, 또는 감소시키는 것을 포함하는, 대상자에 의하여 흡입되는 니코틴의 양과 멘톨의 양을 제어하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어 도 1에 도시한 바와 같이 방법 100은 대상자가 흡입할 니코틴 농도를 확인하는 단계 110, 대상자가 흡입할 니코틴의 총 투여량(total dose)을 확인하는 단계 120, 대상자가 흡입할 멘톨 농도를 확인하는 단계 130, 대상자가 흡입할 멘톨의 총 투여량을 확인하는 단계 140 을 포함한다. 마지막으로 단계 150에서는 위 단계에서 확인된 니코틴 농도와 위 단계에서 확인된 멘톨 농도를 포함하여 소정량의 제형 내의 니코틴 입자들의 전체량이 위 단계에서 확인된 니코틴의 총 투여량과 같고, 소정량의 제형 내의 멘톨 입자들의 전체량이 위 단계에서 확인된 멘톨의 총 투여량과 각각 같도록 니코틴 입자들과 멘톨 입자들을 포함하여 이루어지는 제형을 대상자에게 소정량 제공한다.
다른 실시예에서는 도 2에 도시한 바와 같이, 방법 200은 대상자에 의해 흡입되는 멘톨 양을 유지하면서 니코틴 양을 감소시키는 단계를 포함하여 이루어진다. 방법 200은 대상자가 흡입할, 기본 멘톨 농도를 가지는 니코틴 제형 내의 니코틴 농도를 확인하는 단계 210, 기본 멘톨 농도를 가지는 멘톨 입자들과 위 단계에서 확인된 니코틴 농도를 가지는 니코틴 입자들을 포함하여 이루어지는 소정량의 제형을 포함하여 이루어지는 제1 투여양을 대상자에게 제공하는 단계 220, 그리고 상기 제1 투여량에서와 동일한 양의 멘톨 농도를 포함하되 상기 제1 투여량에서의 제형 보다 적은 양의 니코틴 입자들을 포함하여 이루어지는 소정량의 제형을 포함하는 적어도 하나의 추가 투여를 제공하는 단계 230를 포함한다.
이제 도 3을 참조하여 세가지 상이한 조성의 제형을 개략적으로 서술하는데, 이들 각각의 제형은 동일 양의 니코틴 (1 mg)을 전달하도록 설계되어 있다. 전달되는 니코틴의 기본 수준 (제형 1)을 달성하기 위하여, 니코틴 총 투여량은 5%의 류신과 90%의 락토오스를 포함하여 이루어져서 결과적으로 제형 내의 니코틴 농도는 5%가 되는 분말 제형 20mg 의 일부로 형성된다. 1회 흡입당 대략 1mg의 분말이 흡입될 수 있다고 추정해 보면 1회 흡입당 약 0.05 mg의 니코틴이 흡입되고, 20 mg의 제형 분말을 취하게 되는 약 20회의 흡입이 끝나면 총 투여량의 니코틴이 받아들여진다. 1 mg의 니코틴이 전달 될 때 증가된 양의 멘톨을 전달하기 위하여는 니코틴 총 투여량은 5%의 류신과 85%의 락토오스와 5%의 멘톨을 포함하여 이루어져서(제형 2) 결과적으로 제형 내의 니코틴 농도는 5%가 되는 분말 제형 20mg 의 일부로 형성된다. 1회 흡입당 대략 1mg의 분말이 흡입될 수 있다고 추정해 보면 1회 흡입당 약 0.05 mg의 니코틴이 흡입되고, 20 mg의 제형 분말을 취하게 되는 약 20회의 흡입이 끝나면 총 투여량의 니코틴이 받아들여진다. 흡입시 마다의 멘톨의 양을 고려하면 사용자는 제형1에 비하여 향상된 기침 억제 효과를 경험한다. 1 mg의 니코틴이 전달 될 때 더 증가된 수준의 기침 억제 효과를 달성하기 위하여는 니코틴 총 투여량은 5%의 류신과 70%의 락토오스와 20%의 멘톨을 포함하여 이루어져서(제형 3) 결과적으로 제형 내의 니코틴 농도는 5%가 되는 분말 제형 20mg 의 일부로 형성된다. 1회 흡입당 대략 1mg의 분말이 흡입될 수 있다고 추정해 보면 1회 흡입당 약 0.05 mg의 니코틴이 흡입되고, 20 mg의 제형 분말을 취하게 되는 약 20회의 흡입이 끝나면 총 투여량의 니코틴이 받아들여진다. 흡입시 마다의 증가된 멘톨의 양을 고려하면 사용자는 제형 1 및 제형 2에 비하여 더욱 향상된 기침 억제 효과를 경험한다.
