PT105058B - Processo para processamento de partículas de ingredientes activos farmacêuticos - Google Patents

Processo para processamento de partículas de ingredientes activos farmacêuticos Download PDF

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Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO REFERE-SE A UM NOVO PROCESSO PARA PROCESSAMENTO DE PARTÍCULAS E REDUÇÃO DE TAMANHO DE INGREDIENTES ACTIVOS FARMACÊUTICOS. O PROCESSO COMPREENDE MOAGEM HÚMIDA, ESPECIFICAMENTE POR CAVITAÇÃO A ALTA PRESSÃO, PREFERENCIALMENTE SEGUIDA POR SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO. ESTE PROCESSO PERMITE O CONTROLO DO TAMANHO DE PARTÍCULA E DA DISTRIBUIÇÃO DE TAMANHO DE PARTÍCULA, SEM ALTERAR A FORMA POLIMÓRFICA DO INGREDIENTE ACTIVO FARMACÊUTICO.

Description

De e c .e .'í. Ç DO írocssso para ps:r., coso; urus usos de partlai:daa dá iagredientoo .act iror f areacêrt1 cos A pscassoiito rnvevsçao refere · se a s.sas 0000 prooeòoo para a redaqao de t assando da part.rouia. da .s; :ered ioetae actiroa furar as caro leoa qre irra lai as curse r bfPaisia, eopacif icoaxeate por ca.vi,ta:puo a. alta precedo < osuio o produto é prAierst:aciaÍ.saeo.te sa agre avo s® água oa ootro sououso- asa cara aula insolúvel . prefvo:enov a 1;aeoro eegas.de da susoagess por atem tacto da ea.apesxcão para. odror o produto oa. foross do pd o;oco.
De acordo coo uoa carootortot roa. parti, ca. lar doada, invenção· é da.ecri.to oo prooeooo para a sou ar o to cearxa; do partícula, do ao i o.g τ o di. o a r: e ao adro farsssacêa tico erra oa o a 1 tora o forra po 1 igrip pi oa do cesso, o crua 1 corpreeaido o proo o a aaoeu to do irepaod.ta.ute ao tiro f a.rmooê saudosa por ca vi cação a proa sa o olooada , Casto aopooto proforoaoial., o 1 soer odiar-te actiro pr oco arado o seco: por atoadaagao, O processo da pfaoeutó .iovonpao 0 proiareneda Irnente roai.irado no .lupa:odiar.to ac t rvo faraócdr.ti.co asa rociado, ra doalarcla do (|ua.lsroor esta ipi ea.ro, outro que rifo qualquer solvente aao.do para fornar a auapaaodo a ser prooodoada.. A iavessgi.0 taobor coscp roendo ou :osqi:od.aeor e ss.etivo f a.rmererddeo paoeivel de cor obtido por usa prococoó do acordo rosa o crase ao a o da. .urra ncae . A ievoarçlo saabéas uoarsroossdu o aro do cari rasco a a .1 ta. proosdo para rodaolr o tsrsaar.ro de pa r t s. c u lo. de rrr ingrsrsliente cotiro farsaa.aid:srdco enqoa.nto a; o oa.ator a ara focara poliasdrfloa, fusefurs:·cr d; 1 -soore a aavxtaçlo é aegorda por rooloaserriso do aotiro posa cocagesa por a Coar. :rs:.çuc . dea uaracterlstiea particular desta inserção é que o processo PCX a radxmix o t aromado da pare real a aqui. de curau o não altera a torra pol isairriea. cu criatali.ua do ingxedrente assiso farmacêutico. Por ermimplo, é coaP.eeido que a redução do tamanho das pa.rticru.au da alguns ingredientes ac ti vou farmacêuticos como c fmoaio da mometaoona. montaiâratado por mefcodoa tradicionais (por oremplo; moagem a jacto de ar) altera a forma cristalina para anidro (Forma 1) ou cara a. forma amorfa dc 1 aareditate aetl.se. lata invenção rica resolver o problema apresentado por cate a outroo tngredientes acervos iarmaoeuf icoa que eatao ouseitoa a rmsiançaa :aa una forma cristalina quando suã ettoe a métodos tradicionais do redução de partículas.
