CN105193747B - 一种含有阿戈美拉汀的冻干口服制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含有阿戈美拉汀的冻干口服制剂及其制备方法,属于药物制剂领域。所述冻干口服制剂包括药用量的阿戈美拉汀和冻干制剂辅料。所述制备方法通过采用冻干法将阿戈美拉汀及辅料制备成冻干口服制剂。本发明通过将阿戈美拉汀与冻干制剂辅料溶于纯化水后进行冷冻干燥,制备成含有阿戈美拉汀的冻干口服制剂。由于该冻干口服制剂可以在口腔或胃内可以快速崩解,加快了药物的溶出速度,使阿戈美拉汀通过黏膜转运,实现了阿戈美拉汀的胃前吸收以及无水送服,缩短了阿戈美拉汀的崩解、吸收时间,从而提高了生物利用度以及临床患者的依从性。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体而言,涉及一种含有阿戈美拉汀的冻干口服制剂及其制备方法。
背景技术
阿戈美拉汀(agomelatine)属于褪黑素类似物,是首个褪黑素受体激动剂,也是5-羟色胺受体拮抗剂。动物试验与临床研究表明,该药具有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用,同时其不良反应少,对性功能无不良影响,也未见撤药反应。本品临床上用于治疗成人严重抑郁症发作。
阿戈美拉汀化学名称为N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺,其化学结构式如下所示:
阿戈美拉汀由法国Servier公司研制,其片剂于2009年2月在欧盟获得了上市批准,其商品名为阿戈美拉汀片(维度新)在中国于2011年4月2日获得进口批准,其批准制剂为普通片剂,采用直压法制备,辅料为乳糖一水合物,玉米淀粉,聚维酮K30,羧甲淀粉纳、硬脂酸及硬脂酸镁、二氧化硅、薄膜包衣粉等。
其溶解性在生理pH值范围基本无变化,在0.1mol/L盐酸溶液,pH值4.5醋酸盐缓冲液,pH值6.8磷酸盐缓冲液,水中几乎不溶。按照BCS指南,阿戈美拉汀被认为是BCSⅡ级化合物(低溶解性和高渗透性),因此,其不易崩解,在口腔内释放药物速度较慢,若完全依赖胃部环境使其溶解并在肠道环境吸收,这个吸收过程时间较长而不利于患者在极短时间(约30分钟)内达到控制效果。
同时,抑郁病人由于病情的不同,可能会出现服用普通片剂困难的情况,在服用过程中需要用水送服,如果服用不当可能引起食道不适感,影响病人的情绪,对临床治疗有影响。因此,开发一种不需要水送服,快速服用的药剂,对于抑郁患者是非常必要。
发明内容
为了解决上述问题,本发明的目的在于提供一种含有阿戈美拉汀的冻干口服制剂及其制备方法,以将阿戈美拉汀制备成冻干口服制剂,使其在口腔或胃内可以快速崩解,一般不超过15秒就能够完全崩解开,以加快药物的溶出速度及提高生物利用度;而且该冻干口服制剂无需水就可以在口腔内崩解,因此无需用水送服,以提高临床患者的依从性。
本发明是采用以下方式实现的:
一种含有阿戈美拉汀的冻干口服制剂,包括以下组分:阿戈美拉汀12.5~25mg,粘合剂1~6mg,冻干骨架支撑剂5~20mg,调味剂0.001~0.81mg。
冻干口服制剂是指将主药和辅料定量分装在一定的模具中,冻干除去水分而制得高孔隙率固体制剂。
采用冻干法生产的固体口服制剂的优势在于片剂重量轻;水分含量小,有利于药物的稳定性;而且其崩解速度快,仅需要几秒就能够完全崩解开,从而使药物可以快速地溶出而被快速吸收;同时,采用冻干法生产的冻干制剂无需要水就可以在口腔内崩解,从而使部分药物可以通过口腔粘膜转远,实现胃前吸收以及无水送服。
因此,上述含有阿戈美拉汀的冻干口服制剂,可以在口腔或胃内可以快速崩解,加快了药物的溶出速度,使阿戈美拉汀通过黏膜转运,实现了阿戈美拉汀的胃前吸收以及无水送服,缩短了阿戈美拉汀的崩解、吸收时间,从而提高了生物利用度以及临床患者的依从性。