다른 실시예에서 니코틴의 총 투여량은 점차적으로 감소된다. 예를 들어 도 4에 나타낸 바와 같이 세가지 상이한 조성의 제형을 개략적으로 서술하는데, 이들 각각의 제형은 기침 억제형을 동일량으로 유지하면서 상이한 (감소된) 총 투여량의 니코틴을 전달하도록 설계되어 있다. 제형 4부터 설명하면, 니코틴 총 투여량이 1 mg인 제형은 5%의 류신과 80%의 락토오스와 10%의 멘톨을 포함하여 이루어져서 결과적으로 제형 내의 니코틴 농도는 5%가 되는 분말 제형 20mg 의 일부로 형성된다. 1회 흡입당 대략 1mg의 분말이 흡입될 수 있다고 추정해 보면 1회 흡입당 약 0.05 mg의 니코틴이 흡입되고, 20 mg의 제형 분말을 취하게 되는 약 20회의 흡입이 끝나면 초기 니코틴 투여량인 총 투여량의 니코틴이 받아들여진다. 제형 5는 0.5 mg의 니코틴 총 투여량과 동일한 수준의 기침 억제제를 전달하도록 설계된다. 따라서, 총 투여량이 0.5mg인 니코틴은 5%의 류신과 82.5%의 락토오스와 10%의 멘톨을 포함하여 이루어져서 결과적으로 제형 내의 니코틴 농도는 약 2.5%가 되는 분말 제형 20mg 의 일부로 형성될 수 있다. 1회 흡입당 대략 1mg의 분말이 흡입될 수 있다고 추정해 보면 1회 흡입당 약 0.025 mg의 니코틴이 흡입되고, 20 mg의 제형 분말을 취하게 되는 약 20회의 흡입이 끝나면 총 투여량의 니코틴이 동일한 수준의 기침 억제제와 함께 받아들여지는 것을 의미한다. 제형 6은 0.3 mg의 니코틴 총 투여량과 역시 동일한 수준의 기침 억제제를 전달하도록 설계된다. 따라서, 총 투여량이 0.3mg인 니코틴은 5%의 류신과 83.5%의 락토오스와 10%의 멘톨을 포함하여 이루어져서 결과적으로 제형 내의 니코틴 농도는 1.5%가 되는 분말 제형 20mg 의 일부로 형성될 수 있다. 1회 흡입당 대략 1mg의 분말이 흡입될 수 있다고 추정해 보면 1회 흡입당 약 0.015 mg의 니코틴이 흡입되고, 20 mg의 제형 분말을 취하게 되는 약 20회의 흡입이 끝나면 총 투여량의 니코틴이 동일한 수준의 기침 억제제와 함께 받아들여지는 것을 의미한다. 따라서, 대상자는 제형 4 -6 을 순차적으로 받아들임으로써 전달되는 니코틴의 양은 감소시키면서도 고정된 수준의 기침 억제형제를 경험하면서 니코틴 총 투여량을 점차적으로 감소시킬 수 있다. 하나의 실시예에서 니코틴 농도를 감소시키는 제형들은 금연 요법에 사용될 수 있다. 유사하게, 대상자는 니코틴 농도가 증가되는 제형을 순차적으로 받아들임으로써 전달되는 니코틴의 양은 증가시키면서도 고정된 수준의 기침 억제형제를 경험하면서 니코틴 총 투여량을 점차적으로 증가시킬 수 있다.
제형 내의 멘톨의 양을 증가, 감소 또는 유지시키는 여하한 수단들과 니코틴 제형 내의 니코틴 총 투여량을 증가, 감소 또는 유지시키는 여하한 수단들을 병합할 수 있음을 이해하기 바란다.
여기서 고려한 바와 같이, 분말 제형의 특정한 양 또는 제형 전체량 중의 니코틴 농도에 제한은 없으며 오히려 이 발명은 건조 분말 흡입기를 통하여 대상자에게 니코틴 총 투여량을 전달함에 있어 이들 파라미터 중 어느 하나 또는 둘 모두를 변경할 수 있는 능력에 관한 것이다. 나아가, 1회 흡입당의 흡입되는 실제 분말량에도 제한은 없다. 이러한 양은 사용되는 건조 분말 흡입기의 기능성에 좌우되거나, 또는 사용자가 사용되는 건조 분말 흡입기를 통하여 얕게 또는 깊게 흡입하는 습관 행위에 좌우된다. 또한, 많은 사용자들이 단일 흡입을 하다가 궁극적으로는 1회 이상의 순차 흡입으로 수정해 나가는 시행착오를 겪는 것처럼, 여러 회의 흡입을 거쳐 총 투여량의 니코틴을 받아들임으로써 대상자는 더욱 일관되고 확실하게 니코틴 총 투여량을 받아들일 수 있다.
제조 방법
이 발명은 또한 이 발명의 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 하나의 실시예에서 이 방법은 건식 혼합을 포함하여 이루어진다. 하나의 실시예에서 이 방법은 습식 혼합을 포함하여 이루어진다.
