JP2023525627A - 新型コロナウィルス肺炎の予防および／または治療のための医薬の製造における漢方薬組成物およびその製剤の使用 - Google Patents

新型コロナウィルス肺炎の予防および／または治療のための医薬の製造における漢方薬組成物およびその製剤の使用 Download PDF

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鶴 孫
雪峰 蘇
志永 鐘
リ・アニー
ヤン・シジュン
迺峰 呉
ヤン・カイジン
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Tasly Pharmaceutical Group Co Ltd
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Abstract

本発明は、新型コロナウィルス肺炎の予防および／または治療のための医薬の製造における漢方薬組成物およびその製剤の使用に関する。

Description

本発明は、医薬分野に関し、具体的に、本発明は、新型コロナウィルス肺炎の予防および／または治療のための医薬の製造における漢方薬組成物およびその製剤の使用に関する。
新型コロナウィルス感染症は、国際ウイルス分類委員会によりこの新型コロナウィルスを重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）と命名された。一方、世界保健機関（ＷＨＯ）は同日、このウイルスによる疾病の正式名称がｃｏｖｉｄ－１９（Ｃｏｒｏｎａ ｖｉｒｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ ２０１９）であると発表し、このウイルスは急速に感染している。
現在の疫学調査によると、ＣＯＶＩＤ－１９患者の臨床症状は発熱、無力、乾いた咳を主とし、少数の患者は鼻づまり、鼻水、咽頭痛、下痢などの症状を伴う。約半数の患者は１週間後に呼吸困難および／または低酸素症が出現し、重症者は急速に急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ)（ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＡＲＤＳ）、膿毒症ショック、是正しにくい代謝性アシドーシス、血粘度上昇と出血性機能障害に進展する。
ＣＯＶＩＤ－１９低酸素血症の治療は非常に重要であり、確定診断された重症患者の多くは発症１週間後に呼吸困難および／または低酸素血症を発症し、臨床的には呼吸サポートと循環サポートを行い、対症療法に基づいて、積極的に合併症を治療・予防し、基礎疾患を治療し、二次感染を予防する必要がある。軽症患者に比べて、重症患者の両肺間質の変化は明らかで、ガラス磨き影、浸潤影が多発し、肺の実質的な変化が現れ、同時に体内のＴｈ１反応が増強され、炎症促進因子の放出が増加し、炎症が肺胞壁と隣接する肺胞腔を侵犯し、進行性に肺胞間隔が厚くなり、同時に肺線維化が発生し、肺機能障害と進行性呼吸困難を伴い、肺胞はガス交換過程を実現できず、酸素化機能が弱くなるとさらに血液中の酸素量が低下して低酸素血症が出現し、重症者は速やかに急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ)、膿毒症ショック、是正しにくい代謝性アシドーシス、血液凝縮機能障害及び多臓器不全などに進展する。
また、持続的な酸素化指数の低下は重症型と重篤型の警告因子の一つとすることが報告されている。病状が悪化した患者はいずれも１２時間以上の酸素化指標が１００～１５０ｍｍＨｇしかなく、このような患者は酸素不足のためにサイトカインストーム(ＣＳＳ)を誘発する可能性が非常に高く、ＣＳＳは肺部の大量の炎症性因子の放出を引き起こし、肺部の線維化などの炎症損傷を促進する。そのため、ＣＯＶＩＤ－１９の治療過程において、患者の酸素化指数、酸素飽和度などの関連指標の変化に重点的に注目し、低酸素血症の発生・進行を予防・治療と組み合わせて改善し、患者が重症型ないし重篤型になる確率を下げることが特に重要である。
第３～第７バージョン『中国新型コロナウィルス感染症診療案（試行）』は患者の臨床症状に基づいて、特に漢方医の治療原則と弁証論的治療案を提出した。新型コロナによる肺炎低酸素血症に対する治療は、２０２０年２月１８日に発表された『中国新型コロナウィルス感染症診療案（試行第６版）』で初めて「酸素化指標の進行性が悪化し、画像診断が急速に進み、生体の炎症反応が過度に活性化している状態の患者に対して……」と言及した。
複方丹参微滴丸（Ｔ８９）は、天士力社により開発された活血化郁、理気止痛の漢方薬であって、胸の中の息苦しさ、狭心症に用いられ、その主成分は丹参、田七人参と氷片である。急性心筋梗塞と急性心筋虚血を治療する作用がある。
Ｔ８９は天然物から抽出してなる薬である。現在、アメリカＦＤＡで臨床研究を申告しており、番号はＴ８９である。この製品は、中国国内で２５年以上の使用歴史を持ち、良好な安全性を持っている。新型コロナによる肺炎の患者はｃｏｖｉｄ－１９ウイルスの侵入により、患者の心筋酵素の上昇に全身炎性反応を伴い、多臓器不全と中枢神経損傷を引き起こした。このような原因はウイルス侵襲後の引き起こした系統性血栓、微小循環障害、炎症性因子嵐、ＲＯＳ侵襲と低酸素血中酸素などである。これらの疾患は患者の死亡率を上昇させ、特に心血管疾患、高血圧、糖尿病などの基礎疾患を持つ患者に対して特に顕著である。現在まで、ＣＯＶＩＤ－１９低酸素血症の推奨薬は見られなかった。
上記技術課題を解決するために、本発明は、新型コロナウィルス肺炎医薬の製造における漢方薬組成物の使用であって、前記漢方薬組成物が、以重量百分率で、丹参・田七人参抽出物５０．０％～９９．９％および氷片０．１％～５０．０％からなり、その中、前記丹参・田七人参抽出物が、以下の成分を含有し、各成分の重量比が、Ｄａｎｓｈｅｎｓｕ（丹参素）：サルビアノール酸Ｔ：プロトカテクアルデヒド：サルビアノール酸Ｄ：ロスマリン酸：サルビアノール酸Ｂ：サルビアノール酸Ａ：サンキノシドＲ１：ジンセノサイドＲｇ１：ジンセノサイドＲｅ：ジンセノサイドＲｂ１：ジンセノサイドＲｄ：ジヒドロタンシノンＩ：タンシノンＩ：クリプトタンシノン：タンシノンＩＩＡ＝（２～６）：（０．５～２）：（１～３）：（０．２～１）：（０．２～１）：（０．５～２）：（０．５～２）：（０．２～１）：（１～４）：（０．１～０．５）：（１～４）：（０．１～１）：（０．０１～０．０５）：（０．０５～０．１）：（０．０２～０．１）：（０．１～０．５）である、使用を提供する。
新型コロナによる肺炎の患者はｃｏｖｉｄ－１９ウイルスの侵入により、患者の心筋酵素の上昇に全身炎性反応を伴い、多臓器不全と中枢神経損傷を引き起こした。このような原因はウイルス侵襲後に引き起こされる全身血栓、微小循環障害、炎症性因子嵐、ＲＯＳ侵襲などの症状である。本発明の漢方薬組成物は、新型コロナウィルス感染症患者の臨床症状を効果的に改善し、患者の微小循環障害を改善し、肺血栓の形成を低減し、分散性血管内凝縮（ＤＩＣ）を抑制し、中重度新型コロナウィルス感染症患者の死亡率を低下させることができる。
さらに、本発明の漢方薬組成物は、新型コロナウィルス感染症患者の血栓の形成を予防または低減し、肺胞腔内の漿液、フィブリン性滲出液および透明膜の形成を低減することができる。肺胞隔離血管充血、浮腫を減少させ、単核とリンパ球浸潤と血管内透明血栓の形成を低下させる。血小板の凝集や付着を抑えることができるので、全身の血栓形成を予防する。
さらに、本発明にかかる漢方薬組成物は、血管の舒縮状態を調節することにより、血管機能を変化し、微小循環血流灌流を改善することができ、心臓、肺、およびその他の臓器における酸素と栄養物質の交換を改善し、それにより新型コロナウィルス感染症患者の微小循環障害を改善する。
さらに、本発明の漢方薬組成物は、新型コロナウィルス感染症患者の分散性血管内凝縮（ＤＩＣ）を抑制し、死亡率を下げることができる。
さらに、臨床分類症状によると、軽症（臨床症状が軽微で、画像学的に肺炎の所見が見られない）、普通型（発熱、呼吸器などの症状、画像学的に肺炎の所見が見られる）、重症（呼吸窮迫、ＲＲ≧３０回／分、安静状態では、酸素飽和度≦９３％、動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）／酸素吸入濃度（ＦｉＯ２）≦３００ｍｍＨｇ）、重篤型（呼吸不全が出現し、かつ機械換気が必要。ショックが起こる。他の臓器不全を合併するためにＩＣＵの監護治療が必要。）がある。本発明にかかる漢方薬組成物は、普通、中重度型肺炎を治療する。
本発明にかかる漢方薬組成物では、前記漢方薬組成物は、重量百分率で丹参・田七人参抽出物７５．０％～９９．９％および氷片０．１％～２５．０％からなる。
本発明にかかる漢方薬組成物は、重量百分率で丹参・田七人参抽出物９０．０％～９９．９％および氷片０．１％～１０．０％からなる。
本発明にかかる漢方薬組成物では、前記丹参・田七人参抽出物が、以下の成分を含有し、各成分の重量比が、Ｄａｎｓｈｅｎｓｕ（丹参素）：サルビアノール酸Ｔ：プロトカテクアルデヒド：サルビアノール酸Ｄ：ロスマリン酸：サルビアノール酸Ｂ：サルビアノール酸Ａ：サンキノシドＲ１：ジンセノサイドＲｇ１：ジンセノサイドＲｅ：ジンセノサイドＲｂ１：ジンセノサイドＲｄ：ジヒドロタンシノンＩ：タンシノンＩ：クリプトタンシノン：タンシノンＩＩＡ＝（３～４）：（０．９～１．２）：（１．４～２．０）：（０．５～０．７）：（０．５～０．９）：（１～１．６）：（０．７～１．２）：（０．５～０．９）：（１．８～２．８）：（０．２～０．４）：（１．７～２．２）：（０．２～０．６）：（０．０３～０．０４）：（０．０７～０．０８）：（０．０５～０．０６）：（０．２６～０．２８）である。
さらに好ましい漢方薬組成物では、前記丹参・田七人参抽出物が、以下の成分を含有し、各成分の重量比が、Ｄａｎｓｈｅｎｓｕ（丹参素）：サルビアノール酸Ｔ：プロトカテクアルデヒド：サルビアノール酸Ｄ：ロスマリン酸：サルビアノール酸Ｂ：サルビアノール酸Ａ：サンキノシドＲ１：ジンセノサイドＲｇ１：ジンセノサイドＲｅ：ジンセノサイドＲｂ１：ジンセノサイドＲｄ：ジヒドロタンシノンＩ：タンシノンＩ：クリプトタンシノン：タンシノンＩＩＡ＝３．６：１．１：１．７：０．６：０．７：１．３：０．９：０．７：２．４：０．３：１．８：０．４：０．０３：０．０７：０．０６：０．２７である。
本発明にかかる漢方薬組成物では、前記丹参・田七人参抽出物が、重量部で丹参７５～９９部、田七人参１０～２５部を原料として製造される。
本発明にかかる漢方薬組成物では、前記丹参・田七人参抽出物が、重量部で丹参８２～８４部、田七人参１６～１７部を原料として製造される。 本発明にかかる漢方薬組成物は、注射剤、錠剤、カプセル剤、滴丸／微小滴丸および微小滴丸カプセル等のような様々な製剤、好ましくは微小滴丸剤に製造されることができる。「微小滴丸」とは、従来の滴丸よりも、体積が小さい滴丸を意味する。具体的に、粒径が０．２ｍｍ～４ｍｍである滴丸、特に、粒径が０．２ｍｍ～２ｍｍ、好ましくは粒径が１ｍｍ～２ｍｍである滴丸を意味する。
