CN101378760A - 含甲氨喋呤药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物组合物及其在治疗中的应用。特别是，本发明涉及含有甲氨喋呤的组合物，优选其中该组合物用于经吸入或鼻内途径给药。

Description

含甲氨喋呤药物组合物
本发明涉及药物组合物及其治疗用途。特别是，本发明涉及含有甲氨喋呤的组合物，优选其中该组合物经吸入或鼻内途径给药。
甲氨喋呤是已经用于某些与异常快速细胞生长有关的疾病的治疗中的抗代谢药物，所述疾病包括癌症和自身免疫性基本例如乳腺癌和牛皮癣。目前，甲氨喋呤可最广泛地用于治疗类风湿性关节炎，虽然其在这种疾病中的作用机理还不清楚。甲氨喋呤的作用的模式原理为肺部和鼻道两者提供了抗炎作用。
甲氨喋呤一般以口服给药或皮下、肌肉内、静脉内或鞘内注射的组合物形式提供。甲氨喋呤的这种给药产生系统效应。
患者一般每周接受给药而不是每天，由此试图减小某些副作用的危险性。副作用包括贫血、嗜中性白细胞减少症、硬伤的高危性、恶心和呕吐、皮炎和腹泻。
此外，甲氨喋呤与许多严重肺部副作用有关。甲氨喋呤的肺部毒性已有大量报道且可能出现多种形式。肺部浸润是一个常常遇到的问题且这些浸润物类似于过敏性肺炎(Expert Opin Drug Saf.2005Jul；4(4):723-30)。甲氨喋呤引起的肺炎也被认为是一种严重且无法预见的临床问题。尽管该副作用的机理仍然极不清楚，可能甲氨喋呤引发IL-8，G-CSF，MCP-I，GM-CSF和LTB的释放(4)，这可在甲氨喋呤引起的肺炎中起重要作用(Clin Sci(Lond)2004 Jun；106(6):619-25和Exp Lung Res.2003 Mar；29(2):91-111)。还有有关在接受高剂量甲氨喋呤用于抗癌治疗的患者中出现甲氨喋呤引起的非心原性肺部水肿的报道(Intern Med.2004 Sep；43(9):846-51)。还有报道，如果以高剂量给药，甲氨喋呤可能引起肺部并发症，同时强迫性呼气体积(FEV1)的百分预测值、强迫性肺活量(FVC)、总肺扩量(TLC)和功能性残余容量(FRC)的显著减少出现在用甲氨喋呤治疗类风湿性关节炎2年后(Rheumatol Int.2002 Sep；22(5):204-7.Epub 2002 Jul 16)。
慢性呼吸疾病可能与系统炎症变化的征兆有关。2004年时，Gan等公开了一篇综述，其中提出在COPD患者中增高水平的系统炎症标记物与肺功能降低有关(Thorax 2004，59，574-580)。最近，据称在表面上健康的人体中肺功能和C-反应性蛋白质水平之间存在反向关系(Am J RespCare Crit Med 2006，174，626-632)。
然而，目前，文献中有限的工作无法澄清升高水平的系统炎症标记物(包括CRP)是否是进行性炎症在肺部怀中的继发性结果或系统作用。出现血浆C-反应性蛋白质的升高水平，或其他系统炎症标记物的患者可能由此得益于低剂量吸入甲氨喋呤的治疗，因此甲氨喋呤不在肺部起作用，或不是主要作用。
慢性呼吸疾病，包括肉样瘤病，慢性阻塞性肺病(COPD)，囊性纤维变性(CF)和哮喘构成主要健康问题，但无法用现有疗法治疗。这些病症包括呼吸道的炎症并且已知疗法包括吸入皮质类固醇类化合物。然而，这样不总是有效且长期使用此类激素可能会导致不可接受的副作用，包括系统副作用。
睡眠呼吸暂停是一种在睡眠时出现呼吸停止的病症，现在认为这会引起大范围的严重健康并发症，包括白天睡眠。在阻塞性睡眠呼吸暂停中，呼吸暂停是由上呼吸道在睡眠时阻塞而引起的。目前公布的研究表明阻塞性睡眠呼吸暂停可能与上下呼吸道均有关。最常用的治疗上呼吸道炎症的药物是鼻内甾族化合物。然而，迄今为止的文献没有提供有关鼻内甾族化合物在治疗阻塞性呼吸道疾病中的作用或者呼吸道炎症在所述疾病中的准确作用的结论。
根据本发明的第一方面，提供一种含有甲氨喋呤的组合物，其中该组合物用于肺部或鼻内给药产生治疗作用。
这些组合物中使用的甲氨喋呤可以采取任何适当的形式，包括甲氨喋呤的盐、异构体、前药和代谢物。
在一种实施方式中，本发明的组合物用于治疗炎症，并且尤其是治疗呼吸道的炎症。该炎症可能是位于上或下呼吸道，或两者皆有。
特别是，本发明的呼吸道可用于治疗与慢性呼吸疾病有关的炎症，例如肉样瘤病，慢性阻塞性肺病(COPD)，囊性纤维变性(CF)，哮喘，阻塞性睡眠呼吸暂停或其任何组合。
过去公开的许多和严重的与口服或注射甲氨喋呤有关的副作用或许阻碍了本领域技术人员考虑甲氨喋呤的肺部或鼻内给药。
然而，尽管甲氨喋呤已经用于产生系统作用，经肺部或鼻内途径施用该药物意味着现在可以用甲氨喋呤产生局部作用。与此有个的好处是治疗更快，更有效，剂量更小且由此副作用更小。
当用于治疗呼吸疾病时，例如上述慢性呼吸疾病，本发明的呼吸道适宜通过吸入给药，也还可以包括鼻内给药。
根据一种实施方式，所述的组合物是用于通过吸入肺部给药的干燥粉末。优选地，这种干燥粉末组合物用干粉吸入器(DPI)分配。
本发明的呼吸道可以使用主动或被动DPI给药。由于现在已经确定了人们如何可以根据特定类型的分配药物的装置来定制干粉制剂，这意味着被动装置的已知缺点可能被克服。
优选地，为了传送道下呼吸道或深度肺部，干粉组合物中活性颗粒的质量中间空气动力直径(mass median aerodynamic diameter)(MMAD)不超过10μm，和优选不超过5μm，更优选不超过3μm，并且可以小于2μm，小于1.5μm或小于1μm。尤其是深度肺部或系统给药，活性颗粒可以具有0.1-3μm或0.1-2μm的大小。