이제 도 5를 참조하면, 여기에서 기술한 어떤 하나의 제형을 제조하는 예시적인 건식 공정 또는 방법 300이 도시된다. 예를 들어, 단계 310에서 니코틴 타르타르산염이 건식 밀링된다. 단계 312에서는 니코틴이 락토오스 및 류신과 혼합된다. 선택적으로 단계 313에서는 멘톨과 같은 치료제가 첨가된다. 몇 가지 실시예에서 니코틴 또는 니코틴 염은 제형의 여하한 성분들에도 결속되지(bound) 않는다. 즉, 이 제형은 당과 같은 제형의 기타 성분의 상이한(distinct) 입자들과 니코틴 또는 니코틴 염의 상이한 입자들을 포함한다. 하나의 실시예에서 니코틴은 수크로락토오스 및 류신 입자들에 결속되지 않는다. 다른 실시예에서 니코틴은 멘톨 입자에 결속되지 않는다. 또 다른 실시예에서 니코틴은 적어도 부분적으로 멘톨에 결속된다. 그 대신에 니코틴 타르타르산염, 락토오스 및 류신이 예를 들어 단계 314에서와 같이 일차로 건식 혼합되어 단계 316에서 공-밀된다. 다른 실시예에서는 단계 318에서와 같이 니코틴 타르타르산염, 락토오스, 류신 및 멘톨과 같은 치료제가 일차로 건식 혼합되어 단계 320에서 공-밀된다. 단계 330에서 얻어진 제형의 입자들이 예를 들어 체(sieve)에 의해 걸러져서 기준치 값을 초과하는 크기의 모든 입자들이 제거된다. 단계 340에서는 얻어진 제형의 입자들이 다시 걸러져서 기준치 값 미만 크기의 모든 입자들이 제거되어 최종 건조 분말 제형 (350)로 된다. 몇 가지 실시예에서 단지 1회의 걸름 단계만 요구된다. 다른 실시예에서는 2회 이상의 걸름 단계가 요구된다. 선택적으로 단계 360에서 최종 건조 분말 제형(350)에 향미 성분이 첨가될 수 있다. 단계 360은 요망되는 입자 크기 (예를 들어 10 내지 1000 마이크론)의 첨가되는 향미 성분을
얻기 위한 수회의 가공 공정을 포함할 수 있다. 이 발명의 제형 및 이 방법에 입자를 블랜딩(blending)하는 모든 방법이 여기에 기술된다. 블랜딩은 연속식, 배치식 또는 세미 배치식 공정들의 단일 또는 복수 단계에 의해 행하여질 수 있다. 예를 들어 두 가지 이상의 부형제가 사용된다면 이들은 사전에 함께 블랜딩 되거나 또는 약학제(pharmaceutical agent) 미립자들과 블랜딩될 때에 동시에 블랜딩될 수 있다.
이러한 블랜딩은 미립자들을 하나 이상의 다른 재료들(예를 들어 부형제)과 혼합하기에 적당하고 혼합물의 균일성을 달성하기에 유효한 여하한 기술 또는 기구를 실질적으로 사용하여 행하여질 수 있다. 블랜딩 공정은 다양한 혼합기(blender)를 사용하여 행하여질 수 있다. 적당한 혼합기의 대표적인 예로는 V-혼합기, 경사진 원뿔형 혼합기(slant-cone blenders), 정육면체 혼합기(cube lenders), 통형 혼합기 (bin blenders), 정적 연속 혼합기(static continuous blenders), 역학적 현속 혼합기(dynamic continuous blenders), 궤도 스크류 혼합기(orbital screw blenders), 행성형 혼합기(planetary blenders), 포버그 혼합기 (Forberg blenders), 수평 2-암 혼합기 (horizontal double-arm blenders), 수평 고강도 믹서(horizontal high intensity mixers), 수직 고강도 믹서(vertical high intensity mixers), 회전 날개형 믹서(stirring vane mixers), 이중 원뿔형 믹서(twin cone mixers), 원통형 믹서(drum mixers) 및 텀블 혼합기 (tumble blenders)를 포함한다. 혼합기는 약학 제품에서 요구되는 엄격한 위생 디자인의 것이 바람직하다.
때때로 텀블 혼합기가 배치식 작업에 바람직하다. 하나의 실시예에서 블랜딩 작업은 둘 이상의 성분(건조 성분들과 적은 양의 액상 성분들을 모두 포함할 수 있는)을 적당한 용기 내에서 무균적으로 혼합하여 행하여 진다. 텀블 혼합기의 한 예는 스위스 베젤 마쉬넨파브릭에 소재하는 Willy A. Bachofen AG에서 제조하고 미합중국 뉴저지 플리프톤에 소재하는 Glen Mills Inc.에서 판매하는 상표명 “TURBULATM”이다.
연속 또는 반 연속 작업을 위하여는 혼합기 내로 하나 이상의 건조 분말 성분을 제어하여 도입하기 위하여 이 혼합기에 선택적으로 회전형 공급기(rotary feeder), 스크류 컨베이어 또는 기타 공급 수단을 마련할 수 있다.