本発明にかかる微小滴丸剤は、漢方薬組成物と滴丸マトリックスにより重量比で１：５～５：１で製造されてなる。
本発明にかかる微小滴丸剤の製造方法は、（１）原料溶解工程：医薬と滴丸マトリックスをホモジナイザに投入し、１０００～５０００ｒｐｍで、１～２００分で、均一に混合し、その後、３０００～１００００ｒｐｍで、１～１００分で均一に原料溶解し、原料溶解プロセスにおいて、温度を６０～１００℃に維持し、前記医薬と前記滴丸マトリックスの重量比が、１：５～５：１となるように溶解薬液を得ることと、（２）滴下工程：上記溶解薬液を滴下ノズルに運び、滴下ノズル温度７０～３００℃で、滴下振動周波数２～２０００Ｈｚ、滴下圧力０．５～４．０Ｂａｒ、加速度１～２０Ｇの条件で、滴下速度を工程（１）の原料溶解速度に合わせるように、滴下ノズルを介して振動しながら滴下することと、（３）凝縮工程：滴下されてなる薬滴を冷却ガスで素早く冷却し、前記冷却ガスの温度が０℃以下でありながら、粒径が０．２ｍｍ～４．０ｍｍである固形滴丸となるように凝縮することと、を含む。
上記工程（１）では、前記滴丸マトリックスは、ＰＥＧ系、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルトース、デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴム、アルギン酸、デキストリン、シクロデキストリン、寒天、乳糖の中の一種類または複数種類の組み合わせを含み、好ましい滴丸マトリックスは、固体ＰＥＧであり、例えばＰＥＧ－１０００、ＰＥＧ－２０００、ＰＥＧ－３０００、ＰＥＧ－４０００、ＰＥＧ－５０００、ＰＥＧ－６０００、ＰＥＧ－７０００、ＰＥＧ－８０００、さらに好ましくはＰＥＧ－１０００、ＰＥＧ－２０００、ＰＥＧ－３０００、ＰＥＧ－４０００、ＰＥＧ－６０００、ＰＥＧ－８０００の中の一種類または複数種類の組み合わせであり、最も好ましくはＰＥＧ－６０００、ＰＥＧ－４０００またはＰＥＧ－４０００とＰＥＧ－６０００の組み合わせである。
さらに好ましい前記の製造方法は、（１）原料溶解工程：医薬と滴丸マトリックスをホモジナイザに投入し、１０００～５０００ｒｐｍで均一に混合し、その後、３０００～１００００ｒｐｍで、２０～８０分で均一に原料溶解し、原料溶解プロセスにおいて、温度を８０～１００℃に維持し、前記医薬と前記滴丸マトリックスの重量比が、１：３～３：１となるように溶解薬液を得ることと、（２）滴下工程：上記溶解薬液を滴下ノズルに運び、滴下ノズル温度７０～２００℃で、滴下振動周波数２０～３００Ｈｚ、滴下圧力０．５～４．０Ｂａｒ、加速度１～１５Ｇの条件で、滴下速度を工程（１）の原料溶解速度に合わせるように、滴下ノズルを介して振動しながら滴下することと、（３）凝縮工程：滴下されてなる薬滴を冷却ガスで素早く冷却し、前記冷却ガスの温度が０℃以下でありながら、粒径が０．２ｍｍ～４．０ｍｍである固形滴丸となるように凝縮することと、を含む。
上記工程（１）では、前記医薬と前記滴丸マトリックスの重量比が、１：３～３：１であり、３０００～５０００ｒｐｍで、１０～６０分で均一に混合し、その後、４０００～９０００ｒｐｍで均一に原料溶解し、５～３０分、原料溶解プロセスにおいて、温度を７０～９０℃に維持し、好ましくは、前記医薬と前記滴丸マトリックスの重量比が１：(１～３)であり、３０００～４０００ｒｐｍで、１０～３０分で均一に混合し、その後、４０００～６０００ｒｐｍで均一に原料溶解し、６～３０分、原料溶解プロセスにおいて温度を７５～８５℃に維持する。
上記工程（２）では、滴下ノズル温度が７０～１００℃であり、好ましくは７５～８５℃であり、滴下振動周波数が５０～３００Ｈｚであり、好ましくは１００～２００Ｈｚであり、より好ましくは９０～２００Ｈｚであり、より好ましくは１３０～１４０Ｈｚであり、最も好ましくは１３７Ｈｚであり、加速度が３．５～４．５Ｇであり、好ましくは４．０Ｇであり、滴下圧力が１．０～３．０Ｂａｒであり、好ましくは１．８Ｂａｒであり、滴下速度が１０～４０ｋｇ／ｈであり、好ましくは１２～３０ｋｇ／ｈであり、さらに好ましくは１５～２５ｋｇ／ｈである。
上記工程（３）では、前記ガスが、空気や窒素ガスや不活性ガスであり、冷却温度が０～－１５０℃であり、好ましくは－６０～－１４０℃であり、より好ましくは－８０～－１２０℃であり、前記滴丸の直径が１．０ｍｍ～２．０ｍｍである。
本発明にかかる製造方法は、さらに、工程（４）としての乾燥工程：流動乾燥装置で乾燥し、－２０～１００℃、好ましくは－２０～９０℃で１～４時間乾燥し、裸丸を得ることを含む。
さらに好ましくは、前記工程（４）は、勾配昇温乾燥法を採用し、－２０～３０℃で流動状態となり、１５～３５℃で１０～１２０分乾燥し、３５～５５℃で１０～６０分乾燥し、５５～１００℃で０～６０分乾燥し、好ましくは、前記勾配昇温乾燥法は、以下の通り行われ、０～２０℃で流動状態となり、２５℃で６０分乾燥し、４５℃で３０分乾燥し、５５℃で０～３０分乾燥する。
本発明にかかる製造方法は、さらに、工程（５）としてのコーティング工程：前記工程（４）で得られた裸丸を流動状態で、３０～６５℃の温度でコーティングし、コーティング液濃度が５～２５ｗｔ％であり、好ましくは１８～２０ｗｔ％であり、その中、コーティング材が、セラック、セルロースアセテートフタレート、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルまたはＯｐａｄｒｙからなる群より選ばれ、前記コーティング材と裸丸の重量比が１：５０～１：１０であり、好ましくは１：５０～１：２５であることを含む。
本発明にかかる製造方法は、工程（１）の前に、材料予備混合工程：前記医薬エキスまたは粉末を水に加えた後、３０～８０℃で１０分以上撹拌し、医薬プレミックスを得ることをさらに有することができる。
本発明の有益な効果をよりよく証明するために、下記の実験により説明する。
一実施形態では、本発明は、漢方薬組成物を提供する。前記漢方薬組成物は、重量百分率で丹参・田七人参抽出物５０．０％～９９．９％、氷片０．１％～５０．０％からなり、その中、前記丹参・田七人参抽出物は、重量部でＤａｎｓｈｅｎｓｕ（丹参素）：サルビアノール酸Ｔ：プロトカテクアルデヒド：サルビアノール酸Ｄ：ロスマリン酸：サルビアノール酸Ｂ：サルビアノール酸Ａ：サンキノシドＲ１：ジンセノサイドＲｇ１：ジンセノサイドＲｅ：ジンセノサイドＲｂ１：ジンセノサイドＲｄ：ジヒドロタンシノンＩ：タンシノンＩ：クリプトタンシノン：タンシノンＩＩＡ＝（２～６）：（０．５～２）：（１～３）：（０．２～１）：（０．２～１）：（０．５～２）：（０．５～２）：（０．２～１）：（１～４）：（０．１～０．５）：（１～４）：（０．１～１）：（０．０１～０．０５）：（０．０５～０．１）：（０．０２～０．１）：（０．１～０．５）を含有する。
本発明の好ましい漢方薬組成物は、重量百分率で丹参・田七人参抽出物７５．０％～９９．９％、氷片０．１％～２５．０％からなる。
本発明さらに好ましい漢方薬組成物は、重量百分率で丹参・田七人参抽出物９０．０％～９９．９％、氷片０．１％～１０．０％からなる。
上記漢方薬組成物では、前記丹参・田七人参抽出物は、好ましくは、重量部でＤａｎｓｈｅｎｓｕ（丹参素）：サルビアノール酸Ｔ：プロトカテクアルデヒド：サルビアノール酸Ｄ：ロスマリン酸：サルビアノール酸Ｂ：サルビアノール酸Ａ：サンキノシドＲ１：ジンセノサイドＲｇ１：ジンセノサイドＲｅ：ジンセノサイドＲｂ１：ジンセノサイドＲｄ：ジヒドロタンシノンＩ：タンシノンＩ：クリプトタンシノン：タンシノンＩＩＡ＝（３～４）：（０．９～１．２）：（１．４～２．０）：（０．５～０．７）：（０．５～０．９）：（１～１．６）：（０．７～１．２）：（０．５～０．９）：（１．８～２．８）：（０．２～０．４）：（１．７～２．２）：（０．２～０．６）：（０．０３～０．０４）：（０．０７～０．０８）：（０．０５～０．０６）：（０．２６～０．２８）を含有する。
上記漢方薬組成物では、前記丹参・田七人参抽出物は、より好ましくは、重量部でＤａｎｓｈｅｎｓｕ（丹参素）：サルビアノール酸Ｔ：プロトカテクアルデヒド：サルビアノール酸Ｄ：ロスマリン酸：サルビアノール酸Ｂ：サルビアノール酸Ａ：サンキノシドＲ１：ジンセノサイドＲｇ１：ジンセノサイドＲｅ：ジンセノサイドＲｂ１：ジンセノサイドＲｄ：ジヒドロタンシノンＩ：タンシノンＩ：クリプトタンシノン：タンシノンＩＩＡ＝３．６：１．１：１．７：０．６：０．７：１．３：０．９：０．７：２．４：０．３：１．８：０．４：０．０３：０．０７：０．０６：０．２７を含有する。
上記漢方薬組成物は、丹参および田七人参を抽出加工により抽出物を取得し、さらに氷片を加えて混合することにより製造される。
本発明の漢方薬組成物は、好ましくは、以下の方法により製造される。
（１）丹参、田七人参生薬をアルカリ条件で、水で煎じ、煎じ液を濾過し、濾過液を濃縮してアルコール沈殿させ、上澄み液を取って濾過し、エタノールを回収してエキスを取得し（またはさらにエキスを乾燥し）、丹参・田七人参抽出物を取得すること。
（２）丹参・田七人参抽出物に氷片を加えて、均一に混合すること。
その中、丹参および田七人参は、同じアルカリ条件での水にそれぞれ煎じてもよく、同一のアルカリ条件での水に煎じてもよい。
好ましくは、前記丹参・田七人参抽出物は、以下の方法により製造される。
工程（１）：丹参・田七人参を、アルカリで、水溶液中に１～３回、毎回１～３時間煎じ、濾過し、濾過液Ｉを取得し、
工程（２）：薬滓に水を加えて１～３回、毎回１～３時間煎じ、濾過し、濾過液ＩＩを取得し、
工程（３）：濾過液Ｉ、ＩＩを合併して濃縮して、濃縮液をアルコール沈殿させ、静置し、上澄み液を取って、濾過し、エタノールを回収して、濃縮してエキスを取得し、またはエキスを乾燥し、丹参・田七人参抽出物を取得する。
その中、工程（１）中のアルカリ水溶液は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム水溶液中の一種類または複数種を含むが、これらに限定されない。ｐＨが７．５～９．０であり、上記アルカリ水溶液中の塩基の加入量が、Ｄａｎｓｈｅｎｓｕ（丹参素）ナトリウムおよびサルビアノール酸Ｔの完全抽出を保証するために、生薬量の１～４．５重量％であり、好ましくは２．２５～３重量％である。
工程（３）では、好ましくは、５０％～１００％のエタノール、好ましくは９５％のエタノールを加入してアルコール沈殿を行い、好ましくはエタノールの濃度が６０％～７５％となるようにアルコール沈殿させる。
より好ましくは、本発明の丹参・田七人参抽出物は、以下の方法により製造される：
工程（１）：丹参生薬を５ｃｍ以下、好ましくは１－２ｃｍの段に切断し、田七人参生薬を１ｃｍの顆粒に粉砕し、総生薬量の２．２５～３重量％を占める重炭酸ナトリウムを量り、量られた丹参、田七人参、重炭酸ナトリウムを抽出タンクに投入し、タンクごとに５倍量のプロセス水を添加し、沸騰まで加熱し、２ｈ±２０分沸騰を維持し、濾過する。