Depois do processamento ou tratamento dst acordo com, a invenção, as partículas de 5 91 catão preferonoialmente 95% (em maoea} ou maia, meio px o f e x a o.c iui m eu t e PFl (e;t meco a) ou mais, mdeuticas ãa pare iculea da API entoe do proeeesarnento em termos de forma cristalina ou po.l xmõ.niioa doa cede exn.sta.is, de um material cristalino de partida é usado, preserenexaimente 21 (em massa) ou menor, suais pr ex erencra.Imenfa 1% (em maesa) ou menos, das paxmieulac depeae de processadas compreende material amorfo.
Por outras palavr as, pxefarenaiabrente 95% (em. mansa) ou mais, maio pxmfexeucialsrxice, 95% (em ou usai a da o partículas depor a de pr;tceu radas compreendem, material cristalino. .ãlém disso, a invenção aqui descrita permite o controle preciso da redação de tamanho de pariicnl.au com distribuições muito estreitas por afinação da parâmetros de processo tais come piexssâo, concentração.. numero de cietos o;u duração da recireuleção.. :â invenção· também proporciona,, alta xap xrdutihilida.de e o ierdamonto de ingrediente aeti.se ng for má: da pe seco, Fe ta. o uma eararterietica inovadora que oferece ume. santa gear substancia.! sobro oo are todos tradicionais do redução de tamanho de partreoias, perrorcrrndo o isolamento de parfionlau. de rnçrodiente actiso farmacêutico estâseie que podem esr i:ioa.dss em. diferentes foxmnlações: onde cr tamanho das par ti rd ilas é de- i.sporfànois., incluindo mau não i imitadas a. pds ou suspensões administradas peias vias respiratórias, suspensões iujectâvsis o form.alaooes para uso dermatológico, outra ouxactar iateca particular daatu invenção á a produto o da pos caracterisaóos polo lacto de apracartarcr una fraeçao da parctenlau finar a 1 arada, necessária para flor da administração da d togao pelar vIa a respiratórias, sem a nessssidsrls da aditivos aotabiliaaótar, tornando esto método espec uporaenre adequado para a fabricação da formulações o ar a a drminxs tração a o a pulmões od per vis. carpi.
Outro arpoe to dasta .nv/ençao é que o processo aqui deter i to para raderir o taourd-o da partícula a iralar o untaria! ao foro-a de pb ó faolloaoto escalava1 a aplicado á anca la itaxurtria! , Em particular,: a ttxli sacão de agrupamentos da car i taça o a alta pressão (por euempiso como on f ore ao idos por MFIC ou Boa Iotor:aP.t!ona!) s naeadorcn por atoi-icaçuo · ode exangó.o; iciuo os fo.me eidos por Hiro) ca gxande escala, poda aer rea 11rada de acordo cou n presente invenção, A redução de tamanho do partícula do ingredientes activos fs.roaesutisco s nua. oparaedo unitária chave na indústria fntnnoãutica, O otcectivo final dente proseose § melàorax a, deposição de drogae administrados ao puirão o ao na ri a pala opere, sacio das propri edades aerodinâmicas de o particclao do dPI . An técnicas de redução de tacando do partícula na,ia comuns (por exemplo: memgem a. preto, moagem com moinho da bolas} ouve 1 voo aitas tensões térmicas na superticia da crln títc, qua podou indusc.r no eertn cr ao de deserdou na, estrutura crlnta,ilnnt produrindo, ou alguns casos, uiveis elevados de conteúdo amorfo no po mioronrrads ou mudanças na forma, pobtoóriicn do nono,
Apoe-tr co facto da, car i f ação a al t a. pressão seguida do secagem por atomi ração constituiu:' nu processo relativameute bem descrito ca li teracura para várias aplicações diferentes, não tão doscritos ou sequência, como nua solução para aqueles produtos qua quando sujeitos a. outros processo a da redução da fartando de narticnla sofrem ft ancformação poiimdrf ica, O pedido do patente americana ustooc/t rffvsi descrevo au prosasPo conipreendeimio a secagem par atoeimeão da uma foriralaçao prevàamontc procoooada. contendo· um eatabllisador de .sppepti.ciaj com a tuna! idade da maldorar a mistura do ingrediente ao c. avo caía o oixcipiente a isolamento de nancyperCicuiaa a a r. á va i s . dism disso; paro. a naiorca doa 1 n.gredie.ates activos bmrmseêotiODs, o controla preciso do redução de tamanho de partículas com distribnlçdao muito estroitae, adita. reprmdufc:iMdida.da: o o i.scd. arear; to da. voos tasco, a aot iva em torce de pê, apraaexata.ado altas; fraeçdss de particulaa tinas para a dm ire;, o· tração ao pulmicr do pó seco, oca editivoc sotabri iraneoo, cata o ainda para. cor atinsidoe d ecoais, industrial..