밀링 단계는 혼합물 내에서의 입자 분포를 강화함은 물론 요망하는 입자 크기 및 크기 분포를 달성하도록 블랜딩된 입자들을 파쇄 및/또는 덩어리를 부수기 위해 사용된다. 이 발명의 입자들을 형성하기 위하여 이 기술 분야의 당업자들이 이해하고 있는 바와 같은 여하한 밀링 방법이 사용될 수 있다. 이 기술 분야에 공지된 다양한 밀링 공정 및 장치들이 사용될 수 있다. 이러한 예로는 햄머 밀(hammer mills), 볼 밀(ball mills), 로울러 밀(roller mills), 디스크 그라인더(disc grinders), 제트 밀링(jet milling) 등을 포함한다. 바람직하게는 건식 밀링 공정이 사용된다.
이제 도 6을 참조하면, 여기에서 기술한 어떤 하나의 제형을 제조하는 예시적인 습식 공정 또는 방법 400이 도시된다. 예를 들어, 단계 410에서 니코틴 타르타르산염이 락토오스 및 류신과 같은 부형제와 혼합되어 유동성 혼합물(flowable mixture)을 형성한다. 단계 412에서는 이 혼합물이 분무된다. 그 대신에, 단계 414에서는 니코틴 타르타르산염이 락토오스와 류신과 같은 부형제 그리고 멘톨과 같은 치료제와 혼합되어 유동성 혼합물을 형성한다. 여기에서 고려된 바와 같이, 이 용액 또는 현탁액의 제조 공정에 여하한 액상 담지체(liquid carrier)도 사용될 수 있다. 하나의 실시예에서 액상 담지체는 물이다. 바람직하게는 액상 담지체는 제형 내의 성분들이 그 안에 용해되거나 또는 현탁될 수 있는 것이다. 따라서, 이 액상 담지체는 제형 내의 성분들이 이와 단독으로 또는 복합적으로 혼합되어 바람직하게는 대략 균일한 혼합물인 유동성 혼합물 또는 현탁액을 형성할 수 있는 여하한 액체 또는 액체들일 수 있다.
단계 416에서 이 혼합물이 분무된다. 단계 420에서 이 혼합물은 스프레이 건조기를 통하는 등과 같이하여 건조된다. 그 대신에, 이 공정은 선택적으로 부형제 혼합물 상에 니코틴 타르타르산염이 대신 분무 건조되는 방식의 유동상 건조(fluid bed drying) 방법으로 수행될 수 있다. 단계 430에서 얻어진 니코틴 입자들이 예를 들어 체(sieve)에 의해 걸러져서 기준치 값을 초과하는 크기의 모든 입자들이 제거된다. 단계 440에서는 얻어진 니코틴 입자들이 다시 걸러져서 기준치 값 미만 크기의 모든 입자들이 제거되어 최종 건조 분말 제형 (450)로 된다. 몇 가지 실시예에서 단지 1회의 걸름 단계만 요구된다. 다른 실시예에서는 2회 이상의 걸름 단계가 요구된다. 선택적으로 단계 460에서 최종 건조 분말 제형(450)에 향미 성분이 첨가될 수 있다. 단계 460은 요망되는 입자 크기 (예를 들어 10 내지 1000 마이크론)의 첨가되는 향미 성분을 얻기 위한 수회의 가공 공정을 포함할 수 있다.
유동성이 있는 혼합물은 스프레이 건조기를 통하는 등 하여 건조되어 대상자의 폐포 및 하부 기도에 전달되기에 적합한 유동성이 있는 혼합물의 합성 입자들을 형성한다. 이 유동성이 있는 혼합물의 건조 방법에는 제한이 없다고 이해되기 바란다. 바람직한 방법으로 스프레이 건조기를 이용하지만, 적절한 크기의 입자들을 제조할 수 있는 유동상 건조(fluidized bed drying)와 같은 기타 건조 기술도 사용할 수 있다. 하나의 실시예에서 혼합물은 스프레이 건조기의 입구상에 마련된 오리피스(orifice)를 통과함으로써 미세하게 분할된다. 다른 실시예에서 유동성이 있는 혼합물은 회전식 분무기와 같은 분무기를 통과하여 유동성이 있는 액체가 스프레이 건조기 내로 공급된다. 또한, 이러한 건조 속도가 요망되는 크기 범위의 건조 입자들을 형성할 수 만 있다면 여하한 속도의 건조(예를 들어 느린 또는 빠른 속도의 건조)도 사용될 수 있다. 요망되는 입자 크기의 니코틴에 기초한 성분을 분리하기 전의, 스프레이 건조기를 통하여 얻어진 입자들은 약 0.1 내지 약 5 마이크론의 입자 크기를 갖는다.