理想地，至少90％重量的活性颗粒在干粉制剂中应当具有不超过10μm的空气动力直径，优选不超过5μm，更优选不超过3μm，不超过2.5μm，不超过2.0μm，不超过1.5μm，或甚至不超过1.0μm。
当用常规方法制备干粉时，活性颗粒将改变大小，并且常常可能要考虑这种改变。这可能难以确保足够高比例的活性颗粒是达到给药至准确位点的适当大小。在某些环境中，由此可以希望其中活性颗粒的大小分布窄的干粉制剂。例如，活性颗粒空气动力或体积粒度分布的几何标准偏差(σg)，可能优选不超过2，更优选不超过1.8，不超过1.6，不超过1.5，不超过1.4，或甚至不超过1.2。窄的粒度分布对于甲氨喋呤的狭窄治疗指数方面特别重要。狭窄的粒度确保了甲氨喋呤内容物的剂量可重现和每次给药传送到肺部同一区域的剂量可重现，保证药代动力学性能可重现。这困难改进给药功效和重现性。
细颗粒，也就是MMAD小于10μm和更小，随着其表面积与体积比的增加易于热力学不稳定性增加，这使表明自由能随着这种颗粒粒度的减小而增加，由此增强了颗粒附聚的趋势和附聚的强度。在吸入器中，细颗粒的附聚和对吸入器壁的粘附成为问题，造成微细颗粒作为大的、稳定的附聚物从吸入器放出，或者离开吸入器不稳定并粘附在吸入器的内部，或者堵塞或阻断吸入器。
由于颗粒的稳定附聚物的形成程度在每次吸入器启动之间，和在不同吸入器之间和不同批次的颗粒之间造成的不确定性，导致不良的给药重现性。此外，附聚物的形成意味着，活性颗粒的MMAD可能大大增加，并且活性颗粒的附聚物无法到达肺部的所需部位。
为了尝试改进这种状况并提供稳固的FPF和FPD，干粉制剂经常含有添加剂物质。添加剂物质用于控制干粉制剂内颗粒之间的内聚作用。人们认为添加剂物质干扰了小颗粒间的弱键力，帮助维持颗粒分开且减少此类颗粒彼此之间、与制剂内如果存在的其他颗粒之间和与吸入器装置的内表面之间的粘附。在颗粒的附聚物现场之处，加入添加剂物质的颗粒降低那些附聚物的稳定性，由此它们更容易被吸入器装置启动时形成的湍气流打破，由此颗粒从装置中排出并吸入。随着附聚物被打破，活性颗粒恢复为小的、分开的颗粒形式，它们那个到达下面的肺部。
然而，附聚物产生有效药物传送的最佳稳定性依赖于用于传送粉末的颗粒装置产生的湍流的性质。附聚物应需要足够稳定以使粉末在加工和加载到装置中的过程中产生良好的流动特性，同时不稳定性足以在启动时释放出可呼吸大小的活性颗粒。
优选地，添加剂物质是抗粘附物质且其用于减少颗粒之间的内聚，并且还可以防止微细颗粒附着在吸入器装置的内表面。优选地，添加剂物质是减摩擦试剂或助流剂，并且使药物组合物在吸入器内产生良好的流动性。以这种方式使用的添加剂物质可能不一定是通常所指抗粘剂或减摩擦试剂，但它们具有减小颗粒间内聚作用或提高粉末流动性的影响。添加剂物质常常力控制剂(FCAs)并且它们常常产生更好的给药重现性和更高级的微细颗粒部分。所以，在此所用的FCA是一种其在颗粒表面的存在可以改进颗粒所受的粘附和内聚表面力的试剂。通常，其功能是同时减小粘附和内聚力。
已知的FCA一般由生理可接受物质组成，尽管添加剂物质可能不总是到达肺部。干粉组合物使用的优选物质包括氨基酸，肽和分子量为0.25和1000kDa的多肽及其衍生物。
特别优选FCA含有氨基酸。FCA可以含有或组成为一种或多种任何下列氨基酸:亮氨酸，异亮氨酸，赖氨酸，缬氨酸，甲硫氨酸和苯丙氨酸。FCA可以是氨基酸的盐或衍生物，例如天冬甜素或合成糖精(acesulfame K)。优选地，FCA主要由氨基酸组成，更优选亮氨酸，优选L-亮氨酸。还可以使用D-和DL-形式。FCA可以含有AerocineTM，如WO00/33811所述的上述专利申请公开的氨基酸颗粒。
FCA可以含有或组成为双极性离子，可以是两性离子。还优选FCA含有或组成为铺展剂，帮助组合物散播到肺部。适当的散播剂包括表面活性剂例如已知的肺部表面活性剂(例如ALEC(R))，其含有磷脂，例如，DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)和PG(磷脂酰甘油)的混合物。其他适当的表面活性剂包括，例如，二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)，二棕榈酰磷脂酰肌醇(DPPI)。
FCA可以含有或组成为硬脂酸金属盐，例如，硬脂酸锌，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸钠或硬脂酸锂，或其衍生物，例如，硬脂基富马酸钠或硬脂基乳酸钠。
FCA可以含有或组成为一种或多种表面活性材料，特别是固态的表面活性材料，它可以是水溶性或水分散性的，例如卵磷脂，特别是大豆卵磷脂，或基本上不溶于水，例如固态脂肪酸如油酸，月桂酸，棕榈酸，硬脂酸，芥酸，山嵛酸，或其衍生物(例如酯和盐)，例如山嵛酸甘油酯。所述表面活性材料的特定实例是磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰甘油和其他天然或合成肺表面活性剂的实例；月桂酸和其盐，例如，十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸镁；甘油三酯例如Dynsan 118和Cutina HR；和常规的糖脂。另外，FCA可以含有或组成为胆固醇。其他有效的FCAs是成膜剂，脂肪酸和其衍生物，以及脂质和脂质类物质。
其他可能的FCAs包括苯甲酸钠，室温下为固体的氢化油，滑石粉，二氧化钛，二氧化铝，二氧化硅和淀粉。
在某些实施方式中，可以使用多种不同的FCA。
干粉组合物常包括与活性材料的微细颗粒混合的载体颗粒。在这样的组合物中，除了彼此粘着外，微细活性颗粒易于粘附在载体颗粒的表面还吸入器装置那的表面，但推定在分配装置的开启时释放并变得分散，并且吸入到呼吸道中，得到微细的混悬液。这样的是否可以通过含有FCA得到改进。