工程（２）：薬滓を二回名の抽出を行い、４倍量の水を添加し、沸騰まで加熱し、１ｈ±１５分沸騰を保持し、濾過し、薬滓を棄却する。
工程（３）：抽出液を相対密度１．１６～１．２０（８０±５℃）またはそれに対応する４８％～５２％の糖度まで減圧濃縮し、濃縮液を取得し、濃縮液をアルコール沈殿タンクに打ち込み、適量のエタノールを添加してアルコール含有量が６５％～７０％となるように調整し、完全沈殿まで１２～２４時間静置し、上澄み液を単離し、沈殿を棄却し、上澄み液を濃縮してエキスを取得し、またはエキスを乾燥し、丹参・田七人参抽出物を取得する。
その中、上記工程（１）中の「５倍量」とは、生薬総重量の５倍量を意味し、同じように、上記工程（２）中の「４倍量」とは、薬滓総重量の４倍量を意味する。
本発明中の漢方薬組成物は、生薬材を重量部で丹参７５～９０部、田七人参１０～２５部および氷片０．１～４部により製造される。
好ましい漢方薬組成物は、生薬材を重量部で丹参８０～８６部、田七人参１５～１８部および氷片０．２～２部により製造される。
最も好ましい漢方薬組成物は、生薬材を重量部で丹参８２～８４部、田七人参１６～１７部および氷片０．４～１．２部により製造される。
本発明の漢方薬組成物は、エキスでもよく、粉末でもよい。
一実施形態では、本発明は、漢方薬組成物の医薬製剤であって、漢方薬組成物および一種類または複数種類の薬学的に許容される担体を含む、医薬製剤を提供する。漢方薬組成物がその製剤に占める重量百分率は、０．１％～９９．９％であってもよく、残部が薬学的に許容される担体である。
本発明にかかる医薬製剤は、単位用量の医薬剤型であり、「単位用量」とは、錠剤の一錠、カプセルの一粒カプセル、経口液の一本、顆粒剤の一袋等のような製剤の単位を意味し、薬学分野でよく知られているいずれの方法で製造してもよい。
すべての方法は本発明の漢方薬組成物と担体を結合させる工程を含み、この担体は一種類または複数種類の補助成分を構成する。一般的に、この製剤の製造過程は、本発明の漢方薬組成物と液体担体、または微細粉砕した固体担体、または両者の結合を均一かつ緊密に結合させ、その後、必要に応じて必要な製剤に成形する。本発明の医薬製剤は、通常、標準的な製薬技術を用いて、混合、造粒、プレスなどの方法で本発明の漢方薬組成物と薬用担体を製造することができる。当業者によく知られているように、薬用可能な担体または希釈剤の形態と特性は、それに混合する活性成分の量、投与経路およびその他の既知の要因に依存する。
その製剤形態としては、錠剤、糖衣錠剤、フィルムコート錠剤、腸溶性錠剤、カプセル剤、硬カプセル剤、ソフトカプセル剤、経口液、バッカル剤、顆粒剤、粉薬剤、丸剤、散剤、ペースト剤、ダン剤、懸濁剤、粉剤、溶液剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、スプレー剤、滴剤、貼付剤である。
本発明の製剤は、好ましくは、カプセル剤、錠剤、経口液、顆粒剤、丸剤、散剤、ダン剤、ペースト剤等のような、経口剤型である。
その経口投与の製剤は、結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、滑剤、崩壊剤、着色剤、調味剤および湿潤剤のようなよく使用される賦形剤を含むことができ、必要に応じて錠剤をコーティングすることができる。
適用する充填剤は、セルロース、マンニトール、乳糖およびその他の類似する充填剤を含む。適切な崩壊剤は、デンプン、ポリビニルピロリドンおよびデンプン誘導体、例えばヒドロキシ酢酸デンプンナトリウムを含む。適切な滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含む。適切な医薬的に許容される湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを含む。
混合、充填、打錠などの通常の方法で固体経口組成物を製造することができる。繰り返し混合することで、大量の充填剤を使用した組成物全体に活物質を分布させることができる。
経口液剤の形態としては、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤、あるいは使用前に水または他の適切な担体に再配合できる乾燥物であってもよい。このような液剤には、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムジェル、水添食用脂肪などの懸濁剤、レシチン、ソルビタンモノオレート、アラビアゴムなどの乳化剤、アーモンド油、分別ヤシ油、グリセリンなどのエステルの油性エステル、プロピレングリコール、エタノールなどの非水性担体（それらは、食用油を含むことができる。）、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、またはソルビン酸などの防腐剤を含むことができる。そして必要に応じて、通常の香り剤や着色剤を含んでいてもよい。
注射剤の場合、調制された液体の単位剤型は本発明の活性物質と無菌担体を含む。担体と濃度に応じて、この化合物を懸濁または溶解することができる。溶液の調製は通常、活物質を担体に溶解し、適切なバイアルやアンプルに入れる前に濾過消毒し、密封する。補助剤、例えば、局所麻酔剤、防腐剤、緩衝剤などもこの担体に溶解することができる。その安定性を高めるために、バイアルに入れた後、この組成物を凍らせ、真空下で水を除去することができる。
薬剤を製造する際に任意に添加される適切な薬学的に許容される担体は、マンニトール、ソルビトール、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩酸システイン、チオグリコール酸、メチオニン、ビタミンＣ、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡカルシウムナトリウム、一価アルカリ金属の炭酸塩、酢酸塩、リン酸塩、それらの水溶液、塩酸、酢酸、硫酸、リン酸、アミノ酸、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、キシリトール、マルトース、グルコース、フルクトース、デキストラン、グリシン、デンプン、ショ糖、乳糖、マンニトール、ケイ素誘導体、セルロース、その誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、グリセリン、Ｔｗｅｅｎ８０、寒天、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、界面活性剤、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、リン脂質系材料、カオリン、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等からなる群より選ばれる。
本発明は、好ましくは、漢方薬組成物を滴丸製剤、より好ましくは微小滴丸製剤に製造する。
別の実施形態では、本発明は、復方丹参微小滴丸であって、復方丹参微小滴丸が、重量比で１：５～５：１の漢方薬組成物と滴丸マトリックスとから製造される。好ましくは、本発明の復方丹参微小滴丸は、重量比で１：３～３：１の漢方薬組成物と滴丸マトリックスとから製造される。最も好ましくは、本発明の復方丹参微小滴丸は、重量比で１：(１～３)の漢方薬組成物と滴丸マトリックスとから製造される。
本発明の復方丹参微小滴丸の製造方法は、以下を含む。
（１）原料溶解工程：医薬と滴丸マトリックスをホモジナイザに投入し、１０００～５０００ｒｐｍで、１～２００分で、均一に混合し、その後、３０００～１００００ｒｐｍで、１～１００分で均一に原料溶解し、原料溶解プロセスにおいて、温度を６０～１００℃に維持し、前記医薬と前記滴丸マトリックスの重量比が、１：５～５：１となるように溶解薬液を得る。
（２）滴下工程：上記溶解薬液を滴下ノズルに運び、滴下ノズル温度７０～３００℃で、滴下振動周波数２～２０００Ｈｚであり、滴下圧力０．５～４．０Ｂａｒ、加速度１－２０Ｇの条件で、滴下速度を上記工程（１）の原料溶解速度に合わせるように、滴下ノズルを介して振動しながら滴下する。
（３）凝縮工程：滴下されてなる薬滴を冷却ガスで素早く冷却され、前記冷却ガスの温度が０℃以下でありながら、粒径が０．２ｍｍ～４．０ｍｍである固形滴丸となるように凝縮する。
好ましくは、本発明の復方丹参微小滴丸の製造方法は、以下を含む。
（１）原料溶解工程：医薬と滴丸マトリックスをホモジナイザに投入し、１０００～５０００ｒｐｍで、１～２００分で、均一に混合し、その後、３０００～１００００ｒｐｍで、１～１００分で均一に原料溶解し、原料溶解プロセスにおいて、温度を８０～１００℃に維持し、前記医薬と前記滴丸マトリックスの重量比が、１：３～３：１となるように溶解薬液を得る。
（２）滴下工程：上記溶解薬液を滴下ノズルに運び、滴下ノズル温度７０～２００℃で、滴下振動周波数２０～３００Ｈｚであり、滴下圧力０．５～４．０Ｂａｒ、加速度１－１５Ｇの条件で、滴下速度を上記工程（１）の原料溶解速度に合わせるように、滴下ノズルを介して振動しながら滴下する。
（３）凝縮工程：滴下されてなる薬滴を冷却ガスで素早く冷却され、前記冷却ガスの温度が０℃以下でありながら、粒径が０．２ｍｍ～４．０ｍｍである固形滴丸となるように凝縮する。
その中、上記工程（１）では、滴丸マトリックスは、ＰＥＧ系、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルトース、デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴム、アルギン酸、デキストリン、シクロデキストリン、寒天、乳糖の中の一種類または複数種類の組み合わせを含む。好ましい滴丸マトリックスは、固体ＰＥＧであり、例えばＰＥＧ－１０００、ＰＥＧ－２０００、ＰＥＧ－３０００、ＰＥＧ－４０００、ＰＥＧ－５０００、ＰＥＧ－６０００、ＰＥＧ－７０００、ＰＥＧ－８０００、さらに好ましくはＰＥＧ－１０００、ＰＥＧ－２０００、ＰＥＧ－３０００、ＰＥＧ－４０００、ＰＥＧ－６０００、ＰＥＧ－８０００の中の一種類または複数種類の組み合わせである。最も好ましくはＰＥＧ－６０００、ＰＥＧ－４０００またはＰＥＧ－４０００とＰＥＧ－６０００の組み合わせである。上記工程（１）の均一化は、含有量の均一性を高め、含有量の均一性を元のＲＳＤ＝１０％から７％に高めることができる。
好ましくは、上記工程（１）では、医薬と滴丸マトリックスの重量比が、１：３～３：１、３０００～５０００ｒｐｍで、１０～６０分で均一に混合し、その後、４０００～９０００ｒｐｍで均一に原料溶解し、５～３０分、原料溶解プロセスにおいて、温度を７０～９０℃に維持する。最も好ましくは、医薬と滴丸マトリックスの重量比が、１：(１～３)、３０００～４０００ｒｐｍで均一に混合し、１０～３０分、その後、４０００～６０００ｒｐｍで均一に原料溶解し、６～３０分、原料溶解プロセスにおいて温度を７５～８５℃に維持する。