건식 및 습식 공정 모두에서 선택된 입자 크기를 얻기 위한 추가적인 분리/걸름 작업이 수행 될 수 있다. 습식 공정에서는 스프레이 건조기의 작업 조건이 폐포 또는 폐의 더 작은 기도로 이동할 수 있는 크기의 입자를 제조하도록 조절된다. 예를 들어, 회전식 분무기는 약 2 내지 약 20 ml/분, 또는 약 2 내지 약 10 ml/분, 또는 약 2 내지 약 5ml/분의 액체 공급 속도로 작동될 수 있다. 또한, 회전식 분무기는 약 10,000 내지 약 30,000 rpm, 약 15,000 내지 약 25,000 rpm, 또는 약 20,000 내지 약 25,000 rpm 으로 작동될 수 있다. 여기 어딘 가에 기술한 바와 같이, 스프레이 건조에 의하여 다양한 크기의 입자들이 얻어질 수 있고, 하나 이상의 체 걸름 단계와 같은 단계를 거쳐 걸러지면 요망되는 크기를 가지는 입자들이 더욱 분명하게 선택될 수 있다고 이해되기 바란다. 스프레이 건조기는 혼합물 내의 니코틴 및 당의 온도가 이들 화합물이 열화 하기 시작하는 온도까지 올라가기 전에 액상 담지체가 신속히 수분을 방출하기에 충분히 높은 온도로 작동 될 수 있다. 따라서, 스프레이 건조기는 입구 온도가 약 120 ℃ 내지 약 170 ℃, 그리고 출구 온도가 약 70 ℃ 내지 약 100 ℃ 가 되도록 작동 될 수 있다.
유동성이 있는 혼합물을 건조시키는 방법에는 제한이 없다고 이해되기 바란다. 유동성이 있는 혼합물을 건조시키는 방법의 예로는, 비제한적으로, 스프레이 건조, 진공 건조 및 동결 건조를 포함한다. 또한, 이러한 건조 속도가 요망되는 크기 범위의 건조 입자들을 형성할 수만 있다면 여하한 속도의 건조(예를 들어 느린 또는 빠른 속도의 건조)도 사용될 수 있다.
앞에서 기술한 바와 같이, 습식 공정에서는 액상 담지체가 유동상 건조기 등을 통하여, 건조되어대상자의 폐포 및 하부 기도에 전달되기에 적합한, 멘톨로 코팅된 복합 니코틴 입자가 제조된다. 유동성이 있는 혼합물을 건조시키는 방법에는 제한이 없다고 이해되기 바란다. 바람직한 방법으로 유동상 건조기를 이용하지만, 액상 담지체를 제거하여 균일한 멘톨 코팅이 니코틴 입자 상에 남겨질 수 있는 기타 건조 기술도 사용될 수 있다.
여기서 고려된 바와 같이, 이 발명의 입자들은 적어도 하나의 체 걸름 단계를 거쳐 비교적 좁은 크기 범위로 제조될 수 있다. 이런 실시예에서, 체 걸름 단계는 요망되는 입자 크기 범위의 최소 또는 최대에 상응하는 체를 사용하여 요망되는 범위 보다 더 크거나 또는 더 작은 입자들을 혼합물에서 제거함을 포함한다. 예를 들어, 약 1 내지 5 마이크론 범위의 니코틴 입자들을 얻기 위하여 여기에서 기술한 밀링 공정을 사용하여 제조된 니코틴 입자들의 혼합물이 제공될 수 있다. 이 니코틴 입자들의 혼합물은 사용된 밀링 조건 및/또는 밀링기에 투입된 혼합물의 특성에 따른 크기 분포를 가진다. 이 니코틴 입자들의 혼합물은 일차로 5 마이크론 체를 통과하여 실질적으로 5 마이크론 미만 크기의 모든 입자들이 이 체를 통과하여 수집될 수 있다. 이어서 이 체를 통과한 입자들은 1 마이크론 체로 이송되고 실질적으로 1 마이크론을 초과하는 크기의 입자들은 이 체를 통과하지 못한다. 이 체에서 1 마이크론을 초과하는 크기의 입자들이 수집되고, 수집된 입자들은 실질적으로 1 내지 5 마이크론 범위의 크기로 된다. 따라서, 이러한 공정은 여하한 입자 혼합물의 범위를 여기에 기술된 요망되는 여하한 입자 크기 범위로 좁히는 데 사용될 수 있다.
다른 실시예에서 입자들의 혼합물은 요망되는 입자 크기 범위의 최소 또는 최대 기준을 실질적으로 만족시키도록 제공될 수 있다. 예를 들어, 약 2 내지 5 마이크론 의 니코틴 입자 크기 범위가 요망된다면 실질적으로 모든 입자가 5 마이크론 미만인 니코틴 입자 혼합물이 제공될 수 있다. 이러한 혼합물은 밀링 조건을 변화시키거나 입자들이 스프레이 건조될 때 스프레이 건조되는 재료를 대략 5 마이크론 미만인 입자들의 혼합물로 밀링하여 제조될 수 있다. 이어서 이 혼합물은 2 마이크론 체를 통하여 이송되어 이 체를 통과하지 않은 입자들을 수집하여 실질적으로 요망되는 2 내지 5 마이크론 범위 내의 입자들을 수집할 수 있다.
