KR20230088371A - 심근 허혈 치료용 약학 조성물 및 그 제조 방법 - Google Patents
심근 허혈 치료용 약학 조성물 및 그 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
개시된 발명은 단삼 뿌리줄기 약재 250~700 중량부, 삼칠 뿌리줄기 약재 50~150 중량부, 용뇌 뿌리줄기 약재 3~9 중량부, 라놀라진 25~100 중량부를 포함하는 심근 허혈 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 약학 조성물은 심근 허혈의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에 적용된다.
Description
본 발명은 한약 제제 분야와 관련되어 있고, 특히 심근 허혈 치료 약학 조성물, 그 제조방법 및 심근 허혈의 예방 및/또는 치료를 위한 약물의 제조의 적용에 관한 것이다.
(±)-N-(2, 6-디메틸페닐)-4-[2-하이드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]-1-피페라진 아세트아마이드의 화학명을 갖는 라놀라진은 다음 구조식을 갖는다.
라놀라진은 만성 안정 협심증 치료에 사용된다. 라놀라진은 항협심근막 기능과 항심근허혈 기능을 가지고 있고 그 구체적인 기전은 명확하지 않다. 라놀라진은 장작용성(long-acting) 질산염, 칼슘 채널 차단제, 베타-2 수용체 차단제와 같은 항협심증 약물에 내성이 있는 환자들로 제한된다. 임상시험 결과 남성 환자가 여성 환자보다 라놀라진 복용 시 더 좋은 효과를 보이는 것으로 나타났다.
단삼(Salvia miltiorrhiza)은 라딕스 살비아 밀티오르히재(Radix salvia miltiorrhizae), 홍젠(HONGGEN) 등으로 알려져 있다. 이것은 단삼(Salvia miltiorrhiza Bge)의 뿌리와 뿌리 줄기다. 단삼은 혈액순환을 활성화시켜 혈액의 정체를 해소하고, 혈액를 식히며 종기를 제거하고 혈액에 영양을 공급하여 마음을 안정시키는 효과가 있다. 단삼은 관상동맥을 팽창시켜 혈류를 증가시킬 수 있으며, 심근허혈에 상당한 보호효과가 있어 관상동맥질환 및 협심증의 예방과 치료에 도움이 된다. 단삼은 신체의 미세 순환을 개선하고, 혈액 점도를 감소시키며, 혈소판 응집을 감소시킬 수 있다.
삼칠(Radix Notoginseng)은 카이화 라딕스 노토긴생(Kaihua Radix Notoginseng), 히말라야삼(panax pseudoginseng), 수도긴생(pseudo-ginseng), 긴부환(GINBUHUAN), 판롱키(PANLONGQI)로 불린다. 삼칠(Radix Notoginseng)은 출혈을 멈추기 위해서 어혈을 분산시키고 붓기를 감소시키며 공통을 완화하는 효과가 있다. 삼칠은 주로 객혈, 토혈, 비출혈, 혈변, 자궁출혈, 외상성 출혈, 흉부와 복부의 찌르는 듯한 통증 그리고 부풀어오른 통증을 치료한다.
용뇌(Borneolum Syntheticum)는 보르네올(borneol), 주피안(Ju Pian), 아이피안(Ai Pian), 디프테로카프(Dipterocarp) 등으로 불린다. 용뇌의 화학 조성은 2-캄파놀이고 화학식은 C10H18O이다. 용뇌는 소생과 상쾌한 기운을 유도하고 열을 제거하며 독성물질을 제거하고 시력 향상 및 백탁 제거의 효과가 있다. 용뇌는 주로 고열로 인한 열과 의식불명, 뇌졸중, 가래의 축적, 경련으로 인한 실신, 여름의 고온다습으로 인해 입 천장에(upper orifices) 영향을 미치는 인후염, 아구창, 치아의 붓기, 큰 종기의 통증, 치핵, 결막충혈, 붓기 고통, 익상편을 치료한다.
중국특허출원 CN111897942A는 라놀라진과 단삼, 삼칠, 용뇌로 이루어진 혼합물을 포함하는 심근 허혈을 치료하기 위한 화합물 제제를 개시한다. 여기서 각 성분의 중량비는 다음과 같다: 라놀라진 20-50 중량비, 단삼, 삼칠, 용뇌의 혼합물이 20-50 중량비. 화합물 제제의 제조방법은 다음과 같은 단계를 포함한다.