その中、好ましくは、上記工程（２）では、滴下ノズル温度が７０～１００℃であり、好ましくは７５～８５℃であって、滴下振動周波数が５０～３００Ｈｚであり、好ましくは１００～２００Ｈｚであり、より好ましくは９０～２００Ｈｚであり、より好ましくは１３０～１４０Ｈｚであり、最も好ましくは１３７Ｈｚであって、加速度３．５～４．５Ｇであり、好ましくは４．０Ｇであって、滴下圧力が１．０～３．０Ｂａｒであり、好ましくは１．８Ｂａｒであって、滴下速度が１０～４０ｋｇ／ｈであり、好ましくは１２～３０ｋｇ／ｈであり、さらに好ましい１５～２５ｋｇ／ｈである。
上記工程（３）では、ガス冷却とは、低温コールドトラップにより落下薬滴を急速に冷却する、凝固させて成形することである。冷却ガスの温度範囲は、０℃以下であり、好ましくは０～－１５０℃であり、好ましくは－６０℃～－１４０℃であり、より好ましくは－８０℃～－１２０℃であって、好ましくは冷却ガスが空気、窒素ガス、不活性ガスである。得られた微小滴丸の粒径は、好ましくは１．０ｍｍ～２．０ｍｍである。
さらに、本発明の微小滴丸の製造方法は、さらに、工程（４）としての乾燥工程を含み、好ましくは流動乾燥装置で乾燥し、－２０～１００℃、好ましくは－２０～９０℃で１～４時間乾燥し、裸丸を得る。具体的に、上記工程（３）を経て滴下を完成した後の低温滴丸は、温度４０～１５０℃、好ましくは温度４０～６０℃の流動層により、乾燥時間１～４時間、好ましくは１～３時間、最も好ましくは２時間で乾燥させ、裸丸を得る。
上記工程（４）では、好ましくは以下の勾配昇温乾燥法であり、－２０～３０℃で流動状態となり、１５～３５℃で１０～１２０分乾燥し、３５～５５℃で１０～６０分乾燥し、５５～１００℃で０～６０分乾燥する。さらに好ましくは以下の勾配昇温乾燥法であり、０～２０℃で流動状態となり、２５℃で６０分乾燥し、４５℃で３０分乾燥し、５５℃で０～３０分乾燥する。当該工程は、滴丸を流動状態に保ち、滴丸の癒着の問題を解決し、また効率を高め、生産能力は３０ｋｇ／ｈに達することができる。
さらに、本発明の微小滴丸の製造方法は、さらに、工程（５）としてのコーティング工程を含む。当該工程は、上記工程（４）で得られた裸丸を流動状態で、３０～６５℃の温度でコーティングする。コーティング液濃度が５～２５ｗｔ％、好ましくは１８～２０ｗｔ％であり、その中、コーティング材が、セラック、セルロースアセテートフタレート、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルまたはＯｐａｄｒｙからなる群より選ばれる。コーティング材と裸丸の重量比が、１：５０～１：１０であり、好ましくは１：５０～１：２５である。
本発明の微小滴丸の製造方法をより良好に実施するためには、上記工程（１）の前に、材料予備混合工程をさらに有することができ、薬物エキスまたは粉末を水に加えた後、３０～８０℃で１０分以上攪拌して、水分が均一になるように薬物プレミックスを得ることも好ましい。当該工程はドライパウダー投入の欠点を補うことができる。
本発明の方法で製造した滴丸はそのまま包装することもできるし、カプセルケースに入れてカプセル剤にすることもできる。カプセル剤を作った後、一粒ずつカプセルを量る工程を追加して、充填後のカプセルは包装前に高速で一粒ずつ量り、存在する可能性のある不合格カプセルを取り除くことができる。
以下、実施例により本発明のプロセスをさらに詳細に説明する。この実施例は本発明を説明するためのものであり、本発明を制限することを意図するものではない。
＜丹参・田七人参抽出物の各成分の含有量の測定方法＞
以下の実施例では、各漢方薬組成物の各成分：Ｄａｎｓｈｅｎｓｕ（丹参素）、サルビアノール酸Ｔ、プロトカテクアルデヒド、サルビアノール酸Ｄ、ロスマリン酸、サルビアノール酸Ｂ、サルビアノール酸Ａ、ジヒドロタンシノンＩ、タンシノンＩ、クリプトタンシノン、タンシノンＩＩＡ、サンキノシドＲ１、ジンセノサイドＲｇ１、ジンセノサイドＲｅ、ジンセノサイドＲｂ１、ジンセノサイドＲｄの含有量が、以下の方法に従って測定された。
＜フェノール酸系およびタンシノン系成分の検出＞
対照品および被験品溶液の調製
対照品溶液：一定量の対照品Ｄａｎｓｈｅｎｓｕ（丹参素）、サルビアノール酸Ｔ、プロトカテクアルデヒド、サルビアノール酸Ｄ、ロスマリン酸、サルビアノール酸Ｂ、サルビアノール酸Ａ、ジヒドロタンシノンＩ、タンシノンＩ、クリプトタンシノン、タンシノンＩＩＡを精密的に量り、１０ｍｌ計量フラスコに置き、メタノールで溶解した後画線まで希釈し、必要に応じて希釈し、均一に振動し、それぞれ以下の濃度の溶液を製造し、０．２２μｍ膜で濾過し、対照品溶液を取得した。
Ｄａｎｓｈｅｎｓｕ（丹参素）０．０３１５ｍｇ／ｍｌ、サルビアノール酸Ｔ ０．０４５９６ｍｇ／ｍｌ、プロトカテクアルデヒド０．０７５５６ｍｇ／ｍｌ、サルビアノール酸Ｄ ０．０４３８５ｍｇ／ｍｌ、ロスマリン酸０．０４２６３ｍｇ／ｍｌ、サルビアノール酸Ｂ ０．０４２４８ｍｇ／ｍｌ、サルビアノール酸Ａ ０．１１１８ｍｇ／ｍｌ、ジヒドロタンシノンＩ ０．０２０９８ｍｇ／ｍｌ、タンシノンＩ ０．０２０８５ｍｇ／ｍｌ、クリプトタンシノン０．０２４４２ｍｇ／ｍｌ、タンシノンＩＩＡ ０．０１９９２ｍｇ／ｍｌ。
被験品溶液：０．１ｇ丹参・田七人参抽出物試料を精密的に量り、１０ｍｌ計量フラスコに置き、純水で溶解した後、画線まで希釈し、その後０．２２μｍ膜で濾過し、被験品溶液を取得した。
測定方法：それぞれ、対照品溶液と被験品溶液を１０μｌずつ精密的に汲み上げ、超高速液体クロマトグラフィー装置に注入し、測定した。
クロマトグラフィーカラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ１８（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）
流動速度：０．５ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
検出波長：２８１ｎｍ
溶解条件：下記表１に示す。
Figure 2023525627000001
＜サポニン系成分の検出＞
対照品溶液の製造：サンキノシドＲ１対照品、ジンセノサイドＲｇ１対照品、ジンセノサイドＲｂ１対照品、ジンセノサイドＲｅ、ジンセノサイドＲｄ対照品を適量取り、精密的に量り、メタノールを加えて１ｍｌあたりそれぞれ０．５ｍｇ、２．０ｍｇ、１．０ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇを含有する溶液を製造した。
被験品溶液の製造：０．１ｇ試料を精密的に量り、４％のアンモニア水溶液１０ｍｌを加えて溶解し、Ｄ１０１型大孔吸着樹脂カラム（内径０．７ｃｍ、カラム高さ５ｃｍ）により、３０ｍｌの水で溶離し、その後３０ｍｌの３０％のメタノールで溶離し、さらに１０ｍｌのメタノールで溶離し、メタノール溶液を１０ｍｌ計量フラスコに回収し、均一に振動し、取得した。
クロマトグラフィー条件とシステム適用性試験：オクタデシルシラン結合のシリカゲルを充填剤として、アセトニトリルを移動相Ａとして、水を移動相Ｂとして、以下の表２に従って勾配溶離を行った。、流速が１分間あたり１．０ｍｌであり、検出波長が２０３ｎｍであり、カラム温度が３０℃であり、記録時間が７５分間であった。
Figure 2023525627000002
 測定：それぞれ対照品溶液と被験品溶液とを１０μｌずつ精密的に汲み上げ、液相クロマトグラフィー装置に注入した。
＜本発明の漢方薬組成物の製造＞
＜実施例１＞
丹参生薬８２０ｇを取って１－２ｃｍの小さい段に切断し、田七人参生薬１６０ｇを０．１８ｃｍ顆粒に粉砕する。、生薬量２．２５％の重炭酸ナトリウムを量る。量られた丹参、田七人参、重炭酸ナトリウムを抽出タンクに投入し、タンクごとに５倍量のプロセス水を添加し、沸騰まで加熱し、沸騰を約２ｈ保持し、濾過し、薬滓を二回目の抽出を行い、４倍量の水を添加し、沸騰まで加熱し、沸騰を約１ｈ保持し、濾過し、薬滓を棄却する。抽出液を相対密度１．１６－１．２０（８０±５℃）またはそれに対応する４８－５２％糖度まで減圧濃縮し、濃縮液を取得する。濃縮液をアルコール沈殿タンクに打ち込み、適量のエタノールを添加してアルコール含有量が６５％～７０％となるように調整し、完全沈殿まで１２時間静置し、上澄み液を単離し、沈殿を棄却する。上澄み液を濃縮してエキスを取得し、エキスを乾燥して丹参・田七人参抽出物を取得した。
丹参・田七人参抽出物を上記測定方法に従って測定を行った。丹参・田七人参抽出物には、Ｄａｎｓｈｅｎｓｕ（丹参素）３６ｍｇ／ｇ、サルビアノール酸Ｔ １１ｍｇ／ｇ、プロトカテクアルデヒド１７ｍｇ／ｇ、サルビアノール酸Ｄ ６ｍｇ／ｇ、ロスマリン酸７ ｍｇ／ｇ、サルビアノール酸Ｂ １３ｍｇ／ｇ、サルビアノール酸Ａ ９ｍｇ／ｇ、サンキノシドＲ １７ｍｇ／ｇ、ジンセノサイドＲｇ１ ２４ｍｇ／ｇ、ジンセノサイドＲｅ ３ｍｇ／ｇ、ジンセノサイドＲｂ１ １８ｍｇ／ｇ、ジンセノサイドＲｄ ４ｍｇ／ｇ、ジヒドロタンシノンＩ ０．３ｍｇ／ｇ、タンシノンＩ ０．７ｍｇ／ｇ、クリプトタンシノン ０．６ｍｇ／ｇ、タンシノンＩＩＡ ２．７ｍｇ／ｇが含まれた。
丹参・田七人参抽出物９０ｇ、氷片９ｇを取って、均一に混合し、漢方薬組成物を取得した。
＜実施例２＞
実施例１中で製造された丹参・田七人参抽出物７５ｇ、氷片２５ｇを取って、均一に混合し、漢方薬組成物を取得した。
＜実施例３＞
丹参８００．０ｇ、田七人参１５０．０ｇをアルカリ条件で（ｐＨ＝９）水に加えて３回、毎回１時間煎じ、濾過し、濾過液Ｉを取得した。薬滓を水に加えて３回、毎回１時間煎じ、濾過し、濾過液ＩＩを取得した。濾過液Ｉ、ＩＩを合併して濃縮して、濃縮液をアルコール濃度が７０％となるようにエタノールに加入して、静置し、上澄み液を取って、濾過し、エタノールを回収して、濃縮して乾燥し、丹参・田七人参抽出物を取得した。
丹参・田七人参抽出物を上記測定方法に従って測定を行った。丹参・田七人参抽出物には、Ｄａｎｓｈｅｎｓｕ（丹参素） ４０ｍｇ／ｇ、サルビアノール酸Ｔ １２ｍｇ／ｇ、プロトカテクアルデヒド２０ｍｇ／ｇ、サルビアノール酸Ｄ ７ｍｇ／ｇ、ロスマリン酸９ｍｇ／ｇ、サルビアノール酸Ｂ １６ｍｇ／ｇ、サルビアノール酸Ａ １２ｍｇ／ｇ、サンキノシドＲ１ ９ｍｇ／ｇ、ジンセノサイドＲｇ１ ２８ｍｇ／ｇ、ジンセノサイドＲｅ ４ｍｇ／ｇ、ジンセノサイドＲｂ１ ２２ｍｇ／ｇ、ジンセノサイドＲｄ ６ｍｇ／ｇ、ジヒドロタンシノンＩ ０．４ｍｇ／ｇ、タンシノンＩ ０．８ｍｇ／ｇ、クリプトタンシノン０．６ｍｇ／ｇ、タンシノンＩＩＡ ２．８ｍｇ／ｇが含まれた。
丹参・田七人参抽出物９９．９ｇ、氷片０．１ｇを取って、均一に混合し、漢方薬組成物を取得した。
＜実施例４＞
実施例３で製造された丹参・田七人参抽出物９０ｇ、氷片１０ｇを取って、均一に混合し、漢方薬組成物を取得した。
＜実施例５＞
丹参７５０ｇ、田七人参２５０ｇをアルカリ条件で（ｐＨ＝７．５）水に加えて２回、毎回２時間煎じ、濾過し、濾過液Ｉを取得した。薬滓を水に加えて２回、毎回２時間煎じ、濾過し、濾過液ＩＩを取得した。濾過液Ｉ、ＩＩを合併して濃縮して、濃縮液にアルコール濃度が７０％となるようにエタノールを加入して、静置し、上澄み液を取って、濾過し、エタノールを回収して、濃縮して乾燥し、丹参・田七人参抽出物を取得した。