For exc tiple, no ouso: do prupionabo do tlueicaso.na, o prece oco de redoçao de tamanho de partícula do cor::, to na literatura e a moagem de jacto de ar, Po eia tanto, com a s te processo, o coet. role da distribuição do tamanho de partícula é di. ilcc. .1 e o produto flaa.1 apresenta. aleradoa o,t re 1 c do contando aoorío; o gee o:.< :.ce o envelheci-manto do ingrediente tarmaceutico micro;o: oado para. rsdunir o aive 1 do contendo acorro, que e maia uma. etapa do processo auoentando esetm ο r.copo de ciclo de prodaçde, Pão há na literatura, nenhuma indicação que o prooeeao aqui descrito poesa ter usado pera redncir e tamaudo de partlenias, a cm alterações poirmor f icois i udesujáveis, do oaeo de furoato de moem-carona moaoK!.dre.tado á conhecido que as técnicas t radio lona is de redução de ta: mando de partículas, como a. moagem a jacto do ar o moagem em moinho do bolas causam a peros de agua ligada, à produção de anidro ou mesmo de formas amoiduc . ã patente americoma Os 1, i tv, /€1 descreve a ntiXicação cie micro--flui dotação de uma suspensão de fursato de momeceumana monohidracado com oxcipieatos para redeo ir a distribuição de tama;Uso ds partícula. do :;ngiodiento acurvo farmacêutico > .do entanto, não descreve o processo para obter fu roer to de mometasona modotidutado· mi croni xaao em forma de pd . dum. aspecto preferencial,. a presente invenção fornece o.m. processo para redução do tamanco de parla cuia. cie ingredientes WUWIHW^UUmLULÍUUU^ activos farmacêuticos qse compreende moagem húmida, oopeoificamente por davitaçisr a alta preaeeo, em que o produto é snepxsnao em âgoa. ou outro solvente onde eote sei a. insolúvel , o aqui do do asoacom por atoro. aa<:a o da suspensão para .obter o produto na forma do pd seco..