이 발명의 제형 중의 모든 성분들의 요망되는 입자 크기 범위에 속하는 입자들의 농도는 해당 성분의 제조에 사용되는 기술에 의존될 수 있다고 고려된다. 예를 들어, 목적하는 니코틴 성분의 크기가 2 내지 5 마이크론 범위라면, 비교적 작은 스케일의 스프레이 건조 제조 기술을 사용하면 이 성분의 90% 이상이 요망되는 범위 내에 속한다고 이해된다. 그러나 비교적 큰 스케일의 밀링 제조 기술을 사용하면 이러한 목적 범위내의 니코틴 성분은 단지 70% 이상의 수율일 수 있다.
이 발명의 키트
또한 이 발명은, 비제한적으로, 니코틴 치료 키트와 금연 키트를 포함하는 니코틴 키트에 관한 것이다. 하나의 실시예에서 이 키트는 캡슐 또는 블리스터 팩과 같은 밀봉된 저장 챔버 내에 들어 있는 니코틴에 기초한 분말 제형 투여물(doses)을 복수개 포함할 수 있다. 여기서 고려된 바와 같이, 최소한 두 개의 제형 투여물은 전체 니코틴 양은 동등하지만 서로 다른 니코틴 농도를 가진다. 다른 실시예에서 이 키트는 서로 다른 니코틴 농도를 가지는 두 세트의 벌크 상태의 니코틴에 기초한 분말과 건조 분말 흡입기의 저장 챔버 내로 넣어질 수 있는 눈금이 매겨진 계량 용기 또는 수푼과 같이, 이 분말을 결정된 양 만큼 계량하는 수단을 포함하여 이루어진다.
다른 실시예에서 이 키트는 예를 들어 30일 치료 코스와 같은 니코틴 치료 또는 처치의 세트 코스용 기 충전(pre-filled) 분말 캡슐을 포함한다. 이 캡슐은 치료 요법에 맞춘 다양한 니코틴 농도의 분말을 다양한 양으로 충전될 수 있다. 다른 실시예에서 이 키트는, 비제한적으로, 금연 치료를 포함하는 니코틴 치료 방법용 단계를 기술한 사용설명서를 포함한다. 이 방법의 단계는 건조 분말 흡입기에 건조 분말 제형 투여물을 적재함으로써 수여되어야 할 최초 투여량, 예를 들어 복수의 매일 투여량과 같은 후속하는 정기 투여량, 그리고 최종 투여량을 포함할 수 있다.
다른 실시예에서 사용설명서는 세트 일정 코스의 니코틴 치료의 사용자에게 일 일당 니코틴 투여량이 조절될 수 있다고 지시할 수 있다. 하나의 실시예에서 니코틴 치료 코스는 약 7일 내지 약 30일 간 지속될 수 있다. 다른 실시예에서 니코틴 치료 코스는 약 10일 내지 약 45일 간 지속될 수 있다. 다른 실시예에서 니코틴 치료 코스는 약 15일 내지 약 60일 간 지속될 수 있다. 다른 실시예에서 니코틴 치료 코스는 약 30일 내지 약 90일 간 지속될 수 있다. 바람직한 실시예에서 니코틴 치료 코스는 약 30일 간 지속될 수 있다. 다른 바람직한 실시예에서 니코틴 치료 코스는 약 45일 간 지속될 수 있다. 다른 바람직한 실시예에서 니코틴 치료 코스는 약 60일 간 지속될 수 있다. 다른 바람직한 실시예에서 니코틴 치료 코스는 약 90일 간 지속될 수 있다.