载体颗粒可以含有或组成为任何可接受材料或材料的组合，并且优选材料呈惰性和生理上可接受。例如，载体颗粒可以由一种或多种选自下列的物质组成:糖醇，多元醇和结晶糖。其他适当的载体包括无机盐例如氯化钠和碳酸钙，有机盐例如乳酸钠和其他有机化合物例如多糖和低聚糖。优选该载体颗粒是多元醇。特别是载体颗粒可以是结晶糖，例如甘露醇，葡萄糖或乳糖。优选地，载体颗粒是乳糖的颗粒。
安装本发明的某些实施方式，干粉组合物包括与活性物质颗粒相比较大的载体颗粒。这意味着基本上所有(重量)的载体颗粒具有介于20μm-1000μm范围内的直径，或50μm-1000μm。优选地，基本上所有(重量)的载体颗粒的直径小于355μm并介于20μm-250μm之间。在一实施方式中，载体颗粒具有至少90μm的MMAD。
优选地，至少90％重量的载体颗粒具有60μm-180μm的直径。较大直径的载体颗粒改进其他较小颗粒变得附着在载体颗粒表面的时机并提供良好的流动性和夹带特性，并且改进了活性颗粒在呼吸道内的释放型以增加活性颗粒在下面肺部中的沉积。
粉末流动问题与组合物含有大量微细物质有关，例多达占制剂总重量的多5-20％。这个问题可以通过使用大的开裂乳糖载体颗粒来克服，如同已有专利申请如WO 01/78694，WO 01/78695和WO 01/78696中公开讨论的。
在其他实施方式中，干粉组合物内包含的赋形剂或载体颗粒相对小，具有约3-约40μm的直径，优选约5-约30μm，更优选约5-约20μm，和最优选约5-约15μm。所述微细载体颗粒，如果未用添加剂处理，就不能够在掺入含有微细或超细活性颗粒的粉末组合物中时提供适当的流动性质。事实上，以前，这些粒度范围内的颗粒未被看作为与粗糙载体颗粒混合的微细组分，为了增加含有药物和较大载体的组合物的雾化性质，通常中间直径为40μm-100μm或更大。然而，所述微细赋形剂的质量可以增加并且此类赋形剂颗粒当用添加剂FCA处理就可充当载体颗粒，甚至当粗糙载体颗粒不存在时。所述的处理可以使其中含有的微细赋形剂颗粒和粉末的粉末特性发生巨大改变。粉末密度增大，甚至加倍，例如0.3g/cc-0.5g/cc。其他粉末特性改变，例如，静止角度减小而接触角增大。
中间直径为3-40μm的处理过的载体颗粒优点在于其较小的粒度，这意味着与药物组份分离的趋势减小，即使当他们已经用添加剂处理过以间小内聚实。这是因为载体和药物之间大小的差异与含有微细或超细活性颗粒较大载体颗粒的常规组合物相比更小。微细载体颗粒的表面积与体积比值相应地大于常规载体颗粒的。这种较高的表面积，使得载体成功达到比常规较大载体颗粒更高的药物水平。从而能够使用粉末组合物中特别容易吸附带微细载体颗粒通过被动装置进行分配。
干粉组合物的计量剂量(MD)是使用吸入器装置以计量形式提供的活性成分的总量。例如，MD应当是在CydohalerTM的胶囊中，或在GyrohalerTM装置箔鼓泡中存在的存在的活性成分的量。
发射剂量(ED)是从装置内在开启后发射出的活性剂的总量。它不包括残留在装置内或外表面上，或计量体系内的物质，例如，胶囊或鼓泡。通过将装置发射出的总量收集到常被作为剂量均匀取样仪器(DUSA)的仪器内，并且通过有效定量湿化学分析(可以是重量法，但不太精确)进行复原来测定ED。
微细颗粒剂量(FPD)是指是从装置内在开启后发射出的以空气动力粒度小于规定限度存在的活性剂的总量。该限度一般为5μm，如果不明确指明是另一限度，例如3μm，2μm或1μm等。FPD是用冲击器(impactor)或冲击雾化器进行测定，例如双级冲击雾化器(TSI)，多级冲击雾化器(MSI)，Andersen级联冲击器(ACI)或Next Generation冲击器(NGI)。各种冲击器或冲击雾化器具有各级的预定空气动力粒度收集截点。用有效定量湿化学分析(可以是重量法，但不太精确)通过定量分析级与级间活性成分回收的插值得到FPD值，其中用任何简单级截测定FPD或用更复杂的级-级沉积达数学插值进行测定。
微细颗粒分数(FPF)一般定义为FPD除以ED并且表示为百分率。在此，ED的FPF是指FPF(ED)并且计算如下:FPF(ED)＝(FPD/ED)x 100％。
微细颗粒分数(FPF)也可以定义为FPD除以MD并且表示为百分率。在此，MD对FPF是指FPF(MD)，并且计算为FPF(MD)＝(FPD/MD) x100％。
在本发明的一个实施方式中，所述组合物是干粉，其微细颗粒分数(<5μm)为至少50％，优选至少60％，至少70％或至少80％。
优选地，这样的FPFs是在用主动DPI分配该组合物时获得，尽管这样好的FPFs也可以用被动DPIs获得，尤其是当所述装置是已有专利申请如WO 2005/037353中所述的一种和/或干粉组合物用被动装置特别配制用于给药。
在本发明的一个实施方式中，DPI是主动装置，其中使用压缩气体源或其他能量源。适当的主动装置的实例包括AspirairTM(Vectura Ltd)并且该主动吸入器装置由Nektar Therapeutics(美国专利6,257,233公开)生产，和超声MicrodoseTM或OrielTM装置。在另一实施方式中，DPI是被动装置，其中患者的呼吸是装置内提供运动动力的唯一气体来源。″被动″干粉吸入器的实例包括RotahalerTM和DiskhalerTM(GlaxoSmithKline)和TurbohalerTM(Astra-Draco)和NovolizerTM(Viatris GmbH)和GyroHalerTM(Vectura)。