Os compostos podem: sor suspensos em. qualquer sol vento adequado, como agua ou ostro solvento inorgânico ou orgânico, onde o produto seja in.oolu.vol . A concentração da suspensão pode t:q:daumente estar entre 2% e sú% m/v, prefere·:'.ciaimente outro 10 a 00% s/v. o limito da concentração a ser usado sara limitsclo peia capacidade do enui.pamonto de cavitacam a alta prassão para processar o material. A. redução do tatuando das parti ardas é feita por ca vi ta são de alta. prsAsãP no :mates.:bsl em simpeusão em am slo scd vente. Como sara percebido pelou: peritas na matéria, e processo consiste na aplicação «e .altas uras soas saibre a suspensão, seguida de súbito, supus são através de um bocal, probas: indo torças do cavitaello que suo fortes o suficiente para fractu.rur as partículas.. Micro·· fÍuidi.aaçuo é um termo alf.erna.tive por veres usado sesta campo pura dosarovar o processo. Paru o propósito da presente invenção, o termo "os vi cação u si tu pressão" é esaeneialmente sio.on.uno do termo mi oro - f itddir ação, Uma ouractoriatisa adicional de alguns equipamentos de cavinaçao é a promoção da colisão entro partisul as através de correntes de o:asponsão em: centra--00000010 para diminuir s .roda maia o tomando das par Lies ias de material sai saspe.naào. A pressão madima sol.içada, e determinada. apenas pelas Xrmitaçses de equ ipaments,
Per "prassãa elevada" será. entendido· que ama pressão de cerca ds 2vS dar 00 acima é adequada, T.rpraumente, a pressão estará na game. do 200 a. 3100 dar ou entre 300 e 3i0v bar, apesar de pressões ma is elevadas ípor ereopio a té SOíui bar cu mais: poderem esr usadas se desejável., dependendo apenas de limitações colocadas peio equipamento,
A suspeoeão pode eer pasmada, através da um equipamento da cavixapac; a alta proesãa várias veres aoê asaram atingidos o tamauno da partleaia a distribuição de tarmrndo de partícula desai a doa > data relação”' ê uma aatacteriati.ca arafarencial da preaarata .cavoucas . á raeirctu.oçlo poda , por erremp 1 o, se reatisada. :> a :>0 veres roa cieloa) dependendo ao dei.. Preéersacdalmecite a garra de ciclos a aa Iui gama a de 5 a ar e de 15 a 25.
Notávol. e a diatribeição da ta.manno de particuia apertada gue assa, tecnologia. de radugao de tamsnòo de parai cuia oferece guaralo coammcrada eom cartros are touco: tradiciornie de redução ale tamanho de partícula, e gge pede aar pertícolarmenta agroprr cda para ar admtni atra. aio tépida ao pulmão ou na ris. O processo permite obter páetnc:nlas coar uma paira amplitude de tamaote de parti cuia (spam) , adaquadameute o valor da amplitude aera â,:5 ou me.ao a , Ha i a prefererc laimente, o valor da, aapi. r tu:de aera, 5,0 ou munee., o a 1,2 ou maaee, domo aera claro para aguai.ea pari.toa na matéria., apan e definido como a raiie (dâvaO - DvtQi /DvâO} , com Dv aendo o calor de diâmetro a. gue ume percentagem d et.em, na. de particulas fpor exotmd, co 105, 50% ou 905 na equação) têm um dràmetro igual ou menor gue o calar de Dv, d administração da droga, ê eoneeguida. ueando um dispositivo capac de administrar uma. dote de droga compreendendo pautleulas prod.ueid.ae de acordo com o processo da. presente invenção, a estas dispositivos irão entregar a dono ao caiorço iaepiraforio ao paciente, ou por preeeariragao da doéo et. ravés da boca ou do na.ris. ilepoedando da precedo a aer atila rada no pr oceano de ca vi ração a. suspensão poderá aquece: r a. temperaturas próximas da ponto de: efouli.eâo do sol verta. Um siatama. de refrigeração pode aer inetalado na salda do equipamento e também pode aer aplicada, praaaao contrária para evitar atingir o ponto do ebulição do eoJ. vonta. P suspensão micros ), rada, enforme deperito reata c nvançao pode 3er riu::e3da ou pire3erenc.ia.3:313::te alb$tea:ta.da a 3i secador por atooi aorçlio, dadas se di ficnldades do filtragem de suspensões coe tamanho de partionla: soo reduaido, a fias de remover o solvente c obter o produto na forma de pó seco, 0 processo de secagem pode ser efectuado ut.il irando condições de fxurcionamenfo ncnnmtis. Fedem ser aeadoe me 1 oa de atomiracão, iro a: cotio troce de dolo flui cios,. ou bicos de pressão. te terce ratara a do secagem, geo olio dependentes do sol vente do próceeeo e do valor de eolvente residual p rede relido no produto final,, assim comu ao velocidades cie ai acres ca coo podem eer escolitidas de forma adequada... O pronncoo agni descri.to pode ae.c realisado ao qualquer tipo da equipamentos de cavi toga o a ai ca prosado e de secagem por sLenin::;.oao disponíveis no esrendo. tornardo-o particularmecte adequado para ampliação ata ã escala industrial, Xssss equipameutoe são Per conhecidos seire peritos na matéria.