단계 1, 각 구성요소의 무게를 개별적으로 측정하고 이후에 사용하기 위해 체에 거르기;
단계 2, 이후에 사용하기 위해 물 속에 바인더를 녹이기;
단계 3, 활제를 제외한 모든 구성요소를 습식 과립기에 넣고, 같은 크기로 사전혼합하여 결합제 수용액을 첨가한 후 물을 첨가하는 단계; 과립화가 마무리된 후, 건조를 위해 유동층으로 이송하고 체로 거르고 조립하기;
단계 4, 중간체를 제조하기 위해 혼합기에 과립된 물질을 첨가하고 활제를 첨가한 후 잘 혼합하기; 그리고
단계 5, 중간체를 캡슐에 채우거나 정제로 압축하거나 과립으로 제조하기
그러나 위 출원은 단삼, 삼칠, 용뇌 사이의 비율을 명확하게 개시하지 않았으므로 본 출원의 기술적 해결책을 불분명하고 실행할 수 없게 만든다. 또한 위 출원의 실시예들에 의하면, 단삼, 삼칠, 용뇌로 구성된 혼합물보다 라놀라진의 사용량이 더 많은 것을 알 수 있다(실시예 1 : 라놀라진 250g, 단삼, 삼칠, 용뇌로 이루어진 혼합물 125g; 실시예 2 : 라놀라진 275g, 단삼, 삼칠, 용뇌로 이루어진 혼합물 100g; 실시예 3 : 라놀라진 300g, 단삼, 삼칠, 용뇌로 이루어진 혼합물 75g).
종래 기술에 기초하여, 심근 허혈 치료를 위한 새로운 약학 조성물을 제공하기 위해 본 발명은 단삼, 삼칠, 용뇌 및 라놀라진의 투여량을 연구한다. 본 발명의 약학 조성물은 심근 허혈의 예방 및/또는 치료하는 전제하에 라놀라진의 투여량을 줄일 수 있고, 그렇게 함으로써 화학 약품에 존재할 가능성이 있는 일부 독성의 효과와 부작용을 완화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 단삼 약재 250-700 중량부, 삼칠 약재 50-150 중량부, 용뇌 3-9 중량부 및 라놀라진 25-100 중량부로 구성된다.
본 발명의 약학 조성물에 따르면, 단삼 및 삼칠 추출물을 얻기 위해서 단삼 약재 및 삼칠 약재를 추출하거나 단삼 및 삼칠 혼합물을 얻기 위해서 직접 분쇄하거나 혼합한다.
실시 형태에서, 상기 약학 조성물에 따르면 단삼 약재와 삼칠 약재는 다음과 같이 병합 추출하여 수행된다: 단삼과 삼칠은 알칼리 조건에서 물로 함께 달이고, 달인 용액은 여과되어 여과액은 알코올로 농축되고 침전되고; 상층액이 여과되고, 알코올이 회수되어 추출물, 즉 단삼과 삼칠 추출액을 얻거나 또는 추출물이 단삼과 삼칠 추출물을 얻기 위해서 건조된 것을 얻기 위해 회수된다.
바람직하게는, 단삼 약재와 삼칠 약재는 다음과 같이 병합 추출되어 수행된다.
단계 (1), 단삼과 삼칠은 알칼리 조건의 물에서 각 1-3시간 동안 1-3번씩 달이고, 혼합물은 나중에 사용할 여과액 I을 얻기 위해 여과된다.
단계 (2), 의약 잔류물은 각 1-3시간 동안, 1-3번 석출되고, 혼합물은 나중에 사용할 여과액 II를 얻기 위해 여과된다.
단계 (3), 여과액 I 과 II를 병합하여 농축하고, 농축액을 알코올로 침전시키고, 정지해 둔다; 상층액을 여과하고 알코올을 회수하고, 이 용액을 농축하여 추출물, 즉, 단삼과 삼칠 추출물을 얻거나, 이 추출물을 건조하여 단삼과 삼칠 추출물을 얻는다.
상기 단계 (1)에서 설명하는 알칼리 조건은 pH 7.5-9.0에서 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 및 수산화마그네슘 중 1종 이상으로 제한되지 않고, 첨가량은 약재의 1~4.5%(바람직하게는 2.25~3%)이다.