同时,通过调味剂可以除去药物的苦味,从而提高患者的服用药物的口感。
上述阿戈美拉汀的用量为12.5~25mg,优选为18mg;上述粘合剂的用量为1~6mg,优选为3.5mg,上述冻干骨架支撑剂的用量为5~20mg,优选为12.5mg;上述调味剂的用量为0.001~0.81mg,优选为0.4mg。
进一步,所述阿戈美拉汀的粒径分布为D90≤50.983μm。
D90是指一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的颗粒占90%。
为了使上述冻干口服制剂更易崩解,溶出,以及使药物的服用口感更好,上述阿戈美拉汀的粒径分布为D90≤50.983μm。
粒径分布为D90≤50.983μm的阿戈美拉汀的粒径较小,因而有利于冻干口服制剂中阿戈美拉汀的崩解及溶出;同时,粒径分布为D90≤50.983μm的阿戈美拉汀,由于其粒径较小,因此其崩解后服用的口感更加细腻,不会产生砂粒感。
进一步,所述粘合剂为药用明胶、水解明胶和黄原胶中的至少一种,所述冻干骨架支撑剂为D-甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡糖糖和一水乳糖中的至少一种,所述调味剂为阿司帕坦、无水枸橼酸、三氯蔗糖、甜菊甙、酒石酸和富马酸中的至少一种。
进一步,所述冻干口服制剂的崩解时间小于15秒,水份含量小于2%。
一种含有阿戈美拉汀的冻干口服制剂的制备方法,用于制备上述的冻干口服制剂,包括以下步骤:
A.将处方量的调味剂溶解于适量纯化水后,加入冻干骨架支撑剂和粘合剂,并搅拌至溶解;再加入阿戈美拉汀原料药,并继续搅拌至溶解,得到药液;
B.将步骤A中经充分搅拌的所述药液进行静置,并采用超声进行脱气;将脱气后的药液分别包装灌注于每个铝箔泡罩模具中,并在-40℃~-120℃环境中速冻成型后转移至冷冻干燥机中进行冷冻干燥,使水分含量<2%,得到冻干口服制剂;
C.将经步骤B干燥后的所述冻干口服制剂采用铝箔进行快速热封包装。
通过上述方法,将阿戈美拉汀与冻干制剂辅料溶于纯化水后进行冷冻干燥,使包装灌注于每个铝箔泡罩模具中的药液中的纯化水升华,从而将冻干口服制剂的水份含量降低到2%以下。
通过步骤C,采用铝箔进行快速热封包装,从而可以有效地防止冻干口服制剂在贮藏过程中因吸潮而影响冻干口服制剂的稳定性、崩解度以及其品质。
进一步,步骤B中的所述冷冻干燥包括第一阶段、第二阶段、第三阶段以及第四阶段;
所述第一阶段的干燥温度为-50℃~-25℃,干燥时间为3h;所述第二阶段的干燥温度为-20℃~-5℃,干燥时间为3h;所述第三阶段的干燥温度为10℃~35℃,干燥时间为1.5h;所述第四阶段的干燥温度为40℃,干燥时间为0.5h。
通过分段升温,使得冻干口服制剂中的水份更加容易升华而除去,因此有利于降低冻干口服制剂的水份含量,从而使冻干口服制剂更加稳定。
进一步,所述冷冻干燥采用真空冷冻干燥,所述真空冷冻干燥的真空度为10~20Pa。
在冷冻干燥过程中,为了更加有效地降低冻干口服制剂中水份的含量,上述冷冻干燥采用真空冷冻干燥。在冷冻干燥时,对环境进行抽真空,使环境的真空度达到10~20Pa,从而更加有利于水份的升华、挥发,使冻干口服制剂中的水份含量更低。
进一步,步骤B中采用液氮喷雾技术进行速冻成型。
为了使包装灌注于每个铝箔泡罩模具中的药液能够速冻成型,优选地,采用液氮喷雾技术进行速冻成型,液氮的温度为-80℃。
液氮喷雾技术为现有技术,本发明为了使包装灌注于每个铝箔泡罩模具中的药液能够速冻成型而采用了相应的技术。
进一步,步骤A中所述的阿戈美拉汀原料药经过气流粉碎技术粉碎,粒径分布为D90≤50.983μm。
阿戈美拉汀原料药可采用多种方式进行粉碎,使其粒径分布为D90≤50.983μm。优选地,采用气流粉碎技术对阿戈美拉汀原料药进行粉碎。通过气流粉碎技术粉碎的阿戈美拉汀原料药,其粉碎效果较理想。
本发明的有益效果:
本发明通过将阿戈美拉汀与冻干制剂辅料溶于纯化水后进行冷冻干燥,制备成含有阿戈美拉汀的冻干口服制剂。由于该冻干口服制剂可以在口腔或胃内可以快速崩解,加快了药物的溶出速度,使阿戈美拉汀通过黏膜转运,实现了阿戈美拉汀的胃前吸收以及无水送服,缩短了阿戈美拉汀的崩解、吸收时间,从而提高了生物利用度以及临床患者的依从性。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供了含有阿戈美拉汀的冻干口服制剂,其处方如下表1所示。
表1
上述处方中的调味剂可以单独为阿司帕坦或无水枸橼酸中的一种,用量为0.001mg~0.81mg。优选地,上述调味剂包括阿司帕坦和无水枸橼酸,其中,阿司帕坦位于甜味调节剂,无水枸橼酸作为酸味调节剂。
容易理解的,根据实际使用情况,上述冻干制剂辅料还可以采用其他同类辅料代替,上述辅料的用量可以进行适当的调整,以满足组分的药用量需求。
实施例2
根据实施例1中的处方,本实施提供了一种含有阿戈美拉汀的冻干口服制剂的制备方法,包括以下步骤:
A.将处方量的调味剂溶解于300ml纯化水后,加入处方量的冻干骨架支撑剂和粘合剂,并搅拌至溶解;再加入阿戈美拉汀原料药,并继续搅拌至溶解后加入纯化水定容至500ml,得到药液;
B.将步骤A中经充分搅拌的所述药液进行静置,并采用超声进行脱气;将脱气后的药液分别包装灌注于每个铝箔泡罩模具中,并在-40℃~-120℃环境中进行速冻成型后转移至冷冻干燥机中进行冷冻干燥,使水分含量<2%,得到冻干口服制剂。
上述冷冻干燥包括第一阶段、第二阶段、第三阶段以及第四阶段;第一阶段的干燥温度为-50℃~-25℃,干燥时间为3h;第二阶段的干燥温度为-20℃~-5℃,干燥时间为3h;第三阶段的干燥温度为10℃~35℃,干燥时间为1.5h;第四阶段的干燥温度为40℃,干燥时间为0.5h。
C.将经步骤B干燥后的所述冻干口服制剂采用铝箔进行快速热封包装。
优选地,在进行步骤A之前,采用气流粉碎技术对阿戈美拉汀原料药进行粉碎,并采用激光粒度测定仪进行粒度分布测定,其粒径分布为D10=1.088μm;D50=17.014μm;D90=50.983μm。
实施例3
本实施例对实施例1中的冻干口服制剂进行了质量评价。
(1)崩解度评价
体外崩解①:将产品置玻璃平面上,在产品表面距离片剂0.5cm处滴加1滴水(约0.02ml)(37℃±0.5℃)并准确计时,标准限度为不得过15秒;
体外崩解②:采用(中国药典2015版第四部通则0921)进行测定,标准限度为不得过10秒。
(2)口感评价:5个志愿者进行口感评价,将产品置舌尖,观察崩解情况并记录其口腔崩解时间,完全崩解后是否有砂粒感、酸甜味是否良好等。
(3)性状评价:要求产品表面光滑;包装脱膜完整。
(4)水分评价:采用费休式法测定水分,要求产品含水分不得过2%。
其评价结果如下表2所示。
表2
由表2可知,上述处方1~3的冻干口服制剂可以在口腔内快速崩解,崩解时间小于15秒;冻干口服制剂的水份含量小于2%,因此其符合标准。
实施例4
采用不同粒径的阿戈美拉汀原料药制备的冻干口服制剂的对比实验:选择粒径分布为D90=75μm和D90=100μm的阿戈美拉汀原料药按下表3的处方和实施例2中的制备方法分别制备成冻干口服制剂,并按照实施例3进行质量评价,其评价结果如下表4所示。
表3
表4
通过表2与表4对比可知,分别采用粒径分布为D90=50.983μm,D90=75μm和D90=100μm的阿戈美拉汀原料药制备成的冻干口服制剂,其崩解时间相差不大,均在15秒内才口腔内崩解。
但是从口感评价可知,选择粒径分布为D90=50.983μm的阿戈美拉汀原料药制备成的冻干口服制剂在崩解后,其口感较好,无砂粒感;而选择粒径分布为D90=75μm和D90=100μm的阿戈美拉汀原料药制备成的冻干口服制剂在崩解后,其口感较差,有砂粒感,因此,优选地,阿戈美拉汀原料药的粒径分布为D90≤50.983μm。
实施例5
本实施例提供了含有阿戈美拉汀的冻干口服制剂,其处方如下表5所示。