干粉制剂可以预计量并且保存在胶囊或箔鼓泡内，它们提供化学会物理保护且不损害整个过程。另外，干粉制剂可以保持在储库型装置内并在启动时计量。″储库型装置″吸入器装置的实例包括ClickhalerTM(Innovata)和DuohalerTM(Innovata)，和TurbohalerTM(Astra-Draco)。此类储库型吸入器装置的启动可以包括被动启动，其中患者的互相是装置内唯一的产生运动动力的能量来源。
本发明组合物含有的活性剂的颗粒，可以用附加大赋形剂配制，以帮助传送或控制活性剂的释放在肺部沉积。在这样的实施方式中，活性剂可以嵌埋或分散到赋形剂物质的整个颗粒内，赋形剂物质可以是例如多糖基质。另外，赋形剂可以宣传包衣，部分或完全包围在活性物质的颗粒四周。当这些颗粒传递到肺部时，赋形剂物质充当活性剂释放的临时屏障，提供延迟或缓慢的活性剂释放。适合延迟或控制活性物质释放的赋形剂物质应是本领域技术人员熟知道，并且应包括，例如，药学可接受可溶性或不溶性物质例如多糖，例如黄原胶。干粉组合物可以含有提供即时释放的颗粒形式的活性剂，以及具有延迟或缓慢是否对颗粒，达到任何所需是否性能。本发明的组合物可以利用常规制剂技术生产。
喷雾干燥是熟知后广泛用于生产吸入形活性剂颗粒的技术。常规的喷雾干燥可以加以改进，由此产生具有改进了的化学和物理性质的活性颗粒，使它们在从DPI分配出来后比用常规喷雾干燥技术形成的颗粒发挥更好的作用C。这种改进相信公开在已有专利申请如WO 2005/025535中。
特别是，已经公开了活性剂与FCA在特定条件下共喷雾干燥可以得到具有优异性质的颗粒，其在通过DPI给药时非常良好地进入到肺内。
业已发现操作或调整喷雾干燥过程可以得到大量存在于颗粒表面上的FCA。也就是，FCA浓缩在颗粒的表面上，而不是均匀分布在整个颗粒中。显然这意味着FCA将那个减小颗粒附聚的趋势。这有助于不稳定附聚物的形成，这种不稳定附聚物容易并在DPI启动时持续被打破。
发现可能优选控制喷雾干燥过程中液滴的形成，由此形成指定大小的粒度分布狭窄的液滴。此外，控制液滴的形成能够控制液的周围的气流，随后可以用来控制液滴的干燥，特别是干燥的速度。可以通过选择常规的2-流体喷嘴控制液滴的形成，尤其是避免使用高速气流。特别是，优选使用包括一个在受控速度下产生液滴运动会预定液滴大小的器件的喷雾干燥器。液滴的速度适宜相对于喷雾气的气体实体加以控制。这可以通过控制液滴初始速度和/或气体整体的速度达到，例如通过使用超声雾化器(USN)来制备液滴。可以使用其他喷嘴例如电喷喷嘴或振动孔喷嘴。
喷雾干燥可以用来制备含有甲氨喋呤的微粒。喷雾干燥过程可以调适于制备含有活性剂的喷雾干燥颗粒，活性剂分散或悬浮在产生控释性质的材料内。
粉碎的过程，例如气流磨，还可以配制本发明的干粉组合物。采用常规技术可以进行微细颗粒的粉碎制造。常言之，″粉碎″是指向活性物质施加足够的力使其那个打破粗糙颗粒(例如，MMAD大于100μm的颗粒)成微细颗粒(例如，具有的MMAD不超过50μm)的任何机械方法的应用。在本发明中，术语″粉碎″也是指制剂中颗粒的去松团作用，颗粒粒度减小或不减小。粉碎的粒度在粉碎步骤之前可能较大或微细。许多粉碎设备和条件适用于本发明组合物的制备。适当粉碎条件的选择，例如，粉碎的强度和达到所需水平的外力的持续时间应在本领域技术人员的能力范围内。球磨是一种优选方法。另外，可以采用高压均化器，其中优选含有颗粒的流体被迫经过产生高剪切换湍流条件的高压阀门。颗粒上的绝对力在颗粒和机械表面或其他颗粒之间冲击，并且由于流体加速造成的空化可完全导致颗粒的破碎。适当的均化器包括EmulsiFlex高压均化器，Niro Soavi高压均化器和Microfluidics Microfluidiser。粉碎法可以用来得到上述定义的质量中间空气动力直径(mass median aerodynamicdiameter)的微粒。优选用控力剂和/或用可以延迟或控制活性剂释放的物质粉碎活性剂。共粉碎或共微粉化活性剂FCA或赋形剂的颗粒将使FCA或赋形剂变形并沾污或融合于微细活性颗粒的表面。这些含有FCA的所得复合活性颗粒被发行在粉碎处理后内聚减少。如果还需要显著减小颗粒大小，优选共气流粉碎，如同已有专利申请如WO 2005/025536中所公开的。共气流粉碎法可以得到低微米或亚微米直径的复合活性颗粒，并且这项颗粒具有特别良好的FPF和FPD，甚至在用被动DPI分散时也如此。
粉碎方法施加足够高水平的外力以打破紧紧键合的微细或超细颗粒的附聚物，由此达到添加剂有效混合并有效附着在那些颗粒的表面上。
活性颗粒和添加剂颗粒的共粉碎或工微粉化可以包括压缩型加工，例如机械融合(mechanofusion)，循环混合(cyclomixing)和有关方法例如使用Hybridiser或Nobilta的方法。这些方法背后的原理不同于粉碎技术的，其中它们包括了内部原件与容器壁之间的特定相互作用，并且其中它们基于在受控和绝对压缩力作用下提供能量，优选压缩为预定宽度的缝隙内。
在一实施方式中，如果需要，粉碎步骤产生的微粒随后可以与附加大赋形剂一起配制。这可以通过喷雾干燥法实现，例如共喷雾干燥。在这种实施方式中，颗粒悬浮在溶剂并与附加赋形剂的溶液或混悬液共同喷雾干燥。优选的附加赋形剂包括多糖。还可以使用附加的药学有效赋形剂。
在另一实施方式中，该组合物是溶液或混悬液病用加压计量剂量吸入器(pMDI)、雾化器或软雾化吸入器来给药。适当装置的实例包括pMDI例如
Figure A200680051241D00131
(Chiesi)，SkyeFineTM和SkyeDryTM(SkyePharma)。雾化器例如
Figure A200680051241D00132
InquanebTM(Pari)和AquilonTM，和软雾化吸入器例如eFlowTM(Pari)，AerodoseTM(Aerogen)，