Pum aspecto preteres cr. a i. ? o paeso do carroces por a rr ei sacão é real trado irediarestante a segair ao passo de oa vitapao .
For " i.nediatamente" eneende-se que o passo de secagem por arosjtisaçâo e realssado ocas espaço de 1. nora, prefareneialmenCe 3 a curta toe, depois de se completar o passo de cavlt agita, firerplos de ingredientes aictivos farracêuticos, onde esse processo pode ser aplicado para evitar a transformação poldocrfloa e ai.cao.cro: um coei. .cri a preciso do tarando de partiecd.as incluem ma.s na.m estão restritos a. formas arcarfas, c:r c: ta. .1r au a, hidrates ou. estiva tos* cie regredi outes asm voo: farmacêuticos e a ais f ar cercã u i:. i. carnes s e acoitáveis dos mesmos, propensos á. transtorerção polsctorfice. guando sujei.tos a tecnologias iradio.:orar: de :? adução do tamanho se particuias . talo coro a na i ora. a doe corticosterbidsa e ou t r os rngredisnt.es aclives rareaoêcn: icoc. eremplos de teis compostos são: tíometasona. e dsteres da serra (per exeopl:o, furoaco de mmmetasona, fu roa to de mmmetaaona :r:ncoir.d.r:.:u:.adoj , f Xutlcasona e estaros da mesma (por ereaplcn turco:to de flocicasona, preprienute de tluticanoesi) , o t.(tetros 10 (por exemplo, brometo de tiopt.rdp.io, brometo de t.n:.lrópio monohidratado) , ciolesomida., badesonida, formosarol , saXmefceroi, saitmtamoi, beolemetasoma e estersa da sssssa (por exemplo, dipropiossato da beolomciammasa) . betametc mmru a batesses: da mesma (por exemplo, acetato de oetame taaona) ., ipratrbpfo, terdatalina, hibrucerí; aora e ésteres da rmmcma (por exemplo, 1? --propionaco 21--0001000 de hidrocortieoo.a} ou ocmãrlaaçmes cie dele ou ma is daetae regredieutes activoe .farmacêuticos,
Como aaré claro pasça oo peritos tas rms torra, oe isgreclleutes activoe farmacêtmàcoa prodsssidos de acordo coe o processo cia ircmaupao podee ser incorporados em eosaamri çbea f armacêuticas com. utilidade terapêutica csre issciuem excipieabes apropriadoa qsauclo oecesaarioe, Pose exemplo, formuleçoee em po podem ser premiou idac mistoraudo pertiouJ.es de um re.gsmu.ii ca te acl: rvo eas pd p rod.se idas pus r eei.a irrressçsio tom as parti cal. as de se erci p .msr.ee ade<ruado cuco a lactose,, c?u outro qualquer exoras este adequado (ma.altol, graooae, trena lese, etc} para aomuni ntraaae ao pulmão eu sarro. és particulas da ierveapio podem. ser formuladas co;« suepeuomas para aso em dispositivos do adeiui st ração como um dispositivo pressarC sado coe uma mecanismo de medição de dome baseado em válvulas, v icsemplos
Os ersavploa a seguir dados são rIrm:trativo slo pretendendo cie forma alguma restrinarr o âmbito da invenção,
Bxempio 1 1} Ssepescleu-se Paroato de dosietaseua morabcibracadò (130 g) em âqsa (Bar g.s e agi tos·· se durante 20 oin de modo a torcer «ma. suspensão rssr forme . AXimantee -se a um equspameato de oavi cação d.e alta. pressão (Hec) de la.boratd.rio operando â pressão de 10 Kr21 (sãs bar) em modo do reorrcari.acuro., os sega, a deccsrga do HFC retoma á eateada do tanque agitado, Após a. etapa de oavitagao transferis-se a suspensão para sm recipiente de roo<s 1 r.:.e para ser utilicada. :aa. prorima. etapa, Lavo-u·· se o H 2C oom âgsa e adiciomaram-se as águas de .lavagem, â parte pr s n.o rpa .1 da. suspensão. 21 é.limantoo---se a suepensto sob agitação a um secador por