表5
实施例6
本实施例提供了一种用于制备实施例5中的冻干口服制剂的制备方法,其包括以下步骤:
A.将处方量的调味剂溶解于300ml纯化水后,加入处方量的冻干骨架支撑剂和粘合剂,并搅拌至溶解;再加入阿戈美拉汀原料药,并继续搅拌至溶解后加入纯化水定容至500ml,得到药液。
B.将步骤A中经充分搅拌的所述药液进行静置,并采用超声进行脱气;将脱气后的药液分别包装灌注于每个铝箔泡罩模具中,并采用液氮喷雾技术进行速冻成型后转移至冷冻干燥机中进行冷冻干燥,使水分含量<2%,得到冻干口服制剂。
上述冷冻干燥采用真空冷冻干燥,其包括第一阶段、第二阶段、第三阶段以及第四阶段;第一阶段的干燥温度为-20℃,真空度为10~20Pa,干燥时间为3h;第二阶段的干燥温度为-10℃~-5℃,干燥时间为4h;第三阶段的干燥温度为5℃~20℃,干燥时间为2h;第四阶段的干燥温度为30℃,干燥时间为2h。
C.将经步骤B干燥后的所述冻干口服制剂采用铝箔进行快速热封包装。
实施例7
本实施例对按照实施例5的处方,并采用实施例6的制备方法制备的冻干口服片剂进行了质量评价,评价结果如下表6所示。
表6
由表6可知,上述冻干口服制剂在口腔内的崩解时间小于15秒,水份含量小于2%,且口感良好,因此采用实施例5的处方和实施例6的制备方法所制备的冻干口服制剂均符合质量标准。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种含有阿戈美拉汀的冻干口服制剂,其特征在于,包括以下组分:阿戈美拉汀12.5~25mg,粘合剂1~6mg,冻干骨架支撑剂5~20mg,调味剂0.001~0.81mg,所述阿戈美拉汀的粒径分布为D90≤50.983μm,所述冻干口服制剂的崩解时间小于15秒,水分含量小于2%;所述粘合剂为药用明胶、水解明胶和黄原胶中的至少一种,所述冻干骨架支撑剂为D-甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和一水乳糖中的至少一种,所述调味剂为阿司帕坦、无水枸橼酸、三氯蔗糖、甜菊甙、酒石酸和富马酸中的至少一种。
2.一种含有阿戈美拉汀的冻干口服制剂的制备方法,用于制备权利要求1所述的冻干口服制剂,其特征在于,包括以下步骤:
A.将处方量的调味剂溶解于适量纯化水后,加入冻干骨架支撑剂和粘合剂,并搅拌至溶解;再加入阿戈美拉汀原料药,并继续搅拌至溶解,得到药液;
B.将步骤A中经充分搅拌的所述药液进行静置,并采用超声进行脱气;将脱气后的药液分别包装灌注于每个铝箔泡罩模具中,并在-40℃~-120℃环境中速冻成型后转移至冷冻干燥机中进行冷冻干燥,使水分含量<2%,得到冻干口服制剂;
C.将经步骤B干燥后的所述冻干口服制剂采用铝箔进行快速热封包装。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤B中的所述冷冻干燥包括第一阶段、第二阶段、第三阶段以及第四阶段;
所述第一阶段的干燥温度为-50℃~-25℃,干燥时间为3h;所述第二阶段的干燥温度为-20℃~-5℃,干燥时间为3h;所述第三阶段的干燥温度为10℃~35℃,干燥时间为1.5h;所述第四阶段的干燥温度为40℃,干燥时间为0.5h。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述冷冻干燥采用真空冷冻干燥,所述真空冷冻干燥的真空度为10~20Pa。
5.根据权利要求2-4任一项所述的制备方法,其特征在于,步骤B中采用液氮喷雾技术进行速冻成型。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,步骤A中所述的阿戈美拉汀原料药经过气流粉碎技术粉碎,粒径分布为D90≤50.983μm。
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