丹参・田七人参抽出物を上記測定方法に従って測定を行った。丹参・田七人参抽出物には、Ｄａｎｓｈｅｎｓｕ（丹参素）、サルビアノール酸Ｔ、プロトカテクアルデヒド、サルビアノール酸Ｄ、ロスマリン酸、サルビアノール酸Ｂ、サルビアノール酸Ａ、サンキノシドＲ１、ジンセノサイドＲｇ１、ジンセノサイドＲｅ、ジンセノサイドＲｂ１、ジンセノサイドＲｄ、ジヒドロタンシノンＩ、タンシノンＩ、クリプトタンシノン、タンシノンＩＩＡの量は、それぞれ、３０ｍｇ／ｇ、９ｍｇ／ｇ、１４ｍｇ／ｇ、５ｍｇ／ｇ、５ｍｇ／ｇ、１０ｍｇ／ｇ、７ｍｇ／ｇ、５ｍｇ／ｇ、１８ｍｇ／ｇ、２ｍｇ／ｇ、１７ｍｇ／ｇ、２ｍｇ／ｇ、０．３ｍｇ／ｇ、０．７ｍｇ／ｇ、０．５ｍｇ／ｇ、２．６ｍｇ／ｇが含まれた。
丹参・田七人参抽出物５０ｇ、氷片５０ｇを取って、均一に混合し、漢方薬組成物を取得した。
＜実施例６＞
実施例５で製造された丹参・田七人参抽出物９９ｇ、氷片１ｇを取って、均一に混合し、漢方薬組成物を取得した。
＜実施例７＞
丹参８３部、田七人参１７部をアルカリ条件で（ｐＨ＝７．５）の水に加えて２回、毎回２時間煎じ、濾過し、濾過液Ｉを取得した。薬滓を水に加えて２回、毎回２時間煎じ、濾過し、濾過液ＩＩを取得した。濾過液Ｉ、ＩＩを合併して濃縮して、濃縮液をアルコール濃度が７０％となるようにエタノールに加入して、静置し、上澄み液を取って、濾過し、エタノールを回収して、濃縮して乾燥し、丹参・田七人参抽出物を取得した。氷片１つ分を加えて均一に混合し、漢方薬組成物を取得した。氷片は、市販品であった。
上記測定方法に従って測定を行った。丹参・田七人参抽出物には、Ｄａｎｓｈｅｎｓｕ（丹参素）、サルビアノール酸Ｔ、プロトカテクアルデヒド、サルビアノール酸Ｄ、ロスマリン酸、サルビアノール酸Ｂ、サルビアノール酸Ａ、サンキノシドＲ１、ジンセノサイドＲｇ１、ジンセノサイドＲｅ、ジンセノサイドＲｂ１、ジンセノサイドＲｄ、ジヒドロタンシノンＩ、タンシノンＩ、クリプトタンシノン、タンシノンＩＩＡの含有量は、それぞれ、４０ｍｇ／ｇ、１２ｍｇ／ｇ、２０ｍｇ／ｇ、７ｍｇ／ｇ、９ｍｇ／ｇ、１６ｍｇ／ｇ、１２ｍｇ／ｇ、９ｍｇ／ｇ、２８ｍｇ／ｇ、４ｍｇ／ｇ、２２ｍｇ／ｇ、６ｍｇ／ｇ、０．４ｍｇ／ｇ、０．８ｍｇ／ｇ、０．６ｍｇ／ｇ、２．８ｍｇ／ｇが含まれた。
＜実施例８＞
丹参生薬４００ｇを取って１－２ｃｍの段に切断し、田七人参生薬８０ｇを顆粒に粉砕した。生薬量３％の重炭酸ナトリウムを量り、量られた丹参、田七人参、重炭酸ナトリウムを抽出タンクに投入し、タンクごとに５倍量のプロセス水を添加し、沸騰まで加熱し、沸騰を約２時間±２０分保持し、濾過し、薬滓を二回目の抽出を行い、４倍量の水を添加し、沸騰まで加熱し、沸騰を約１時間±１５分保持し、濾過し、薬滓を棄却した。抽出液を相対密度１．１６－１．２０（８０±５℃）またはそれに対応する５０％糖度まで減圧濃縮し、濃縮液を取得した。濃縮液をアルコール沈殿タンクに打ち込み、適量のエタノールを添加してアルコール含有量が６８％となるように調製し、完全沈殿まで２０時間静置し、上澄み液を単離し、沈殿を棄却した。上澄み液を濃縮してエキスを取得し、エキスを乾燥して丹参・田七人参抽出物を取得した。
上記測定方法に従って測定を行った。丹参・田七人参抽出物には、Ｄａｎｓｈｅｎｓｕ（丹参素）、サルビアノール酸Ｔ、プロトカテクアルデヒド、サルビアノール酸Ｄ、ロスマリン酸、サルビアノール酸Ｂ、サルビアノール酸Ａ、サンキノシドＲ１、ジンセノサイドＲｇ１、ジンセノサイドＲｅ、ジンセノサイドＲｂ１、ジンセノサイドＲｄ、ジヒドロタンシノンＩ、タンシノンＩ、クリプトタンシノン、タンシノンＩＩＡ含有量は、それぞれ、２０ｍｇ／ｇ、５ｍｇ／ｇ、１０ｍｇ／ｇ、２ｍｇ／ｇ、０．２ｍｇ／ｇ、５ｍｇ／ｇ、５ｍｇ／ｇ、２ｍｇ／ｇ、１ｍｇ／ｇ、１ｍｇ／ｇ、１０ｍｇ／ｇ、１ｍｇ／ｇ、０．１ｍｇ／ｇ、０．５ｍｇ／ｇ、０．２ｍｇ／ｇ、１ｍｇ／ｇが含まれた。
丹参・田七人参抽出物９０ｇ、氷片１０ｇを取って、均一に混合し、漢方薬組成物を取得した。
＜実施例９＞
丹参生薬５００ｇを取って１－２ｃｍの段に切断し、田七人参生薬１０２ｇを顆粒に粉砕し、生薬量２．５％の重炭酸ナトリウムを量り、量られた丹参、田七人参、重炭酸ナトリウムを抽出タンクに投入し、タンクごとに加６倍量のプロセス水で、沸騰まで加熱し、沸騰を約２ｈ保持し、濾過した。薬滓を二回目の抽出を行い、６倍量の水を加えて、沸騰まで加熱し、沸騰を約１ｈ保持し、濾過し、薬滓を棄却した。抽出液を相対密度１．１６－１．２０（８０±５℃）またはそれに対応する４８％糖度まで減圧濃縮し、濃縮液を取得した。濃縮液をアルコール沈殿タンクに打ち込み、適量のエタノールを添加してアルコール含有量が６５％となるように調整し、完全沈殿まで２４時間静置し、上澄み液を単離し、沈殿を棄却した。上澄み液を濃縮してエキスを取得し、エキスを乾燥して丹参・田七人参抽出物を取得した。
上記測定方法に従って測定を行った。丹参・田七人参抽出物には、Ｄａｎｓｈｅｎｓｕ（丹参素）、サルビアノール酸Ｔ、プロトカテクアルデヒド、サルビアノール酸Ｄ、ロスマリン酸、サルビアノール酸Ｂ、サルビアノール酸Ａ、サンキノシドＲ１、ジンセノサイドＲｇ１、ジンセノサイドＲｅ、ジンセノサイドＲｂ１、ジンセノサイドＲｄ、ジヒドロタンシノンＩ、タンシノンＩ、クリプトタンシノン、タンシノンＩＩＡの含有量は、それぞれ、６０ｍｇ／ｇ、２０ｍｇ／ｇ、３０ｍｇ／ｇ、１０ｍｇ／ｇ、１０ｍｇ／ｇ、２０ｍｇ／ｇ、２０ｍｇ／ｇ、１０ｍｇ／ｇ、４０ｍｇ／ｇ、５ｍｇ／ｇ、４０ｍｇ／ｇ、１０ｍｇ／ｇ、０．５ｍｇ／ｇ、１ｍｇ／ｇ、１ｍｇ／ｇ、５ｍｇ／ｇが含まれた。
丹参・田七人参抽出物９９．９ｇ、氷片０．１ｇを取って、均一に混合し、漢方薬組成物を取得した。
＜本発明の医薬製剤の製造＞
＜実施例１０＞
実施例１～９のいずれかに記載の漢方薬組成物０．５ｇとＰＥＧ－６０００ １０．５ｇを取って、均一に混合し、加熱で溶解し、原料溶解した後、滴丸滴タンクに移し、薬液を６～８℃流動パラフィンに滴下し、油分を除去して、滴丸４００粒を製造した。
＜実施例１１＞
実施例１～９のいずれかに記載の漢方薬組成物０．５ｇ、グルコース４．５ｇ、チオ硫酸ナトリウム０．９ｇおよび蒸留水１ｍｌを取って、上記成分を均一に混合し後、冷凍乾燥し、５００本分注して、取得した。
＜実施例１２＞
実施例１～９のいずれかに記載の漢方薬組成物０．５ｇ、マンニトール５．５ｇ、エデト酸カルシウムナトリウム０．９ｇおよび蒸留水２ｍｌを取って、上記成分を均一に混合した後、冷凍乾燥し、３００本分注して、取得した。
＜実施例１３＞
実施例１～９のいずれかに記載の漢方薬組成物０．５ｇ、デンプン５０ｇ、ショ糖５０ｇを取って、上記成分を均一に混合した後、造粒し、打錠して錠剤を取得した。
＜実施例１４＞
実施例１～９のいずれかに記載の漢方薬組成物０．５ｇ、デンプン５０ｇ、ショ糖５０ｇを取って、上記成分を均一に混合した後、造粒し、カプセルに入れてカプセル剤を取得した。
＜本発明の復方丹参微小滴丸の製造＞
＜実施例１５＞
実施例１で製造された漢方薬組成物８２．５ｇ、ＰＥＧ－６０００ １６５ｇを取得した。
（１）予備混合工程：漢方薬組成物を水に加えて予備混合し、漢方薬組成物の含水量が１３．０ｗｔ％となるように、４０±１０℃の保温タンク内で６０分以上撹拌し、漢方薬組成物プレミックスを取得し、用意した。
（２）原料溶解工程：まず、ＰＥＧ－６０００を原料溶解タンクに入れ、９０℃まで加熱し、あらかじめ溶解し、さらに漢方薬組成物プレミックスを添加し、低速均質化（３２００ｒｐｍ）で物質を混合した。混合完了後、均質化速度を５０００ｒｐｍまでに上げ、６分で原料溶解し、原料溶解プロセスにおいて、物質の温度を８０±５℃に維持した。それにより、溶解薬液を取得した。
（３）滴下工程：上記溶解薬液を滴下ノズルに運び、滴下ノズルの振動周波数が１３７Ｈｚとなるように調整し、滴下ノズル温度を８０℃に制御し、薬液を加圧方式（滴下圧力１．８Ｂａｒ）で滴下ノズルに流し、そして滴下速度を上記工程（１）の原料溶解速度に合わせるように、滴下ノズルの底部から振動滴下した。
（４）凝縮工程：滴下されてなる薬を冷却配管に滴下し、冷却温度－１１５±５℃で、低温不活性ガスで冷却し、滴下されてなる薬液を固形滴丸に冷却させた。
（５）乾燥工程：上記滴丸を流動乾燥し、物質がベッド内に良好な流動状態となった後、２５℃まで昇温し、６０分乾燥し、さらに４５℃まで昇温し、３０分乾燥し、引き続き５５℃まで昇温し、３０分乾燥し、その後３０℃以下まで降温して、排出した。滴丸の水分を３．０～７．０ｗｔ％に制御し、中間体裸丸を取得した。
（６）コーティング工程：コーティング仕込み量および配合に従ってコーティング粉の使用量を計算し、裸丸重量の４％のＯｐａｄｒｙを取って濃度が１８ｗｔ％であるコーティング液を調製し、４５分撹拌した。設定給風温度を２５℃とし、合格の裸丸を流動層に投入した後、設定給風温度を４８℃まで上げ、物質温度が３８℃となった後、コーティングを開始した。コーティングプロセスにおいて、物質温度を３５～４５℃に制御し、コーティング完了後、３０℃以下まで降温して、排出し、滴丸を篩分け、中間体コーティング丸を取得した。中間体コーティング丸は、重量増加を３．３±０．７ｗｔ％に制御し、水分を３．０～７．０ｗｔ％に制御した。
（７）カプセル製造、包装工程：製造された粒径１．０ｍｍ～２．０ｍｍの滴丸をカプセル装填し、カプセル検重機で１００％オンライン検重を完成し、その後最終製品に包装した。
その中、滴下プロセスにおいて、滴丸の成形状況はストロボ照射と目視により、リアルタイムのオンライン監視と調整を行うことができた。担薬コーティング後、滴丸の粒径の均一性と円形度を高めるために、滴丸の篩分け整粒工程を加えることも可能である。
＜実施例１６＞
上記漢方薬組成物とＰＥＧ－６０００の重量比が１：５である以外、実施例１５と同じようにして、復方丹参微小滴丸を製造した。
＜実施例１７＞
上記漢方薬組成物とＰＥＧ－６０００の重量比が５：１である以外、実施例１５と同じようにして、復方丹参微小滴丸を製造した。
＜実施例１８＞
実施例１で製造された漢方薬組成物８２．５ｇ、シクロデキストリンと寒天１：１の混合物１６５ｇを取って、微小滴丸に製造し、製造方法が以下の通りであった。
（１）原料溶解工程：漢方薬組成物と、滴丸マトリックスとしてシクロデキストリンと寒天１：１の混合物とをホモジェンナイザーに投入し、１０００ｒｐｍで１分で、均一に混合し、その後、３０００ｒｐｍで１分で、均一に原料溶解し、原料溶解プロセスにおいて、物質の温度を６０℃に維持し、それにより溶解薬液を取得した。
（２）滴下工程：上記溶解薬液を滴下ノズルに運び、滴下ノズル温度７０℃、滴下振動周波数５０Ｈｚ、滴下圧力０．５Ｂａｒの条件で、滴下速度を上記工程（１）の原料溶解速度に合わせるように、滴下ノズルを介して振動しながら滴下した。
（３）凝縮工程：滴下されてなる薬滴を冷却ガスで素早く冷却され、前記冷却ガスの温度が０℃でありながら、粒径が０．２ｍｍである滴丸裸丸に凝縮した。
＜実施例１９＞
実施例１で製造された漢方薬組成物８２．５ｇ、アラビアゴムと乳糖＝１：１の混合物１６５ｇを取って、復方丹参微小滴丸に製造し、製造方法が以下の通りであった。