Figure A200680051241D00133
 Inhaler(BoehringerIngelheim GmbH)，
Figure A200680051241D00134
 Inhaler(Aradigm)和MysticTM(VentairaPharmaceuticals，Inc.)。
当所述组合物用pMDI分配时，含有甲氨喋呤的组合物优选进一步含有抛射剂。在本发明的一个实施方式中，该抛射剂是CFC-12或不损害臭氧的、非-CFC抛射剂，例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFC 134a)，1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFC-227)，HCFC-22(二氟氯甲烷)，HFA-152(二氟乙烷和异丁烯)或其组合。此类制剂可能需要包含极性表面活性剂例如聚乙二醇，二甘醇一乙基醚，聚氧化乙烯脱水山梨糖醇一月桂酸酯，聚氧化乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯，丙氧基化聚乙二醇，和聚氧化乙烯月桂基醚用于悬浮、溶解、湿润滑乳化活性剂和/或其他组分，和用于润滑MDI的阀门配件。
当该组合物用雾化器或软雾化吸入器分配时，该组合物是溶液或混悬液的形式。由此，在某些实施方式中，这些组合物含有溶剂和/或水。
在一实施方式中，用超声雾化器(USN)形成喷雾形式的液滴。USN采用浸没在液体中的超声转换器。超声转换器(压电晶体)在超声频率下振动产生雾化液体所需的短波长。USN的常规形式中，保持晶体的基底由此振动从其表面传送到雾化器液体，直接或者经过耦合液体，一般是水。当超声振动足够强时，在雾化室中液体表面上形成液体的喷泉。液滴从尖端发射出来且发射出″雾″。
当超声雾化器(USNs)已知时，这些常用于吸入器装置，永远直接吸入含有药物的溶液，并且它们此前不曾广泛用于喷雾干燥仪器。已经发现喷雾干燥中此类雾化器的使用具有许多重要优越性，这项在以前并未认识到。优选的USN控制颗粒的速度并由此控制干燥颗粒的比率，因此影响所得颗粒的形状和密度。USN的应用还提供了进行比用常规喷雾干燥仪器更大规模的喷雾干燥的可能性，常规喷雾干燥仪器带有常规类型的用于产生液滴的喷嘴，例如双流喷嘴。
生产微细颗粒干粉的USN的吸附特性包括:低喷雾速度；需要少量的载体气体来操作雾化器；产生相对小的液滴粒度和狭窄的液滴粒度分布；简单特性的NSN(不存在可以磨损、污染等等运动部分)；精确控制液滴四周的气流的性能，由此控制干燥的速度；和使采用USN制备干粉能够商业上可行的高输出率，这在使用常规双流喷嘴排列时是困难且昂贵对。
USN未通过增加液体的速度将液体分离成液滴。然而，超声雾化器引起的振动提供了必要的能量。
在本发明的实施方式中，该组合物进一步包括一种或多种药学活性剂，并且优选有效治疗呼吸疾病的药物。此类药物包括支气管扩张药，例如β2-激动剂，例如斑布特罗，比托特罗，非诺特罗，福莫特罗，来威布特罗(levalbuterol)，奥西那林，吡布特罗，布卡特罗，沙丁氨醇，沙美特罗，特布他林等；抗毒覃碱药例如异丙托品，异丙托溴铵，噻托溴铵(tiotropium)，LAS-34273，格隆溴铵(glycopyrronium)，格隆铵等；黄嘌呤类例如氨茶碱，茶碱等；和其他呼吸药物例如麻黄碱，肾上腺素，异他林，异丙肾上腺素，莫特鲁克斯特(montelukast)，伪麻黄碱，西柏内地特(sibenadet)和扎氟克鲁克斯特(zafklukast)。
本发明的呼吸道还包括甾族化合物，例如，阿氯米松(alcometasone)，倍氯米松，二丙酸倍氯米松，倍他米松，布地奈德，环索奈德，氯倍他索，地夫可特，氟米松，去氧米松(desoxymethasone)，地塞米松，氟氢可的松，氟尼缩松，氟轻松(fluocinolone)，氟甲氧松(fluometholone)，氟替卡松，氟替卡松proprionate，氢化可的松，莫米松，甲泼尼松，癸酸南诺龙，硫酸新霉素，强的松龙，利美索龙，去炎松和曲安奈德。
其他类型的可以包括在本发明组合物内的活性剂包括:粘液溶解剂例如N-乙酰半胱氨酸，阿米洛利，葡聚糖，肝素，脱硫肝素，低分子量肝素和重组人Dnase；基质金属蛋白酶抑制剂(MMPIs)；白三烯受体拮抗剂；5-脂氧合酶抑制剂；抗生素；抗肿瘤剂；肽；疫苗；镇咳药；烟碱；PDE3抑制剂；PDE4抑制剂；混和型PDE3/4抑制剂；弹性蛋白酶抑制剂；和肥大细胞稳定剂例如色酐酸钠和奈多罗米。
其他活性剂或多种活性剂可以以分开微细颗粒的形式含在干粉组合物中，或者它们可以是也含有甲氨喋呤的复合颗粒的形式。
本发明的疗法的详细情况将取决于多种因素，例如患者的年龄、性别或病症，一种或多种联合疗法是否存在或者是什么。还要考虑病症的性质和严重性。
本发明的组合物经过长时间的治疗可以提高肺功能并升高FEV1水平。经过初始给药并后续给药后，FEV1水平可以维持在比治疗开始之前更高的水平。经过所需的时间，甲氨喋呤(和组合物中含有的任何其他活性剂)在这段时间内释放的量可足以产生对呼吸道疾病的有效缓解。
通过本领域技术人员已知的技术可评估肺功能，包括spriometry。这可以用来测定在给药期间超过预定正常值10％的FEV1值，优选超过20％和更优选超过30％。
甲氨喋呤的吸入剂量的多少可以在数微克至数十毫克之间变化。在本发明的一实施方式中，所述组合物每周给药1次且甲氨喋呤的剂量优选为5μg-3000μg，或25μg-500μg。
另一实施方式中，所述的组合物用于每天给药且甲氨喋呤对剂量优选为1μg-500μg，或5μg-100μg。当每天给药时，甲氨喋呤的机理科研一次给药或最多分4次给药。