MMLBMBWMiBBIjlÍilÍÍ I^JiJUUBUUUBUU8UUU^IUIHIIMUUIMIUUUIIIIIWI|WIM|HIIBIIIWMWW atomizagao de laboratório com uma. ooldeidada de alimentaçao de S mi / min e urna tempera turu do coca geri Ce Cd C ou 43SÍC. Kecel!iau~ua o produto num fraeco de "vidro oetendo-ee "72 g, 3; O produto ieoiado apreceurra o XRPD cunveoentado na Figure 1 cudcteocielménté o mesmo doce r ito em DBsiéirlFlBl. < 0 conteúdo amor to determinado pela. adeorças d ruam rua de vapor (ovs ) foi inferior a 1,1% e a forma anidra não foi deterPado por espectrosoopia de inf rarermej.ho p ror oco. O valor de Teb foi de 3,8%, r dictriPiripao de tamanbo de pare 1 colar do pó producido foi ΐρίο V Ipll pr:; B,80 - 3,37 Um.; D,30 - 7.47 cm: amplitude ·* 1, 4 . der figura. 1 - dl f raro gruma x u FD de dononidrato de furdaoo de drrnetarooo apôs caritagão a alta precrao seguida. por coragem per a t omi nação .Exemplo 2 1} Suspendei;.-se Fropionats de flinricueoou 130 g) em água (100 g ; e agitou·· se ate obtenção de nma euepeneáo uni forme, dlimertoo··oo a um equipamento de RFC de laboratório operando a uma preesão do 40 KPSI (3.738 bar} , durante 30 elo loa,. ,Ap6s a etapa de inci formatação da caepeneão traneferiun-ee para. nm recipiente de redolna para sar atilieada na pe exima etapa . Ltexou·· te o RFC: com igsa. e adiei oraram -se as águas de lavagem á parte pri.noipai da. suspensão, 3} dl imentou · se a suspensão sob agitação a w eeoador por a tom ir a pão ;ie laboratório, com isso reloo idade do al iment ao do de 8 ml / mio e uma. tempere tora de secagem de 7:0 :f C , O produto foi ooi.eotado num. frasco de vidro entendo ··· so 21 g . 3} © produto iaolado apresentou, nm xutD apresentado na fig, 2 ouns tanola 1 men te idêntico ao mace;; cal de partida coei nma distribuição de tamando de par ti cuia. de ©,,10 ~ 1,33 cm; D.....38 « 2,43 pm; TdPO: »; 4,83 çrç amplitude - 1,4.. ver figura 2 - difratogramn bF FD propionato de f lati carona.: apos oavitação a, alta preás ao seguida, por secagem por atcad.raoão
Exemco o 3 1} Scependec-so Futoato cio ficrcicasona 15 gl es agua (100 gs o agi too.·· oo ato DBtençÍ.o do uma ruspecsuo uniforme, Ai imantou·· eo a um bPC cio labor a cor .l.o opc-raado a ama prnesão do 3 0 KPSI 12.558 bar! , duraute 20 cicloo. Apõe a. etapa de caritacão da transferlu-se a enepenslo para um recipiente do recolha para ser utiXicaba na. próxima etapa, Lavoa-se o HPC com dg ca o adrcdcoaram ··se as âgcae de .laragera 1. parto prlntipal da suspensão, 2) dl ocertoa·· se a suspensão sor agitação a os secador por atosieaçllo de laboratório. velocidade da alimentação de 5 mi / min o usa temperatura do secagem de 00 d, Recolheu-'se o »rcda.tr, com frasco de vidro obtendo·· ec 6 b g. 2} b prcxiato 1 acl adc :rpr escutou csí XaPO apresentado na tig 3 subecx rx:: (cimente idêntico ao do material do partida coto uma distribuição do tamanho de parti eula. de :0..,10 ~ 0,3 ο μ mg P,30 ^ 1,05 μηχ D,PO « 3,78 gmx ámplitiric 1,0.