（１）原料溶解工程：漢方薬組成物と、滴丸マトリックスとしてアラビアゴムと乳糖１：１の混合物とをホモジェンナイザーに投入し、５０００ｒｐｍで２００分で、均一に混合し、その後、１００００ｒｐｍで１００分で、均一に原料溶解し、原料溶解プロセスにおいて、物質の温度を１００℃に維持し、それにより溶解薬液を取得した。
（２）滴下工程：上記溶解薬液を滴下ノズルに運び、滴下ノズル温度３００℃、滴下振動周波数３００Ｈｚ、滴下圧力４．０Ｂａｒの条件で、滴下速度を上記工程（１）の原料溶解速度に合わせるように、滴下ノズルを介して振動しながら滴下した。
（３）凝縮工程：滴下されてなる薬滴を冷却ガスで素早く冷却し、当該冷却ガスの温度が－１５０℃でありながら、粒径が４．０ｍｍである滴丸裸丸に凝縮した。
＜実施例２０＞
実施例１で製造された漢方薬組成物８２．５ｇ、ラクチトール１６５ｇを取って、復方丹参微小滴丸に製造し、製造方法が以下の通りであった。
（１）原料溶解工程：漢方薬組成物と、滴丸マトリックスとしてラクチトールとをホモジェンナイザーに投入し、２５００ｒｐｍで１００分で、均一に混合し、その後、６０００ｒｐｍで５０分で、均一に原料溶解し、原料溶解プロセスにおいて、物質の温度を８０℃に保持し、それにより溶解薬液を取得した。
（２）滴下工程：上記溶解薬液を滴下ノズルに運び、滴下ノズル温度１５０℃、滴下振動周波数１５０Ｈｚ、滴下圧力２Ｂａｒの条件で、滴下速度を上記工程（１）の原料溶解速度に合わせるように、滴下ノズルを介して振動しながら滴下した。
（３）凝縮工程：滴下されてなる薬滴を冷却ガスで素早く冷却し、当該冷却ガスの温度が－１００℃でありながら、粒径が２ｍｍである滴丸裸丸に凝縮した。
（４）乾燥工程：上記滴丸を流動乾燥装置で流動乾燥を行い、５０℃で２時間乾燥し、乾燥滴丸裸丸を取得した。
（５）コーティング工程：上記乾燥滴丸裸丸を流動層でコーティングし、コーティング材と裸丸の重量比が１：２５であり、コーティング液濃度が１０ｗｔ％であり、温度４０℃でコーティングし、コーティング滴丸を取得し、コーティング材がＯｐａｄｒｙであった。
＜実施例２１＞
実施例１で製造された漢方薬組成物８２．５ｇ、ＰＥＧ８０００ １６５ｇを取って、復方丹参微小滴丸に製造し、製造方法が以下の通りであった。
上記漢方薬組成物粉末を水に加えた後、６０℃で１０分以上撹拌し、漢方薬組成物プレミックスを取得した。
（１）原料溶解工程：上記漢方薬組成物プレミックスとＰＥＧ－８０００とをホモジェンナイザーに投入し、２５００ｒｐｍで１００分で、均一に混合し、その後、６０００ｒｐｍで５０分で、均一に原料溶解し、原料溶解プロセスにおいて、物質の温度を８０℃に維持し、溶解薬液を取得した。
（２）滴下工程：上記溶解薬液を滴下ノズルに運び、滴下ノズル温度１５０℃、滴下振動周波数１５０Ｈｚ、滴下圧力２Ｂａｒの条件で、滴下速度を上記工程（１）の原料溶解速度に合わせるように、滴下ノズルを介して振動しながら滴下した。
（３）凝縮工程：滴下されてなる薬滴を冷却ガスで素早く冷却し、当該冷却ガスの温度が－１００℃でありながら、粒径が２ｍｍである滴丸裸丸に凝縮した。
（４）乾燥工程：上記滴丸を流動乾燥装置で流動乾燥を行い、５０℃で２時間乾燥し、乾燥滴丸裸丸を取得した。
（５）コーティング工程：上記乾燥滴丸裸丸を流動層でコーティングし、コーティング材と裸丸の重量比が１：２５であり、コーティング液濃度が１０ｗｔ％であり、温度４０℃でコーティングし、コーティング滴丸を取得し、コーティング材がセラックであった。
＜実施例２２＞
実施例１で製造された漢方薬組成物９２ｇ、ＰＥＧ－１０００ ２７０ｇを取って、復方丹参微小滴丸に製造し、製造方法が以下の通りであった。
漢方薬組成物粉末を水に加えた後、３０℃で１０分以上撹拌し、医薬プレミックスを取得した。
（１）原料溶解工程：上記漢方薬組成物とＰＥＧ－１０００とをホモジェンナイザーに投入し、２５００ｒｐｍで１００分で均一に混合し、その後、６０００ｒｐｍで２０分で均一に原料溶解し、原料溶解プロセスにおいて、物質の温度を１００℃に維持し、溶解薬液を取得した。
（２）滴下工程：上記溶解薬液を滴下ノズルに運び、滴下ノズル温度７０℃、滴下振動周波数１００Ｈｚ、滴下圧力１．０Ｂａｒ、加速度１Ｇ、滴下速度１０Ｋｇ／ｈの条件で、上記滴下速度を上記工程（１）の原料溶解速度に合わせるように、滴下ノズルを介して振動しながら滴下した。
（３）凝縮工程：滴下されてなる薬滴を冷却ガスで素早く冷却し、当該冷却ガスの温度が－８０℃でありながら、粒径が２ｍｍである滴丸裸丸に凝縮した。
（４）乾燥工程：上記滴丸を勾配昇温乾燥法で乾燥し、－２０℃で流動状態となり、１５℃で１０分乾燥し、３５℃で１０分乾燥し、５５℃で３０分乾燥し、乾燥滴丸裸丸を取得した。
（５）コーティング工程：上記乾燥滴丸裸丸を流動層でコーティングし、コーティング材と裸丸の重量比が１：２５であり、コーティング液濃度が１０ｗｔ％であり、温度４０℃でコーティングし、コーティング滴丸を取得し、コーティング材がセルロースアセテートフタレートであった。
＜実施例２３＞
実施例１で製造された漢方薬組成物１０５ｇ、ＰＥＧ－４０００とＰＥＧ－６０００ １：１の組み合わせ ３５ｇを取って、復方丹参微小滴丸に製造し、製造方法が以下の通りであった。
漢方薬組成物粉末を水に加えた後、８０℃で１０分以上撹拌し、漢方薬組成物プレミックスを取得した。
（１）原料溶解工程：漢方薬組成物プレミックスと、ＰＥＧ－４０００とＰＥＧ－６０００ １：１の組み合わせとをホモジェンナイザーに投入し、２５００ｒｐｍで時間１００分で均一に混合し、その後、６０００ｒｐｍで８０分で均一に原料溶解し、原料溶解プロセスにおいて、物質の温度を８０℃に維持し、溶解薬液を取得した。
（２）滴下工程：上記溶解薬液を滴下ノズルに運び、滴下ノズル温度１００℃、滴下振動周波数２００Ｈｚ、滴下圧力３．０Ｂａｒ、加速度２０Ｇ、滴下速度４０Ｋｇ／ｈの条件で、上記滴下速度を上記工程（１）の原料溶解速度に合わせるように、滴下ノズルを介して振動しながら滴下した。
（３）凝縮工程：滴下されてなる薬滴を冷却ガスで素早く冷却し、当該冷却ガスの温度が－１２０℃でありながら、粒径が２ｍｍである滴丸裸丸に凝縮した。
（４）乾燥工程：上記滴丸を勾配昇温乾燥法で乾燥し、３０℃で流動状態となり、３５℃で１２０分乾燥し、５５℃で６０分乾燥し、１００℃で６０分乾燥し、乾燥滴丸裸丸を取得した。
（５）コーティング工程：上記乾燥滴丸裸丸を流動層でコーティングし、コーティング材と裸丸の重量比が１：２５であり、コーティング液濃度が１０ｗｔ％であり、温度３５℃でコーティングし、コーティング滴丸を取得し、コーティング材がアクリル酸メチルであった。
＜実施例２４＞
実施例１で製造された漢方薬組成物６００ｇ、氷片５ｇおよび滴丸マトリックスキシリトール６００ｇを取得した。
（１）原料溶解工程：まず、キシリトールを原料溶解タンクに加えて、９０℃まで加熱し、あらかじめ溶解し、さらに漢方薬組成物を添加し、溶解薬液に均一に混合した。
（２）滴下工程：上記溶解薬液を加圧方式により滴下ノズルに運び、滴下ノズルをスチームジャケットを使用して保温し、滴下ノズル温度が４０℃、滴下振動周波数が５０Ｈｚの条件で、上記溶解薬液を滴下ノズルに流し、そして滴下ノズルの底部から滴下した。
（３）凝縮工程：滴下されてなる薬滴を冷却配管内に低温不活性ガスで冷却し、冷却温度－２０℃で、滴下されてなる薬液を固形滴丸に冷却させた。
（４）乾燥、コーティング工程：冷却後の固形滴丸を流動乾燥および担薬コーティングを行い、乾燥温度が７５℃、粒径が０．２ｍｍ～１．０ｍｍのコーティング微小滴丸を製造した。
（５）包装工程：上記コーティング微小滴丸をカプセル装填し、カプセル検重機により１００％オンライン検重を完成し、その後最終製品に包装し、滴丸粒径が０．２～１．０ｍｍであった。
その中、滴下プロセスにおいて、滴丸の成形状況はストロボ照射と目視により、リアルタイムのオンライン監視と調整を行うことができた。担薬コーティング後、滴丸の粒径の均一性と円形度を高めるために、滴丸の篩分け整粒工程を加えることも可能である。
＜実施例２５＞
実施例１で製造された漢方薬組成物６００ｇ、氷片５ｇおよびＰＥＧ－６０００およびＰＥＧ－４０００滴丸マトリックス３０００ｇを取得した。
（１）原料溶解工程：まず、ＰＥＧ－６０００およびＰＥＧ－４０００を原料溶解タンクに加えて、１２０℃まで加熱し、あらかじめ溶解し、さらに漢方薬組成物を添加し、溶解薬液に均一に混合した。
（２）滴下工程：上記溶解薬液を加圧方式により滴下ノズルに運び、滴下ノズルをスチームジャケットを使用して保温し、滴下ノズル温度が８０℃、滴下振動周波数が２０Ｈｚの条件で、上記溶解薬液を滴下ノズルに流し、そして滴下ノズルの底部から滴下した。
（３）凝縮工程：滴下されてなる薬滴を冷却配管内に低温不活性ガスで冷却し、冷却温度－８０℃で、滴下されてなる薬液を固形滴丸に冷却させた。
（４）乾燥、コーティング工程：冷却後の固形滴丸を流動乾燥および担薬コーティングを行い、乾燥温度が１５０℃、粒径が０．５ｍｍ～１．０ｍｍのコーティング微小滴丸に製造した。
（５）包装工程：上記コーティング微小滴丸をカプセル装填し、カプセル検重機により１００％オンライン検重を完成し、その後最終製品に包装した。
その中、滴下プロセスにおいて、滴丸の成形状況はストロボ照射と目視により、リアルタイムのオンライン監視と調整を行うことができた。担薬コーティング後、滴丸の粒径の均一性と円形度を高めるために、滴丸の篩分け整粒工程を加えることも可能である。
＜実施例２６＞
実施例１で製造された漢方薬組成物６００ｇ、氷片５ｇおよびＰＥＧ－１０００滴丸マトリックス１２０ｇを取得した。
（１）原料溶解工程：まず、ＰＥＧ－１０００を原料溶解タンクに加えて、４０℃まで加熱し、あらかじめ溶解し、さらに漢方薬組成物を添加し、溶解薬液に均一に混合した。
（２）滴下工程：上記溶解薬液を加圧方式により滴下ノズルに運び、滴下ノズルをスチームジャケットを使用して保温し、滴下ノズル温度が４０～６０℃、滴下振動周波数が２００Ｈｚの条件で、上記溶解薬液を滴下ノズルに流し、そして滴下ノズルの底部から滴下した。
（３）凝縮工程：滴下されてなる薬滴を冷却配管内に低温不活性ガスで冷却し、冷却温度－１００℃で、滴下されてなる薬液を固形滴丸に冷却させた。
（４）乾燥、コーティング工程：冷却後の固形滴丸を流動乾燥および担薬コーティングを行い、２０℃で流動状態となり、２５℃で６０分乾燥し、４５℃で３０分乾燥し、５５℃で３０分乾燥し、粒径が３．０ｍｍ～４．０ｍｍのコーティング微小滴丸に製造した。
（５）包装工程：上記コーティング微小滴丸をカプセル装填し、カプセル検重機により１００％オンライン検重を完成し、その後最終製品に包装した。
その中、滴下プロセスにおいて、滴丸の成形状況はストロボ照射と目視により、リアルタイムのオンライン監視と調整を行うことができた。担薬コーティング後、滴丸の粒径の均一性と円形度を高めるために、滴丸の篩分け整粒工程を加えることも可能である。
＜実施例２７＞
実施例１で製造された漢方薬組成物６００ｇ、氷片５ｇおよびＰＥＧ－６０００、ＰＥＧ－４０００滴丸マトリックス３０００ｇを取得した。