叶酸科可以口服给药作为较高机理吸入甲氨喋呤给药造成的肝脏中毒情形中的急救治疗。
本发明还适合鼻内给药，尤其是当被治疗的病症是睡眠呼吸暂停时。本发明的组合物以这种方式给药的将给药到鼻粘膜。
甲氨喋呤经鼻内的局部给药能够产生抗炎作用，这与鼻内甾族化合物的作用互补。在患有阻塞性睡眠呼吸暂停的患者中，采用局部甲氨喋呤的治疗产生局部抗炎作用，这可能改善打鼾、睡眠质量和白天的睡眠。用局部甲氨喋呤的治疗可能特别有助于患有阻塞性睡眠呼吸暂停的患者，该疾病被证实与呼吸道的炎症有关。
鼻内给药的组合物可以是干粉、溶液或混悬液的形式。
现有技术在共粉碎或工微粉化活性剂或添加剂颗粒的部分中提及过两种类型的方法。
首先，有压缩类方法，例如Mechano-Fusion和Cyclomix方法。正如其名称所述，Mechano-Fusion是一种干燥涂层法，设计为通过机械方式将第一种物质融合到第二种物质中。应当注意术语″Mechano-Fusion″和″Mechanofused″的使用被认为解释为是指特定类型的粉碎方法，但不是在特定设备中进行的粉碎方法。第一种物质一般比第二种物质更小和/或更软。Mechano-Fusion和Cyclomix工作原理不同于其他粉碎技术，区别在于在内部元件和容器壁之间存在特定的相互作用，并且通过受控和巨大的压缩力产生能量。
将微细活性颗粒和添加剂颗粒加入到Mechano-Fusion从动容器(例如Mechano-Fusion体系(Hosokawa Micron Ltd))中，其中它们受到离心力作用切相对于日前内壁受压。粉末在鼓壁的固定间隙还弯曲内壁之间受压，并且在鼓和元件之间具有较高的相对速度。内壁和弯曲元件一切形成缝隙或或夹缝，颗粒在其中被压缩在一切。由此，当它们位于鼓内部和内部元件(其比鼓内部更加弯曲)之间时颗粒受到非常高的剪切力和非常强大压缩应力。颗粒相互挤压并以足够的能量将就近加热和变软、破碎、变形的、变平和包裹添加剂颗粒在核心颗粒四周形成包衣。能量一般足以打破附聚物且两种组分可能出现一定程度的粒度减小。
这些Mechano-Fusion和Cyclomix方法施加足够高水平的外力以分散活性物质的各个颗粒并打破紧紧相连的活性颗粒的附聚物，由此有效混合和有效地将添加剂物质施加到那些颗粒的表面。所述共粉碎方法的一个尤其理想的方面在于添加剂物质在粉碎时变形切可以剪切或融合到活性颗粒的表面。
然而，在实践中，这种压缩方法产生很少或没有产生药物颗粒的粉碎(即粒度减小)，尤其是当它们已经是微粉化形式时(即<10μm)，可观察到的仅有的物理变化是颗粒可塑性变形为圆形。
其次，冲击粉碎方法包括球磨合采用均化器。
球磨是一种已有共粉碎法的适当粉碎方法。
离心和行星式球磨尤其是优选方法。
另外，可使用高压均化器，其中韩流体颗粒被迫经过高压阀门，产生高剪切换湍流的条件。当大规模制备复合活性颗粒时均化器可能比球磨法更适合。
适当的均化器包括能够加压高达4000bar到EmulsiFlex高压均化器，Niro Soavi高压均化器(能够加压至2000 bar)，和MicrofluidicsMicrofiuidisers(最大压力为2750 bar)。另外，粉碎步骤可以包括高能媒介磨或搅拌珠磨，例如，Netzsch高能媒介磨，或DYNO-磨(Willy A.Bachofen AG，Switzerland)。
这些方法在媒介和颗粒之间或颗粒之间产生高能冲压。实践中，虽然这些方法很好地制得非常小的颗粒，已经发行球磨或均化器都在压缩方法观察到的药物粉末中有效产生分散作用的改进。相信第二冲压方法不能有效使添加剂物质涂层在各个颗粒上。
包括将活性物质与添加剂物质共粉碎的常规方法(如WO 02/43701所述)得到复合活性颗粒，其是表面带有一定量的添加剂物质对活性物质的微细颗粒。添加剂物质优选是在活性物质的颗粒表面涂层的形式。涂层可以是间断涂层。添加剂物质可以是粘附在活性物质颗粒的表面上的形式。
至少一些复合活性颗粒可能是附聚物的形式。然而，当复合活性颗粒含在药物组合物中时，添加剂物质在江该组合物经吸入器的启动给药时促进复合活性颗粒的散播。
气流磨能够将固体减小达到低级微米至亚微米范围的颗粒大小。磨碎能量是由水平磨碎空气喷嘴放出的气流提供。流化床内由气流产生的颗粒加速进入磨中央，与缓慢运动的颗粒碰撞。气流和它们携带的颗粒产生剧烈的湍流且颗粒彼此碰撞，它们被粉碎。
过去，气流粉碎未被考虑用于共粉碎活性颗粒和添加剂颗粒，显然优选Mechano-Fusion和Cyclomixing。气流粉碎中颗粒之间的碰撞有时失控，由此本领域技术人员考虑到这种技术能够提供添加剂物质在活性颗粒表面上的所需涂层沉积。此外，相信，与Mechano-Fusion和Cyclomixing情形不同的是，粉末组分的分离出现在起来粉碎中，由此被认为是最有效的更细颗粒应该逃脱该处理。相反，显然可以考虑例如Mechano-Fusion的技术如何产生所需涂层。
还应当注意到，以前相信压缩或冲击粉碎方法必须在密闭体系中进行，为了防止不同颗粒的分离。在此发现这并不正确，本发明的共起来粉碎方法部需要在密闭体系中进行。甚至在开放体系中，令人惊奇地发现所述共气流粉碎法不会造成小颗粒的损失，甚至在使用亮氨酸作为添加剂物质时。
已经以外发现，活性颗粒和添加剂颗粒的复合颗粒可以通过共气流粉碎这些物质来制备。所得颗粒具有优异的特性，其在该颗粒通过吸入从DPI分配给药时产生极大改进了大性能。特别是，共气流粉碎活性颗粒和添加剂颗粒可以导致粒度大大减小。而且，与现有技术公开的那些相比，复合活性颗粒具有增强的FPD和FPF。