상기 단계 (3)에서, 70-100%의 에탄올을 첨가하여 침전하는 것이 바람직하고(최적하게는 95%의 에탄올), 에탄올 침전으로 60-75% 농도로 만드는 것이 바람직하다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 단삼과 삼칠 추출물은 다음과 같은 방법으로 제조된다:
단계 (1), 단삼 약재는 5cm 이하로 절단하고, 삼칠은 이후에 사용하기 위해 지름 1cm 이하의 입자로 분쇄하고, 적정량의 탄산수소나트륨이 이후에 사용하기 위해 중량 측정되고(약재의 2.25~3%); 중량 측정된 단삼, 삼칠 및 탄산수소나트륨을 추출조에 넣고; 각 탱크에 5배의 공정수를 넣고 가열하고 끓인다. 약 2시간 ± 20분 동안 끓이는 것을 유지하고, 혼합물이 여과된다.
단계 (2), 두 번째 추출은 의약 잔류물로 수행되고, 4배의 양의 물을 첨가하여 혼합물을 가열하여 끓인다. 약 1시간 ± 15분 동안 끓이는 것을 유지하고, 여과하고, 의약 잔류물이 버려진다.
단계 (3), 농축액을 얻기 위해 추출용액을 감압 조건에서 상대 밀도 1.16-1.20(80 ± 5℃) 또는 48-52%로 상응하는 설탕 농도로 농축하고; 농축액은 에탄올 침전조에 투입되고, 에탄올 양을 65-70%로 맞추기 위하여 적정량의 에탄올을 넣고, 침전이 완료될 때까지 12-24시간 동안 유지한다. 상등액을 분리하고 침전물을 폐기하고; 상등액을 농축하여 추출물, 즉, 단삼과 삼칠 추출물을 얻거나, 이 추출물을 건조하여 단삼과 삼칠 추출물을 얻는다.
두 번째 실시예에서, 본 발명의 약학 조성물에 따르면, 단삼 약재와 삼칠 약재는 각각 물 추출, 알칼리 조건하에서의 알코올 침전으로 추출하고, 획득한 단삼 추출물과 삼칠 추출물은 단삼과 삼칠 추출물을 얻기 위해서 혼합된다.
바람직하게는, 상기 단삼은 알칼리 조건에서 1-3회 물로 각각 1-3 시간 동안 달이고, 여과하고, 여과액들은 병합하여 농축한 후, 농축액을 알코올로 침전시킨 후 방치하고, 상층액을 여과하고 알코올을 회수하고, 농축하여 추출물, 즉 단삼 추출물을 얻거나, 이 추출물을 건조하여 단삼 추출물을 얻는다.
알칼리 조건하에서, 삼칠은 1-3회 물로 각각 1-3시간 동안 달이고, 여과하고, 여과액은 병합하여 농축한 후, 농축액을 알코올로 침전시킨 후 방치하고, 상층액을 여과하고 알코올을 회수하여 그 용액을 농축하여 추출물, 즉 삼칠 추출물을 얻거나, 그 추출물을 건조하여 삼칠 추출물을 얻는다.
단삼과 삼칠 추출물을 얻기 위해서 단삼 추출물이 삼칠 추출물과 병합된다.
가장 바람직하게는, 단삼 추출물이 되기 위해 첫 번째로 단삼이 추출조에 들어가서 적정량의 탄산수소나트륨(약재 양의 2.25%)을 추출조에 넣고, 5배의 물을 추출조에 첨가한 후, 혼합물을 2시간 동안 100℃의 조건에서 달이고 여과한다; 의약 잔여물을 두 번째 추출하고, 4배의 물을 첨가하고, 1시간 동안 100℃의 조건에서 달이고 여과하고 의약 잔여물을 폐기한다. 농축액을 얻기 위해서 두 개의 달인 여과액을 병합하여 1.16-1.20의 상대 밀도(80 ± 1℃) 또는 48%-52%의 설탕 농도로 80℃ - 90℃에서의 감압 조건 하에서 농축하여 농축액을 얻고, 에탄올 함량을 65%-70%(20℃)로 조절하기 위해 적당량의 에탄올을 첨가하고, 침전이 끝날 때까지 저온에서 12시간에서 24시간 사이로 방치하고; 상층액을 분리하고, 침전물을 폐기하며; 단삼 추출액을 얻기 위해서 상층액을 82%-88%의 설탕 농도를 감압조건에서 농축한다.