Por figura 3 ·· diiracogroma XAPD de fcrocite de flttieusona apóa cavitação a alta preosão aegaida per etcagom per atemicação
Exemple· 4 1} Oeapoadete-et einafoaao do Sulmeterol i 14 0 g) es hepta.no í 14150 g) o agitou-se até obtenção de sua ccaporxsdo uniforme. dl .i.meo':.oc·· cc a um HPC do laboratório operacdc> a uma pressão de 15 XP51 (1,034 bar), duranto 7 cr cio d. furte a etapa de emvitsçâo rrausceriu-ce a suspensão para cm recc poente do recollm para eor ntildeada na prôrioa etapa. Lavou-se o HPC eoo heptono e adicittusras'·to i parte principal da suspensão..
Pt Ai iman tou- se a suspensão sob agitação a um secador por atomiração de laboratório, velocidade do alimentação entre 2.2 mi/min e 17 sl / a:in a uma temperatura de eocageo. de 48 * C. Koocd.rm-u ·· se o produto orço traooo do vibr o obtendo-se 134 g. 3; 0 produto isolado apresentou um XP.PD apresentado na tig,4 snbstanoisimente idoxet:cco ao cio material do partida com uma d.ifcfcfciet;:içao de taeaolro de parPieala de Dx,!0 e 0,33 pa; frio ~ 1,37 sa.: 31.10 ~ 3,01 gao asrd,isnda »; 3.,0,
Per figura. 4 - áifrafcograna, 2:2,Po da .siv-afoafco de salaefca.ro! apcu oeritaoeo a. alta pressão aeaui.da per- oecagea por a toa irie a o a.saaplo 1 1} Brrape.adere-ae broosto cie PioPropio (330 g) ee acetona (200 g) e agitorn-se asá obreocub.:· de ana aoapáòado uaifos«, .dliaenfcou·' se a ua HPC de laborarbrre operando e une preoodo de 20 KÓdf (2312 .aari , durando 23. eicios, dpda a etapa de eaeitaçao da aaspenaeo tranaferiu-se a suspensão para uss recipiente de reeol.be para sor Pt irisada ue nrcocioa etapa > 2| Minundou~οο a suspeenio sob agitaclo a na sacador por errar;.aaçao de lanceou: erro, uelooidade de ai.lnen nação enere 6 sd./uln e. una tssperatura do s e arguo de 43 * C, Eeoolhoo·· se o prodaito eua frasco: do vidre oirOendo-ao 1,3 o, 2} o produto isolado apressntsii -cara disdribaidao de Panando de paru.rla da :0,,10 ™ 0,74 sa.; P..SP :« 2,10 pop Ir,37 :« 2,38 ao;· a:fcpl liada: « 1,7 , 23 uPleo 201!

Claims (10)

  1. Ee ivi adi β*$8«Α« 1" Processo de redução de tamanho de partículas de um ingrediente acervo farmacêutico para obtenção de partículas com uma distribuição de tamanho de partícula da amplitude igual ou menor que 2,5, carácterirado por compreendei' um passo de proee as ame ot o: do ingrediente aocive farmacêutico por oavitaçâo a alta pressão 2- Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterirado por a amplitude ser igual ou menor que 2,0, ο- Processo de acordo tom a reivindicação i earacterirado por a amplitude eer igual ou menor que 1.8. 4" Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterisado por o ingrediente aetivo estar suspenso num solvente onde é insolúvel, 5- Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterirado pelo solvente ser água, heptano, um álcool, uma oefcona e/ou um aloa.no, ou uma mistura de dois on mais dos acima mencionados, 8"· Processo de acordo com qualquer uma das a reivindicações 1 a S caracterirado pela pressão de oavitaçâo ser superior a 3PO bar preterenciaimente entre 300 e 3 500 ba.r.