已经发现促进活性颗粒的散播的有效性通过使用本发明的共气流粉碎法得到提高，这是与将具有类似大小的活性物质颗粒与添加剂物质简单混合制备的组合物相比。术语″简单混合″是指用常规翻滚混合器或高剪切混合且基本上使用本领域技术人员在标准实验中可获得到传统混合装置进行掺混或混合。
在另一实施方式中，用上述两步法制备的颗粒随后经过Mechano-Fusion。最后的Mechano-Fusion步骤被认为″抛光″该复合活性颗粒，进一步摩擦添加剂物质成为颗粒。由此颗粒通过Mechano-Fusion具有有益的性质，并且通过共气流粉碎可以达到非常小的粒度。
甲氨喋呤的鼻内剂量的多少可以在微克至数十毫克内变化。在本发明的一实施方式中，该组合物每周给药1次且甲氨喋呤的剂量优选5μg-3000μg间，或在25μg-500μg间。
在另一实施方式中，该组合物用于每天给药且甲氨喋呤对剂量优选为1μg-500μg，或5μg-100μg。当每天给药时，甲氨喋呤的剂量可以给药1次或分4次给药。
甲氨喋呤可以用许多装置鼻内给药，包括多-还单-剂量泵例如那些由Valois，Kurve Technology，Inc生产的ViaNaseTM装置和the OptiNose体系。
是否通过吸入或鼻内给药，本发明的干粉组合物可以得益于含有甲氨喋呤的相对致密的颗粒(和含有的任何其他药学活性物质)。由此，本发明某些实施方式中的粉末可以优选tapped密度大于0.1g/cc，大于0.2g/cc，大于0.3g/cc，大于0.4g/cc，或大于0.5g/cc。干粉组合物中含有这种活性物质的相对致密颗粒意外地得到良好的FPFs和FPDs，并且这些致密颗粒可以帮助减少施用到肺部或鼻粘膜的粉末的体积。尤其是在鼻内给药的情况中，使粉末的体积保持最小是有益的，因为这可以有助于减少患者的不舒适感。本发明但实施方式进一步通过下列实施例加以解释。
被动DPIs
实施例1:与硬脂酸镁机械融合的甲氨喋呤
本实施例研究硬脂酸镁与微粉化甲氨喋呤粉末仪器加工。混合物通过机械融合(Mechanofusion)用Hosokawa AMS-MINI制备，并且混合在约4000rpm下进行60分钟。所用硬脂酸镁是标准药学植物级。
甲氨喋呤和硬脂酸镁的混合物是采用不同重量百分比的硬脂酸镁制成。制备5％w/w和10％w/w的混合物，随后加载到明胶胶囊内且从Miat Monohaler吸入器喷出。
实施例2:与微细乳糖和硬脂酸镁机械融合的甲氨喋呤
进行另一研究来观察药物与控力剂和微细乳糖颗粒两者的机械融合。所用添加剂或控力剂是硬脂酸镁(Peter Greven)和微细乳糖为Sorbolac 400(Meggle)。所有药物是微粉化甲氨喋呤。
该混合物通过将全部三种组分用Hosokawa AMS-MINI机械融合在一起来制成，混合在约4000rpm下进行60分钟。
制剂采用下列浓度的甲氨喋呤、硬脂酸镁和Sorbolac 400制备:
5％w/w甲氨喋呤，6％w/w硬脂酸镁，89％w/w Sorbolac 400；
20％w/w甲氨喋呤，5％w/w硬脂酸镁，75％w/w Sorbolac400；
20％w/w甲氨喋呤，2％w/w硬脂酸镁，78％w/w Sorbolac 400。
将混合物装到HPMC胶囊内且由Miat Monohaler吸入器喷射。
作为此研究的延伸，进一步研究不同混合方法的甲氨喋呤、硬脂酸镁和Sorbolac 400。在Glen Creston Grindomix中制备制剂。该混合器是一种常规食品处理型桨式混合器，带有2叶平行桨。
这些制剂的第一种是5％w/w甲氨喋呤，6％w/w硬脂酸镁，89％w/w Sorbolac400混合物，其是通过将所有组分在2000rpm下混合20分钟来制成。第二制剂是90％w/w机械融合的硬脂酸镁:Sorbolac 400(5:95)预混物和10％w/w甲氨喋呤在Grindomix中混合20分钟得到的混合物。还观察到该制剂队员具有如此微细颗粒的物质来说具有非常良好的流动性。相信这与机械融合法有关。
在另一研究中，将药物和FCA或药物、微细乳糖和FCA的这些混合物进一步加入到大的乳糖载体中以改善粉末流动性。大的乳糖粉末可以例如是Crystalac或Prismalac级。
实施例3:用于被动装置的机械融合制剂的制备
将20g的含有20％微粉化甲氨喋呤，78％ Sorbolac 400(微细乳糖)和2％硬脂酸镁的混合物经漏斗称重到Hosokawa AMS-MINI机械融合体系中，该漏斗连接盖子的最大端口，并且仪器在3.5％下运转。密封端口并连接冷却水。仪器在20％下运转5分钟，随后在80％下运转10分钟。断开该仪器，拆开并用机械回方式收所得到制剂。
将20mg收集到的粉末制剂填充道鼓泡条内并由Gyrohaler喷射。
实施例4:机械融合的甲氨喋呤和机械融合的微细乳糖
首先，将20g的含有95％微粉化甲氨喋呤和5％硬脂酸镁的混合物经漏斗称重到Hosokawa AMS-MINI机械融合体系中，该漏斗连接盖子的最大端口，并且仪器在3.5％下运转。密封端口并连接冷却水。仪器在20％下运转5分钟，随后再80％下运转10分钟。断开该仪器，拆开并用机械回方式收所得到制剂。
随后，将20g的含有99％ Sorbolac 400乳糖和1％硬脂酸镁的混合物经漏斗称重到Hosokawa AMS-MINI机械融合体系中，该漏斗连接盖子的最大端口，并且仪器在3.5％下运转。密封端口并连接冷却水。仪器在20％下运转5分钟，随后在80％下运转10分钟。断开该仪器，拆开并用机械回方式收所得到制剂。
将4g基于甲氨喋呤的物质和16g的基于Sorbolac的物质在高剪切混合器中混合10分钟，形成最终点制剂。
将20mg的粉末制剂填充道3号胶囊内并由Miat Monohaler喷射到NGI中。
实施例5:气流粉碎的甲氨喋呤和机械融合的微细乳糖