삼칠 추출물: 삼칠 추출물을 지름 1.5cm 이하 입자로 분쇄하고; 추출조에 분쇄된 삼칠을 먼저 투입하고, 5배의 물을 첨가한 후, 12시간에서 15시간 동안 담근 후, 적정량의 탄산수소나트륨(약재 양의 2.25%)을 첨가하고, 100℃의 조건에서 2시간 동안 달이고 여과하고; 의약 잔여물을 두 번째 추출하고, 4배의 물을 첨가하고, 1시간 동안 100℃의 조건에서 달이고 여과하고 의약 잔여물을 폐기한다. 두 개의 달인 여과액을 병합하여 18%-28%의 설탕 농도로 80℃-90℃의 감압 조건에서 농축하여 농축액을 얻고; 에탄올의 양을 65%-70%(20℃)로 조절하기 위해 적정량의 에탄올을 첨가하고, 침전이 끝날 때까지 저온에서 15시간에서 24시간 동안 방치하고; 상층액을 분리하고, 침전물을 폐기하며; 삼칠 추출물을 얻기 위해 상층액을 감압 조건에서 60%-75%의 설탕 농도까지 농축한다.
단삼과 삼칠 추출물을 얻기 위해서 단삼 추출물은 삼칠 추출물과 병합된다.
세 번째 실시예에서, 본 발명의 약학 조성물에 따르면 단삼 약재와 삼칠 약재는 다음과 같이 병합 추출하여 실시한다: 단삼과 삼칠은 알코올로 추출한후 물로 추출하고, 추출물은 여과되고, 여과액을 농축하여 추출물, 즉, 단삼과 삼칠 추출물을 얻거나, 이 추출물을 건조하여 단삼과 삼칠 추출물을 얻는다.
바람직하게는, 단삼 약재와 삼칠 약재는 다음과 같이 병합 추출을 진행한다.
단계 (1), 단삼과 삼칠은 에탄올로 1-3번 각각 1-3시간 동안 추출하고, 혼합물은 나중에 사용할 여과액 I을 얻기 위해서 여과된다.
단계 (2), 의약 잔여물들은 물로 1-3번 각각 1-3시간 동안 첨가된 물로 달이고, 혼합물은 나중에 사용할 여과액 II를 얻기 위해서 여과된다.
단계 (3), 여과액 II를 먼저 농축하고, 여과액 I을 첨가하고 농축하여 추출물, 즉 단삼과 삼칠 추출물을 얻거나, 이 추출물을 건조하여 단삼과 삼칠 추출물을 얻는다.
단계 (1)에서 70~100%의 에탄올 추출(최적하게는 90%의 에탄올)로 수행되는 것이 바람직하다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 단삼과 삼칠 추출물은 다음 방법에 의해 제조된다:
단계 (1), 단삼 약재는 지름 5cm 이하로 절단하고, 삼칠은 나중에 사용하기 위해 지름 1cm 이하의 입자로 분쇄한다. 계량된 단삼과 삼칠을 추출조에 투입하고, 4배량의 90% 에탄올을 각 추출조에 첨가하고, 혼합물을 90분±20분 동안 가열하여 끓인 후 여과한다;
단계 (2), 의약 잔여물에 대해 물 추출을 수행하고, 5배량의 물을 첨가하고, 혼합물을 60분±15분 동안 가열하여 끓이는 것을 유지하고 여과한 후, 의약 잔여물을 폐기한다.
단계 (3), 물 추출 용액은 감압 조건 하에 1.25-1.30의 상대 밀도로(82 ± 5℃) 농축하고, 에탄올 추출물은 점진적으로 첨가하고, 혼합물을 농축하여 추출물, 즉 단삼과 삼칠 추출물을 얻거나, 이 추출물을 건조하여 단삼과 삼칠 추출물을 얻는다.
네 번째 실시예에서, 본 발명의 약학 조성물에 따르면, 단삼 약재는 알코올, 그 다음 물로 추출되어 추출물을 얻고, 삼칠 약재는 분쇄되어 단삼과 삼칠 추출물을 얻기 위해서 상기 추출물과 혼합된다.
바람직하게는, 본 발명의 단삼과 삼칠은 다음과 같이 추출되고 분쇄된다:
단계 (1), 단삼은 알코올로 1-3번, 각각 1-3시간 동안 추출이 되고, 혼합물은 나중에 사용할 여과액 I을 얻기 위하여 여과한다.