（１）原料溶解工程：まず、ＰＥＧ－６０００およびＰＥＧ－４０００を原料溶解タンクに加えて、１２０℃まで加熱し、あらかじめ溶解し、さらに漢方薬組成物を添加し、をホモジナイザに投入し、１０００ｒｐｍで１分で均一に混合し、その後、３０００ｒｐｍで１分で均一に原料溶解し、原料溶解プロセスにおいて、物質の温度を６０℃に維持し、溶解薬液を取得した。
（２）滴下工程：上記溶解薬液を加圧方式により滴下ノズルに運び、滴下ノズルをスチームジャケットを使用して保温し、滴下ノズル温度が７０℃、滴下振動周波数が５０Ｈｚ、滴下圧力０．５Ｂａｒの条件で、上記溶解薬液を滴下ノズルに流し、そして滴下ノズルの底部から滴下した。
（３）凝縮工程：滴下されてなる薬滴を冷却配管内に低温不活性ガスで冷却し、冷却温度０℃で、滴下されてなる薬液を固形滴丸に冷却させた。
（４）乾燥、コーティング工程：冷却後の固形滴丸を流動乾燥および担薬コーティングを行い、乾燥温度が１５０℃、粒径が０．２ｍｍのコーティング微小滴丸に製造した。
（５）包装工程：上記コーティング微小滴丸をカプセル装填し、カプセル検重機により１００％オンライン検重を完成し、その後最終製品に包装した。
＜実施例２８＞
実施例１で製造された漢方薬組成物６００ｇ、氷片５ｇおよびＰＥＧ－６０００滴丸マトリックス１８００ｇを取得した。
（１）原料溶解工程：まず、ＰＥＧ－６０００を原料溶解タンクに加えて、１２０℃まで加熱し、あらかじめ溶解し、さらに漢方薬組成物を添加し、ホモジナイザに投入し、５０００ｒｐｍで２００分で、均一に混合し、その後、１００００ｒｐｍで１分で均一に原料溶解し、原料溶解プロセスにおいて、物質の温度を１００℃に維持し、溶解薬液を取得した。
（２）滴下工程：上記溶解薬液を加圧方式により滴下ノズルに運び、滴下ノズルをスチームジャケットを使用して保温し、滴下ノズル温度が３００℃、滴下振動周波数が３００Ｈｚ、滴下圧力４．０Ｂａｒの条件で、上記溶解薬液を滴下ノズルに流し、そして滴下ノズルの底部から滴下した。
（３）凝縮工程：滴下されてなる薬滴を冷却配管内に低温不活性ガスで冷却し、冷却温度－１５０℃で、滴下されてなる薬液を固形滴丸に冷却させた。
（４）乾燥、コーティング工程：冷却後の固形滴丸を流動乾燥および担薬コーティングを行い、乾燥温度が１５０℃、製造された粒径が４．０ｍｍのコーティング微小滴丸を製造した。
（５）包装工程：上記コーティング微小滴丸をカプセル装填し、カプセル検重機により１００％オンライン検重を完成し、その後最終製品に包装した。
＜実施例２９＞
実施例１で製造された漢方薬組成物６００ｇ、氷片５ｇおよびＰＥＧ－４０００滴丸マトリックス２４００ｇを取得した。
（１）原料溶解工程：まず、ＰＥＧ－４０００を原料溶解タンクに加えて、１２０℃まで加熱し、あらかじめ溶解し、さらに漢方薬組成物を添加し、３０００ｒｐｍで１０分で均一に混合し、その後、４０００ｒｐｍで５分で均一に原料溶解し、原料溶解プロセスにおいて、物質の温度を７０～９０℃に維持し、溶解薬液を取得した。
（２）滴下工程：上記溶解薬液を加圧方式により滴下ノズルに運び、滴下ノズルをスチームジャケットを使用して保温し、滴下ノズル温度が７０℃、滴下振動周波数が９０Ｈｚ、滴下圧力１．０Ｂａｒの条件で、上記溶解薬液を滴下ノズルに流し、そして滴下ノズルの底部から滴下した。
（３）凝縮工程：滴下されてなる薬滴を冷却配管内に低温不活性ガスで冷却し、冷却温度－１４０℃で、滴下されてなる薬液を固形滴丸に冷却させた。
（４）乾燥工程：冷却後の固形滴丸を流動乾燥を行い、乾燥温度が１５０℃、粒径が１．０ｍｍの微小滴丸裸丸に製造した。
＜実施例３０＞
実施例１で製造された漢方薬組成物６００ｇ、氷片５ｇおよびＰＥＧ－４０００滴丸マトリックス２４００ｇを取得した。
（１）原料溶解工程：まず、ＰＥＧ－４０００を原料溶解タンクに加えて、１２０℃まで加熱し、あらかじめ溶解し、さらに漢方薬組成物を添加し、４０００ｒｐｍで６０分で均一に混合し、その後、９０００ｒｐｍで３０分で均一に原料溶解し、原料溶解プロセスにおいて、物質の温度を９０℃に維持し、溶解薬液を取得した。
（２）滴下工程：上記溶解薬液を加圧方式により滴下ノズルに運び、滴下ノズルをスチームジャケットを使用して保温し、滴下ノズル温度が１００℃、滴下振動周波数が２００Ｈｚ、滴下圧力３．０Ｂａｒの条件で、上記溶解薬液を滴下ノズルに流し、そして滴下ノズルの底部から滴下した。
（３）凝縮工程：滴下されてなる薬滴を冷却配管内に低温不活性ガスで冷却し、冷却温度－１４０℃で、滴下されてなる薬液を固形滴丸に冷却させた。
（４）乾燥工程：冷却後の固形滴丸を流動乾燥を行い、乾燥温度が１５０℃、粒径が２．０ｍｍの微小滴丸裸丸を製造した。
＜実施例３１＞
実施例１で製造された漢方薬組成物６００ｇ、氷片５ｇおよびＰＥＧ－６０００滴丸マトリックス２０００ｇを取得した。
（１）原料溶解工程：まず、ＰＥＧ－６０００を原料溶解タンクに加えて、９０℃まで加熱し、あらかじめ溶解し、さらに漢方薬組成物を添加し、溶解薬液に均一に混合した。
（２）滴下工程：上記溶解薬液を加圧方式により滴下ノズルに運び、滴下ノズルをスチームジャケットを使用して保温し、滴下ノズル温度が８０℃、滴下振動周波数が５０Ｈｚであり、上記溶解薬液を滴下ノズルに流し、そして滴下ノズルの底部から滴下した。
（３）凝縮工程：滴下されてなる薬滴を冷却配管内に低温不活性ガスで冷却し、冷却温度－２０℃で、滴下されてなる薬液を固形滴丸に冷却させた。
（４）乾燥、コーティング工程：冷却後の固形滴丸を流動乾燥および担薬コーティングを行い、乾燥温度が７５℃、粒径が１．０～２．０ｍｍのコーティング微小滴丸に製造した。
（５）包装工程：上記コーティング微小滴丸をカプセル装填し、カプセル検重機により１００％オンライン検重を完成し、その後最終製品に包装した。
その中、滴下プロセスにおいて、滴丸の成形状況はストロボ照射と目視により、リアルタイムのオンライン監視と調整を行うことができた。担薬コーティング後、滴丸の粒径の均一性と円形度を高めるために、滴丸の篩分け整粒工程を加えることも可能である。
＜実施例３２＞
実施例１で製造された漢方薬組成物８２．５ｇ、ＰＥＧ－６０００ １６５ｇを取得した。
（１）原料溶解工程：まず、ＰＥＧ－６０００を原料溶解タンクに加えて、９０℃まで加熱し、あらかじめ溶解し、さらに漢方薬組成物を添加し、低速均質化（３２００ｒｐｍ）により物質を混合し、混合完了後、均質化速度を５０００ｒｐｍまで上げ、６分で原料溶解を行い、原料溶解プロセスにおいて、物質の温度を８０±５℃に維持した。それにより、溶解薬液を取得した。
（２）滴下工程：上記溶解薬液を滴下ノズルに運び、滴下ノズルの振動周波数が１３７Ｈｚとなるように調整し、滴下ノズル温度を８０℃に制御し、薬液を加圧方式により（滴下圧力１．８Ｂａｒ）滴下ノズルに流し、そして滴下速度を上記工程（１）の原料溶解速度に合わせるように、滴下ノズルの底部から振動滴下した。
（３）凝縮工程：滴下されてなる薬を冷却配管に滴下し、低温不活性ガスで冷却し、冷却温度－１１５±５℃で、滴下されてなる薬液を固形滴丸に冷却させた。
（４）乾燥工程：上記滴丸を流動乾燥し、物質がベッド内に良好な流動状態となった後、２５℃まで昇温して６０分乾燥し、さらに４５℃まで昇温して３０分乾燥し、引き続き５５℃まで昇温して３０分乾燥し、その後３０℃以下まで降温して、排出した。滴丸水分を３．０～７．０ｗｔ％に制御し、中間体裸丸を取得した。
（５）コーティング工程：コーティング仕込み量および配合に従ってコーティング粉の使用量を計算し、裸丸重量の４％のＯｐａｄｒｙを取って濃度が１８ｗｔ％であるコーティング液を調製し、４５分撹拌した。設定給風温度を２５℃とし、合格の裸丸を流動層に投入した後、設定給風温度を４８℃まで上げ、物質温度が３８℃となった後、コーティングを開始した。コーティングプロセスにおいて、物質温度を３５～４５℃に制御し、コーティング完了後、３０℃以下まで降温して、排出し、滴丸を篩分け、中間体コーティング丸を取得した。中間体コーティング丸は、重量増加を３．３±０．７ｗｔ％に制御し、水分を３．０～７．０ｗｔ％に制御した。
（６）カプセル製造、包装工程：製造された粒径が１．０ｍｍ～２．０ｍｍ滴丸をカプセル装填し、カプセル検重機により１００％オンライン検重を完成し、その後最終製品に包装した。
その中、滴下プロセスにおいて、滴丸の成形状況はストロボ照射と目視により、リアルタイムのオンライン監視と調整を行うことができた。担薬コーティング後、滴丸の粒径の均一性と円形度を高めるために、滴丸の篩分け整粒工程を加えることも可能である。
発明者の研究と薬効試験を経て、現在の復方丹参滴丸製品よりも、実施例１５～３２で得られた微小滴丸は同様に治療効果が良く、生物利用度が高く、患者の服用薬物量が小さく、コンプライアンスがよいなどの類似の有益な効果があることがわかった。
＜薬効例＞
＜薬効例０１ ＬＰＳ誘導ＤＩＣモデルラット死亡率に対する実施例３２製品の影響＞
＜１．実験材料と方法＞
１．１ 実験動物
ＳＤラット、ＳＰＦ級、オス、２２０－２５０グラム。動物合格証明書番号：１１００１１２００１０５６０５４４４。
１．２ 被験物質
実施例３２に従って得られた製品（以下、微小滴丸と略称する。）
１．３ 用量設計
本実験におけるラットの投与用量が、８３７ｍｇ微小滴丸／ｋｇであった。
１．４ 実験方法
薬品調製方法：精密的に微小滴丸８３７ｍｇを量り、容器に置き、適量な純水を加えて超音波をかけて完全溶解した後、１０ｍｌまで定容した。
実験方法：文献および前期実験研究を参照しながら、ラット１４匹（ｎ＝７）を取り、ランダムにモデル群、微小滴丸群に分けた。各群の実験動物の体重を量った後、体重に応じて尾静脈から３０ｍｇ／ｋｇのＬＰＳを注射し、ＤＩＣモデルを複製した。モデル群では、尾静脈から３０ｍｇ／ｋｇのＬＰＳを注射し、微小滴丸群では、モデル複製から２０分後に、毎匹のラットに体重に応じて微小滴丸を強制胃内投与した。投与用量８３７ｍｇ／ｋｇ、投与体積１０ｍｌ／ｋｇであった。モデル複製から７２時間まで、各群の実験動物死亡率を観察した。
＜２．実験結果＞
ＬＰＳ誘導ＤＩＣモデルラット死亡率に対する微小滴丸の影響
実験結果により、モデル複製から７２時間まで観察したところ、尾静脈から３０ｍｇ／ｋｇのＬＰＳを注射したモデル群の死亡率が５７．１％であり、微小滴丸８３７ｍｇ／ｋｇを経口投与した微小滴丸群の死亡率が１４．３％であった。
Figure 2023525627000003
＜３．結論＞
本実験条件で、モデル複製後、本発明の微小滴丸の一回経口投与は、ＬＰＳ誘導ＳＤラットの生存率を有意に向上させた。
＜薬効例０２ ＬＰＳ誘導ＤＩＣモデルマウス死亡率に対する実施例３２の製品の影響＞
＜１．実験材料と方法＞
１．１実験動物
昆明マウス、ＳＰＦ級、オス、１８－２２グラム。動物合格証明書番号：１１００１１２００１０７０７５３１３。
１．２被験物質
実施例３２に従って得られた製品（以下、微小滴丸と略称する。）
１．３ 用量設計
本実験におけるマウスの投与用量が、１６６０．５ ｍｇ微小滴丸／ｋｇであった。
１．４実験方法
薬品調製方法：精密的に微小滴丸１６６０．５ｍｇを量り、容器に置き、適量な純水を加えて超音波をかけて完全溶解した後、１０ｍｌまで定容した。