将20g对含有95％微粉化甲氨喋呤和5％硬脂酸镁的混合物在Hosokawa AS50气流磨内进行气流粉碎。
将20g的含有99％ Sorbolac 400(微细乳糖)和1％硬脂酸镁的混合物经漏斗称重到Hosokawa AMS-MINI机械融合体系中，该漏斗连接盖子的最大端口，并且仪器在3.5％下运转。密封端口并连接冷却水。仪器在20％下运转5分钟，随后在80％下运转10分钟。断开该仪器，拆开并用机械回方式收所得到制剂。
将4g基于甲氨喋呤的物质和16g的基于Sorbolac的物质在高剪切混合器中混合10分钟，形成最终点制剂。将20mg的粉末制剂填充道3号胶囊内并由Miat Monohaler喷射到NGI中。
这些试验的结果表明利用本发明的方法制备的粉末制剂具有进一步改进了大性质，例如FPD，FPF，以及良好的流动性并减少了装置的保留和喉道沉积。
实施例6:主动DPI实施例:
10.0g的Sorbolac 400乳糖、10.0g的甲氨喋呤和1.0g的微粉化L-亮氨酸在MechanoFusion体系中混合。原料在20％功率的设定下处理5分钟，随后在80％功率的设定下处理10分钟。回收原料并记录为″A″。
混合2.1g的甲氨喋呤加0.4g微粉化亮氨酸和2.5g微粉化乳糖。随后该混合物在AS50螺旋气流磨中用7bar的进口压和5bar的磨碎压处理。用刮刀将粉末轻轻推送经过300μm金属筛。该原料记录为″B″。
9g微粉化甲氨喋呤加Ig微粉化亮氨酸在AS50螺旋气流磨中用7bar的进口压和5bar的磨碎压处理，加料速度为5ml/min。该原料记录为″C″。
在A-C的实施例中，处理条件可以改变，和亮氨酸用其他FCA例如硬脂酸镁或卵磷脂代替。
用多个箔鼓泡填充约2mg的制剂A-C。随后这些由Aspirair装置喷射到NGI那，流速为601/m。添加剂物质的％w/w一般可以改变。首先，当将添加剂物质加入到药物时，所用的量适宜在0.1％-50％的范围内，更优选1％-20％，更优选2％-10％，和最优选3-8％。其次，当将添加剂物质加入到载体颗粒时，用量优选在0.01％-30％但范围内，更优选0.1％-10％，优选0.2％-5％，和最优选0.5％-2％。适宜与载体颗粒联合使用的添加剂物质的量应非常依赖于这些颗粒的大小孩表面积。
实施例7:甲氨喋呤机械融合的DMDI混悬液
粉末制剂:
将12.Og微粉化甲氨喋呤和4.0g卵磷脂S PC-3(Lipoid)称重到烧杯内。将粉末经漏斗转移到Hosokawa AMS-MINI中，该漏斗连接盖子的最大端口，并且仪器在3.5％下运转。密封端口并连接冷却水。仪器在20％下运转5分钟，随后在80％下运转10分钟。断开该仪器，拆开并用机械回方式收所得到制剂。
罐的制备:
将0.05g对粉末称重到罐内，将50μl Bespak阀门安装到罐上并在加压下将12.2g HFA 134a注射入内。将罐子至于超声浴中并超声10分钟。
另外，可以采用其他已知的基于溶液或混悬液的方法制备其他基于pMDI的甲氨喋呤吸入器。

Claims (25)

1.一种含有甲氨喋呤的组合物，其中该组合物是肺部或鼻内给药以得到治疗效果。
2.权利要求1所述的组合物，用于治疗炎症。
3.上述权利要求任一项所述的组合物，其中该组合物进一步含有抗炎剂。
4.权利要求3所述的组合物，其中该抗炎剂具有互补作用机理，优选其中它是皮质类固醇或PDEIV抑制剂。
5.权利要求2-4的任一项的组合物，其中该炎症是上和/或下呼吸道的炎症。
6.权利要求5所述的组合物，其中该炎症与慢性呼吸道疾病有关，例如肉样瘤病，慢性阻塞性肺病(COPD)，囊性纤维变性(CF)或哮喘。
7.权利要求6所述的组合物，其中该慢性呼吸道疾病与系统炎症的症候有关。
8.权利要求7所述的组合物，其中该系统炎症的症候与血浆内C-反应性蛋白质(CRP)的浓度升高、外周血管中离体嗜中性粒细胞但炎症-相关基因如IL1β的表达有关。
9.上述权利要求任一项所述的组合物，其中该组合物进一步含有支气管扩张剂，例如β2激动剂或抗毒覃碱药。
10.上述权利要求任一项所述的组合物，其中该组合物适合吸入给药。
11.权利要求1-5任一项的组合物，其中该炎症与睡眠呼吸暂停有关。
12.权利要求11所述的组合物，其中该组合物适合鼻内给药。
13.上述权利要求任一项所述的组合物，其中该组合物是是干粉。
14.权利要求13所述的组合物，其中该粉末含有是控力剂的添加物。
15.权利要求13或14所述的组合物，其中该粉末进一步含有载体颗粒。
16.权利要求13或14所述的组合物，其中该粉末具有的微细颗粒分数(<5μm)为至少50％，优选至少60％，至少70％或至少80％。
17.权利要求1-12任一项所述的组合物，其中该组合物是溶液。
18.权利要求16所述的组合物，其中组合物配制为用加压计量剂量吸入器传送。
19.权利要求17所述的组合物，其中该组合物含有抛射剂。
20.权利要求17所述的组合物，其中组合物配制为用雾化器或软雾化吸入器传送。
21.权利要求17-20任一项所述的组合物，进一步含有溶剂和/或水。
22.上述权利要求任一项所述的组合物，其中该组合物每周给药1次并且甲氨喋呤的剂量优选在5μg-3000μg，或25μg-500μg之间。
23.上述权利要求任一项所述的组合物，其中该组合物每天给药并且甲氨喋呤的剂量优选1μg-500μg，或5μg-100μg之间。
24.权利要求23所述的组合物，其中甲氨喋呤的日剂量是以单一剂量给药或分4个剂量给药。
25.上述权利要求任一项所述的组合物，其中该组合物用于与口服叶酸解救疗法一起给药。
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