모든 그리고 각각의 특허, 특허 출원, 및 여기에 인용된 문헌에 개시된 내용은 전부 여기에 참조병합된다. 비록 이 발명이 특정 실시예를 참조하여 기술되었지만 이 발명의 범위와 진정한 정신을 이탈하지 않으면서 다른 실시예 또는 변형이 창안될 수 있음은 이 기술의 당업자에게는 자명하다. 첨부된 특허청구범위는 이러한 모든 실시예들과 균등한 변형들을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
110: 대상자가 흡입할 니코틴 농도를 확인함
120: 대상자가 흡입할 니코틴의 총 투여량을 확인함
130: 대상자가 흡입할 멘톨 농도를 확인함
140: 대상자가 흡입할 멘톨의 총 투여량을 확인함
150: 위에서 확인된 니코틴 농도와 위에서 확인된 멘톨 농도를 포함하여 소정량의 제형 내의 니코틴 입자들의 전체량이 위에서 확인된 니코틴의 총 투여량과 같고, 소정량의 제형 내의 멘톨 입자들의 전체량이 위에서 확인된 멘톨의 총 투여량과 각각 같도록 니코틴 입자들과 멘톨 입자들을 포함하여 이루어지는 제형을 대상자에게 소정량 제공함
210: 대상자가 흡입할, 기본 멘톨 농도를 가지는 니코틴 제형 내의 니코틴 농도를 확인함
220: 기본 멘톨 농도를 가지는 멘톨 입자들과 위에서 확인된 니코틴 농도를 가지는 니코틴 입자들을 포함하여 이루어지는 소정량의 제형을 포함하여 이루어지는 제1 투여량을 대상자에게 제공함
230: 상기 제1 투여량과 동일한 양의 멘톨 농도를 포함하되 상기 제1 투여량의 제형 보다 적은 양의 니코틴 입자들 또는 상기 제1 투여량의 제형 보다 많은 양의 니코틴 입자들을 포함하여 이루어지는 소정량의 제형을 포함하는 적어도 하나의 추가 투여량을 제공함
310: 니코틴 타르타르산염 건식 밀
312: 니코틴-락토오스-류신 혼합물을 형성
313: 선택적으로 멘톨 첨가
314: 니코틴 타르타르산염, 락토오스 및 류신 건식 혼합
316: 니코틴 타르타르산염, 락토오스 및 류신 공-밀
318: 니코틴 타르타르산염, 락토오스, 류신 및 멘톨 건식 혼합
320: 니코틴 타르타르산염, 락토오스, 류신 및 멘톨 공-밀
330: 기준치 입자 크기를 초과하는 입자들을 분리 및 제거
340: 기준치 입자 크기 미만의 입자들을 분리 및 제거
350: 최종 건조 분말 제형
360: 선택적으로 향미 성분 첨가
410: 니코틴-락토오스-류신의 유동성 혼합물 형성
412: 니코틴-락토오스-류신의 유동성 혼합물 분무
414: 니코틴-락토오스-류신-멘톨의 유동성 혼합물 형성
416: 니코틴-락토오스-류신-멘톨의 유동성 혼합물 분무
420: 스프레이 건조기를 사용하여 분무된 혼합물을 건조시켜 혼합물 입자를 형성
430: 기준치 입자 크기를 초과하는 입자들을 분리 및 제거
440: 기준치 입자 크기 미만의 입자들을 분리 및 제거
450: 최종 건조 분말 제형
460: 선택적으로 향미 성분 첨가

Claims (56)

  1. 흡입에 적합한 건조 분말 니코틴 제형으로서, 상기 제형은 니코틴, 적어도 하나의 당(sugar) 및 적어도 하나의 아미노산을 포함하여 이루어지는 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 니코틴은 적어도 하나의 니코틴 염을 포함하는 제형.
  3. 제2항에 있어서, 상기 적어도 하나의 니코틴 염은 니코틴 타르타르산염인 제형.
  4. 제1항에 있어서, 상기 니코틴의 농도는 약 0.5% 내지 약 10%인 제형.
  5. 제1항에 있어서, 상기 니코틴의 농도는 약 0.7% 내지 약 5%인 제형.
  6. 제1항에 있어서, 상기 니코틴의 농도는 약 0.5%인 제형.
  7. 제1항에 있어서, 상기 니코틴의 농도는 약 0.7%인 제형.
  8. 제1항에 있어서, 상기 니코틴의 농도는 약 1%인 제형.
  9. 제1항에 있어서, 상기 니코틴의 농도는 약 1.5%인 제형.
  10. 제1항에 있어서, 상기 니코틴의 농도는 약 2%인 제형.
  11. 제1항에 있어서, 상기 니코틴의 농도는 약 2.5%인 제형.
  12. 제1항에 있어서, 상기 니코틴의 농도는 약 3%인 제형.
  13. 제1항에 있어서, 상기 니코틴의 농도는 약 3.5%인 제형.
  14. 제1항에 있어서, 상기 니코틴의 농도는 약 4%인 제형.
  15. 제1항에 있어서, 상기 니코틴의 농도는 약 4.5%인 제형.
  16. 제1항에 있어서, 상기 니코틴의 농도는 약 5%인 제형.
  17. 제1항에 있어서, 상기 니코틴의 농도는 약 10%인 제형.
  18. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 당은 락토오스인 제형.
  19. 제18항에 있어서, 상기 락토오스의 농도는 약 50% 내지 약 80%인 제형.
  20. 제18항에 있어서, 상기 락토오스의 농도는 약 85% 내지 약 90%인 제형.
  21. 제18항에 있어서, 상기 락토오스의 농도는 약 50% 내지 약 99%인 제형.
  22. 제18항에 있어서, 상기 락토오스의 농도는 적어도 약 50%인 제형.
  23. 제18항에 있어서, 상기 락토오스의 농도는 적어도 약 85%인 제형.
  24. 제18항에 있어서, 상기 락토오스의 농도는 적어도 약 90%인 제형.
  25. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 아미노산은 류신인 제형.
  26. 제25항에 있어서, 상기 류신의 농도는 약 0.5% 내지 약 10%인 제형.