実験方法：昆明マウス１６匹（ｎ＝８）を取り、ランダムにモデル群、微小滴丸群に分けた。各群の実験動物の体重を量った後、体重に応じて３５ｍｇ／ｋｇのＬＰＳを腹腔注射し、ＤＩＣモデルを複製した。モデル群では、３５ｍｇ／ｋｇのＬＰＳを腹腔注射し、微小滴丸群では、モデル複製から２０分後、毎匹のマウスに体重に応じて微小滴丸を強制胃内投与した。投与用量１６６０．５ｍｇ／ｋｇ、投与体積１０ｍｌ／ｋｇであった。モデル複製から７２時間まで、各群の実験動物死亡率を観察した。
＜２．実験結果＞
ＬＰＳ誘導ＤＩＣモデルマウス死亡率に対する微小滴丸の影響
実験結果により、モデル複製後７２時間まで観察したところ、３５ｍｇ／ｋｇのＬＰＳを腹腔注射したモデル群の死亡率が８７．５であり、微小滴丸１６６０．５ｍｇ／ｋｇを経口投与した微小滴丸群の死亡率が１２．５％であった。
Figure 2023525627000004
＜３．結論＞
本実験条件で、モデル複製後、本発明の微小滴丸の一回経口投与は、ＬＰＳ誘導昆明マウスの生存率を有意に向上させた。
＜薬効例０３ ＬＰＳ誘導ＤＩＣモデルラットのプロトロンビン時間（ＰＴ）に対する実施例３２の製品の影響＞
＜１．実験材料と方法＞
１．１実験動物
ＳＤラット、ＳＰＦ級、オス、２２０－２５０グラム。動物合格証明書番号：１１００１１２００１０５６０５４４４。
１．２被験物質
実施例３２に従って得られた製品（以下、微小滴丸と略称する。）
１．３ 用量設計
本実験におけるラットの投与用量が、８３７ｍｇ微小滴丸／ｋｇであった。
１．４実験方法
薬品調製方法：精密的に微小滴丸８３７ｍｇを量り、容器に置き、適量な純水を加えて超音波をかけて完全溶解した後、１０ｍｌまで定容した。
実験方法：ラット９匹（ｎ＝３）を取り、ランダムに正常群、モデル群、微小滴丸群に分けた。各群の実験動物の体重を量った後、体重に応じて尾静脈から５ｍｇ／ｋｇのＬＰＳを注射し、ＤＩＣモデルを複製した。モデル群では、尾静脈から５ｍｇ／ｋｇのＬＰＳを注射し、微小滴丸群では、モデル複製から２０分後に、毎匹のラットに体重に応じて微小滴丸を強制胃内投与した。投与用量８３７ｍｇ／ｋｇ、投与体積１０ｍｌ／ｋｇであった。各群の実験動物に対して、モデル複製から４時間後に、血漿を取りＰＴ検出を行った。
＜２．実験結果＞
ＬＰＳ誘導ＤＩＣモデルラットのプロトロンビン時間（ＰＴ）に対する微小滴丸の影響
実験結果により、尾静脈から５ｍｇ／ｋｇのＬＰＳを注射し４時間後のモデルラット群のＰＴ値が正常群よりも延長し、８３７ｍｇ／ｋｇの微小滴丸を経口投与するとＬＰＳによるＰＴ時間延長が有意に改善された。
Figure 2023525627000005
＜３．結論＞
本実験条件で、モデルラット群では、ＰＴ値が正常群よりも延長し、８３７ｍｇ微小滴丸／ｋｇを経口投与した微小滴丸群では、ＬＰＳによるＰＴ時間延長を有意改善した。
＜薬効例０４ 重症新型コロナによる肺炎患者の全身びまん性凝固指数（Ｄ－Ｄｉｍｅｒ）に対する実施例３２の製品の影響＞
下記の薬効実験はアメリカＦＤＡの臨床承認条件の下で、人道主義の精神で行われた臨床実験である。グループに入る基準は、主に重度の新型コロナによる肺炎入院患者で、かつ顕著な全身血液循環障害とびまん性凝固状態の患者であった。患者が必要な医療条件を維持した状態で、実施例３２に従って製造された製品を３００ｍｇ／回、１日３回投与し、同時に入院患者の入院時間の改善及び全身びまん性凝固指数Ｄ－Ｄｉｍｅｒの低下を観察して、本発明の治療新型コロナによる肺炎の医療価値を反映した。
Figure 2023525627000006
 本実験では患者が病状を悪化させたり、ＩＣＵに転入されたりしなかった（通常の割合は４％）。
本実験では患者は死亡しなかった（通常の割合は２％）。
本実験の平均入院時間は２．１日であった（通常は７日）。
以上のことから、本実験に参加した患者のうち、１人の患者が脱落した以外の患者の平均入院時間は同時期の対照治療群の７日間から２日間に低下し、生化学指標Ｄ－Ｄｉｍｅｒは明らかに低下し、全身びまん性凝固現象は改善された。これまで患者が悪化したり、緊急治療病棟に入ったり、死亡したりした例は一例もなく、本発明の治療新型コロナによる肺炎の臨床価値を示している。

Claims (15)

  1. 新型コロナウィルス肺炎の予防および／または治療のための医薬の製造における漢方薬組成物の使用であって、
    前記漢方薬組成物が、重量百分率で、丹参・田七人参抽出物５０．０％～９９．９％および氷片０．１％～５０．０％からなり、
    その中、前記丹参・田七人参抽出物が、以下の成分を含有し、
    各成分の重量比が、
    Ｄａｎｓｈｅｎｓｕ（丹参素）：サルビアノール酸Ｔ：プロトカテクアルデヒド：サルビアノール酸Ｄ：ロスマリン酸：サルビアノール酸Ｂ：サルビアノール酸Ａ：サンキノシドＲ１：ジンセノサイドＲｇ１：ジンセノサイドＲｅ：ジンセノサイドＲｂ１：ジンセノサイドＲｄ：ジヒドロタンシノンＩ：タンシノンＩ：クリプトタンシノン：タンシノンＩＩＡ＝（２～６）：（０．５～２）：（１～３）：（０．２～１）：（０．２～１）：（０．５～２）：（０．５～２）：（０．２～１）：（１～４）：（０．１～０．５）：（１～４）：（０．１～１）：（０．０１～０．０５）：（０．０５～０．１）：（０．０２～０．１）：（０．１～０．５）、であることを特徴とする、使用。
  2. 新型コロナウィルス肺炎患者血栓の形成を予防または減少することを特徴とする、請求項１記載の使用。
  3. 新型コロナウィルス肺炎患者の微小循環障害を改善することを特徴とする、請求項１記載の使用。
  4. 新型コロナウィルス肺炎患者の分散性血管内凝固状態を抑制し、死亡率を下げることを特徴とする、請求項１記載の使用。
  5. 前記新型コロナウィルス肺炎が、普通、中重度肺炎であることを特徴とする、請求項１記載の使用。
  6. 前記漢方薬組成物が、重量百分率で丹参・田七人参抽出物７５．０％～９９．９％および氷片０．１％～２５．０％からなる、請求項１記載の使用。
  7. 前記漢方薬組成物が、薬学的に許容される製剤に製造される、請求項１～６のいずれかに記載の使用。
  8. 前記医薬が、滴丸剤または微小滴丸剤であり、好ましくは微小滴丸剤であり、
    前記微小滴丸剤が、漢方薬組成物と滴丸マトリックスを重量比１：５～５：１で製造されてなる、請求項７記載の使用。
  9. 前記微小滴丸剤の製造方法が、
    （１）原料溶解工程：医薬と滴丸マトリックスをホモジナイザに投入し、１０００～５０００ｒｐｍで、１～２００分で均一に混合し、その後、３０００～１００００ｒｐｍで、１～１００分で均一に原料溶解し、原料溶解プロセスにおいて、温度を６０～１００℃に維持し、前記医薬と前記滴丸マトリックスの重量比が１：５～５：１となるように溶解薬液を得ることと、
    （２）滴下工程：上記溶解薬液を滴下ノズルに運び、滴下ノズル温度７０～３００℃で、滴下振動周波数２～２０００Ｈｚ、滴下圧力０．５～４．０Ｂａｒ、加速度１～２０Ｇの条件で、滴下速度を前記工程（１）の原料溶解速度に合わせるように、滴下ノズルを介して振動しながら滴下することと、
    （３）凝縮工程：滴下されてなる薬滴を冷却ガスで素早く冷却し、前記冷却ガスの温度が０℃以下でありながら、粒径が０．２ｍｍ～４．０ｍｍである固形滴丸となるように凝縮することと、を含む、請求項８記載の使用。
  10. 前記工程（１）では、前記滴丸マトリックスが、ＰＥＧ系、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルトース、デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴム、アルギン酸、デキストリン、シクロデキストリン、寒天、乳糖の中の一種類または複数種類の組み合わせを含み、
    好ましい滴丸マトリックスが、固体ＰＥＧであり、例えばＰＥＧ－１０００、ＰＥＧ－２０００、ＰＥＧ－３０００、ＰＥＧ－４０００、ＰＥＧ－５０００、ＰＥＧ－６０００、ＰＥＧ－７０００、ＰＥＧ－８０００であり、
    さらに好ましくはＰＥＧ－１０００、ＰＥＧ－２０００、ＰＥＧ－３０００、ＰＥＧ－４０００、ＰＥＧ－６０００、ＰＥＧ－８０００の中の一種類または複数種類の組み合わせであり、
    最も好ましくはＰＥＧ－６０００、ＰＥＧ－４０００またはＰＥＧ－４０００とＰＥＧ－６０００の組み合わせである、請求項９記載の使用。
  11. 前記微小滴丸剤の製造方法が、
    （１）原料溶解工程：医薬と滴丸マトリックスをホモジナイザに投入し、１０００～５０００ｒｐｍで均一に混合し、その後、３０００～１００００ｒｐｍで、２０～８０分で均一に原料溶解し、原料溶解プロセスにおいて温度を８０～１００℃に維持し、前記医薬と前記滴丸マトリックスの重量比が１：３～３：１となるように溶解薬液を得ることと、
    （２）滴下工程：上記溶解薬液を滴下ノズルに運び、滴下ノズル温度７０～２００℃で、滴下振動周波数２０～３００Ｈｚ、滴下圧力０．５～４．０Ｂａｒ、加速度１～１５Ｇの条件で、滴下速度を前記工程（１）の原料溶解速度に合わせるように、滴下ノズルを介して振動しながら滴下することと、
    （３）凝縮工程：滴下されてなる薬滴を冷却ガスで素早く冷却し、前記冷却ガスの温度が０℃以下でありながら、粒径が０．２ｍｍ～４．０ｍｍである固形滴丸となるように凝縮することと、を含む、請求項９記載の使用。
  12. 前記微小滴丸剤の製造方法が、さらに、工程（４）としての乾燥工程を含み、流動乾燥装置で乾燥し、－２０～１００℃、好ましくは－２０～９０℃で１～４時間乾燥し、裸丸を得る、請求項１１記載の使用。
  13. 前記工程（４）の勾配昇温乾燥法では、－２０～３０℃で流動状態となり、１５～３５℃で１０～１２０分乾燥し、３５～５５℃で１０～６０分乾燥し、５５～１００℃で０～６０分乾燥し、
    好ましくは、前記勾配昇温乾燥法が、０～２０℃で流動状態となり、２５℃で６０分乾燥し、４５℃で３０分乾燥し、５５℃で０～３０分乾燥する、請求項１２記載の使用。
  14. 前記微小滴丸剤の製造方法が、さらに、工程（５）としてのコーティング工程を含み、
    前記工程（５）が、前記工程（４）で得られた裸丸を流動状態で、３０～６５℃の温度でコーティングし、コーティング液濃度が５～２５ｗｔ％、好ましくは１８～２０ｗｔ％であり、その中、コーティング材が、セラック、セルロースアセテートフタレート、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルまたはＯｐａｄｒｙからなる群より選ばれ、前記コーティング材と裸丸の重量比が１：５０～１：１０であり、好ましくは１：５０～１：２５である、請求項１３記載の使用。
  15. 前記工程（１）の前に、材料予備混合工程をさらに有し、薬物エキスまたは粉末を水に加えた後、３０～８０℃で１０分以上攪拌して、水分が均一になるように薬物プレミックスを得る、請求項１０～１４のいずれか記載の使用。
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