  2. 7- Processo de acordo com qualquer das reivindicações I a e caracterirado pelo ingrediente aetivo eer isolado sob a forma de pé, O- Processo de acordo com. a reivindicação anterior caracterisado pelo isolamento compreendei o passo de filtração ou secagem por atomisação, P"· Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterisado por o processo de isolamento compreender o passo de secagem por acominação,
  3. 10- Mcoceso as aaoraa c°«* » rWWadiciçío 7 cawcteriado por o passo ds laolamsoto «alisado i«eaiataí»«n® a «®9»ο ao passo de cavifação- n- Prooesso -áe «emita «°® * reivindicação 9 caraewrieaáo por o passo de saéagets por atomzâção cor realizado a ®&ψχ%κ m passo de paru í.acav,
  4. 12- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações a ^ 11 caraccerirado per o ingrediente accivo farmacêutico ser adequado para. administração tópica aos pulmões ou narír,:
  5. 13 - Processo de accrdo com qualquer uma das reivindicações x * 12 caracterisado por o ingrediente açtivo ser tnometasona, fluticascna tiotrópio, ciclesouldaç budenosxda, formotarex, salmeterolf saibucamox? beclometasone, betamecaaona* xpracropio, ou M.droeorciáoba> ou um sal ou ecxe- faroaoe«ti:camen.i;e aceitável de qualquer um dos compos-oa mencionados acima, ou a combinação de dois ou mais do ingredientes acuares farmacêuticos mencionados acima ou os seus sais ou: ésteres far^aceuticamente aceitapera.-
  6. 14- Processo de acordo cora a reivindicação 13 çaracterimao por o ingreâlente activo ser mometasona fruroato ou bometasoua furos.to jsonohidratp? fluticascna prc.3p.10na.to ou £xntivuax>n« furoafco; brometo de tiotrópio ou brometo de txotropxb moeoliidrato; ciclesonici& ? foudesonida; formoterox; salmefecoi.> saibutamoi í âiproptiosato de beeiooetasona,? acetato m·· be carne ta sona; ipratrôpio; tex bu ta 11 na; ou mdr ocor", 1 son.a I,/~ propionato: 21-acetato, ou a compinapao de doxs ou maia oestes ingredientes setlrcs farmaciotitós > Xt~ fmeemo de acordo £0«* a reivindlçeeão anterior eaxactaricado por o ingrediente activo ser momerasone furoaco monobydrato, £lut xcasoua propronato, i iutx casona. iuroat o·* ealmaterol xinafoafco ou brometo de tiotrôpio ou a combinação de dois ou maia destes ingredientes actxvos farmacêuticos. 16-· Processo de acordo com qualquer uma das xeivíadicaçdes 1 a IS, caracterizado por ac partículas apresentarem a mesma forma poiimorfica antes 6 depois do processo de redução de partícula, 17™ Processo- para produrir uma composição farmacêutica caractérirado por compreender um processo de redução, de parti cuia. da acordo com qualquer uma das reivindieaçõse :l a 16, e combinação do ingrediente activo farmacêutico com um ou. maia excipientes farmaceutioamente aceitáveis,
  7. 15- Processo de acordo com a reivindicação 17 caracterisado por a compoaição: farmacêutica ser um. pd para administração tópica ao nariz ou pulmão,
  8. 19- Composição farmacêutica oaraoterirada por compreender partículas obtidas de acordo com qualquer uma das reivindicações x a 16,. comM.na.dao com um ou mais excipientes farmaceut icamcnte aoeitáve ie< IO- Composição farmaceutlos. de acordo com a reivindicação 19 caracterirada por ser um pd para administração tópica ao nariz ou pulmão.
  9. 21- Partículas de ingrediente activo farmacêutico oaraoteriradas por serem obtidas por ira processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 191
  10. 22. Composição farmacêutica caracterirada por compreender partículas de um ingrediente activo farmacêutico de acordo com a rei,vi ndicação 21. 25 Março 2513
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