  27. 제25항에 있어서, 상기 류신의 농도는 약 10%인 제형.
  28. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 향미 성분을 더 포함하는 제형.
  29. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 치료제(therapeutic agent)를 더 포함하는 제형.
  30. 제29항에 있어서, 상기 적어도 하나의 치료제는 기침 억제제인 제형.
  31. 제1항에 있어서, 멘톨을 더 포함하는 제형.
  32. 제31항에 있어서, 상기 멘톨의 농도는 약 0.5% 내지 약 20%인 제형.
  33. 제1항에 있어서, 민트를 더 포함하는 제형.
  34. 제33항에 있어서, 상기 민트의 농도는 약 0.5% 내지 약 20%인 제형.
  35. 제33항에 있어서, 상기 민트의 농도는 약 0.5%인 제형.
  36. 대상자(subject)에 의해 흡입되는 제형 내의 니코틴 양과 멘톨 양을 제어하는 방법으로서,
    상기 제형 내에 요망되는 니코틴 농도를 확인하는 단계;
    상기 제형 내에 요망되는 니코틴의 총 투여량(total dose)을 확인하는 단계;
    상기 제형 내에 요망되는 멘톨 농도를 확인하는 단계;
    상기 제형 내에 요망되는 멘톨의 총 투여량을 확인하는 단계; 및
    상기 단계들에서 확인된 요망되는 니코틴 농도와 요망되는 멘톨 농도를 포함하여 소정량의 제형 내의 니코틴 입자들의 전체량이 상기 요망되는 니코틴의 총 투여량과 같고, 소정량의 제형 내의 멘톨 입자들의 전체량이 상기 요망되는 멘톨의 총 투여량과 같도록 상기 대상자에게 니코틴 입자들과 멘톨 입자들을 포함하여 이루어지는 제형을 소정량 제공하는 단계를 포함하여 이루어지는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 니코틴은 적어도 하나의 니코틴 염을 포함하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 적어도 하나의 니코틴 염은 니코틴 타르타르산염인 방법.
  39. 제36항에 있어서, 상기 제형은 적어도 하나의 당을 더 포함하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 적어도 하나의 당은 락토오스인 방법.
  41. 제36항에 있어서, 상기 제형은 적어도 하나의 아미노산을 더 포함하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 적어도 하나의 아미노산은 류신인 방법.
  43. 제36항에 있어서, 상기 제형은 적어도 하나의 치료제를 더 포함하는 방법.
  44. 제36항에 있어서, 상기 제형은 적어도 하나의 향미 성분을 더 포함하는 방법.
  45. 제36항에 있어서, 상기 제형은 건조 분말 흡입기를 통하여 대상자에게 전달되는 방법.
  46. 매회 투여시 마다 흡입당 멘톨의 양을 일정한 양으로 유지하면서 복수회의 투여에 의하여 가변적인 투여량의 니코틴을 대상자에게 전달하는 방법으로서,
    기본 멘톨 농도를 가지는 니코틴 제형 내에 요망되는 니코틴 농도를 확인하는 단계;
    상기 기본 멘톨 농도를 가지는 멘톨 입자들과 상기 단계에서 확인된 니코틴 농도를 가지는 니코틴 입자들을 포함하여 이루어지는 소정량의 제형을 포함하여 이루어지는 제1 투여량을 제공하는 단계; 및
    니코틴 입자들을 포함하여 이루어지는 소정량의 제형을 포함하는 적어도 하나의 추가 투여를 제공하는 단계로서, 상기 적어도 하나의 추가 투여는 상기 제1 투여량에서의 제형 보다 많은 양의 니코틴 입자들 또는 상기 제1 투여량에서의 제형 보다 적은 양의 니코틴 입자들을 포함하되, 상기 제1 투여량에서와 동일한 양의 멘톨 농도를 포함하는 단계를
    포함하여 이루어지는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 니코틴은 적어도 하나의 니코틴 염을 포함하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 적어도 하나의 니코틴 염은 니코틴 타르타르산염인 방법.
  49. 제46항에 있어서, 상기 제형은 적어도 하나의 당을 더 포함하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 적어도 하나의 당은 락토오스인 방법.
  51. 제46항에 있어서, 상기 제형은 적어도 하나의 아미노산을 더 포함하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 적어도 하나의 아미노산은 류신인 방법.
  53. 제46항에 있어서, 상기 제형은 적어도 하나의 치료제를 더 포함하는 방법.
  54. 제46항에 있어서, 상기 제형은 적어도 하나의 향미 성분을 더 포함하는 방법.
  55. 제46항에 있어서, 상기 제형은 건조 분말 흡입기를 통하여 대상자에게 전달되는 방법.
  56. 제1항 기재의 건조 분말 니코틴 제형을 전달하는 키트로서, 상기 키트는 니코틴 입자들을 포함하는 적어도 소정량의 니코틴 제형와 사용설명서를 포함하는 키트.
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