단계 (2), 의약 잔여물은 1-3번 첨가된 물과 함께 각각 1-3시간 동안 달이고, 혼합물은 나중에 사용할 여과액 II를 얻기 위해 여과한다.
단계 (3), 여과액 II는 먼저 농축하고, 여과액 I을 첨가, 농축하여 추출물을 얻는다.
단계 (4), 삼칠은 미세 분말을 얻기 위해서 약전 5번 체에 의해서 분쇄되고 체로 걸러진다.
단계 (5), 삼칠 미세 분말은 단계 (3)에서 얻어진 추출물에 첨가되고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 단삼과 삼칠 추출물을 얻거나, 그 추출물을 건조하여 단삼과 삼칠 추출물을 얻는다.
단계 (1)에서 70~100% 에탄올 추출(최적하게는 90%의 에탄올)로 수행되는 것이 바람직하다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 단삼과 삼칠 추출물을 다음 방법에 의해 제조한다.
단계 (1), 단삼 약재를 5cm 이하로 절단하고, 중량 측정된 단삼을 추출조에 넣고, 4배량의 90% 에탄올을 각 추출조에 첨가한 후, 각 혼합물을 가열하여 끓인다. 90분±20분 동안 끓이고 여과한다;
단계 (2), 의약 잔여물에 물 추출을 수행하고, 5배량의 물을 첨가한 후, 혼합물을 가열하여 끓인다. 60분±15분 동안 끓이는 것을 유지하고 여과한 후; 의약 잔여물을 폐기한다;
단계 (3), 물 추출용액은 감압 조건 하에 1.25-1.30의 상대밀도(82 ± 5℃)로 농축한 후, 에탄올 추출물을 점진적으로 첨가한 후 추출물을 얻기 위해서 혼합물을 더 농축한다;
단계 (4), 삼칠 약재는 미세 분말을 얻기 위해서 약전 No.5 체에 의해서 분쇄되고 체로 걸러진다;
단계 (5), 삼칠 미세 분말은 단계 (3)에서 얻어진 추출물에 첨가되고, 혼합물은 단삼과 삼칠 추출물 또는 단삼과 삼칠 추출물을 얻기 위해서 추출물이 건조된 것을 얻기 위해서 얻기 위해서 균일하게 혼합한다.
다섯 번째 실시예에서, 본 발명의 약학 조성물에 따르면, 단삼 약재와 삼칠 약재는 개별적으로 분쇄될 수 있고 단삼과 삼칠 추출물을 얻기 위해서 혼합될 수 있다.
하나의 실시예에서, 본 발명의 단삼과 삼칠 추출물 또는 혼합물은 중간체 1을 제조하기 위해서 용뇌와 첨가제를 더 혼합할 수 있고; 중간체 2를 얻기 위해 라놀라진과 첨가제를 혼합하고, 중간체들은 다른 층에 채워지며, 그러면 그에 상응하는 제제가 제조된다.
구체적으로는, 상응하는 제제는 이중층의 정제, 이중층의 잠적 환제, 이중층의 펠렛 등이다. 예를 들어, 특정 실시예에서 상기 기재된 바와 같이 중간체 1과 중간체 2 중 하나는 약을 포함하는 환제 코어, 정제 코어, 점적 환제 그리고 약을 포함하는 코팅을 갖는 다른 것으로서 조제되어, 이에 따라 이중층의 정제, 이중층의 점적 환제, 이중층의 펠렛 등을 형성한다.
다른 실시예에서, 본 발명의 단삼과 삼칠 추출물 또는 혼합물은 상응하는 제제를 제조하기 위해 용뇌 및 첨가제로 더 혼합될 수 있고, 라놀라진은 상응하는 제제를 제조하기 위해 첨가제와 더 혼합되어, 두 개의 제제는 같이 결합되고 포장된다.
같이 결합되고 포장된다는 것은 두 개의 제제가 혼합되어 적절한 제제에 채워지거나, 두 개의 제제를 혼합하고, 봉지에 넣어, 분할 투여량 패키지로 포장되는 것을 의미한다.
상응하는 제제는 적절한 제제 형태가 될 수 있다.
바람직한 제제는 정제, 캡슐, 펠렛, 점적 환제, 환제, 경구 액제, 분말, 승화 제제, 연고, 유제, 경피 제제 또는 흡입 제제 등을 포함한다.
정제는, 일반 정제와 마이크로-정제 등이 포함하고; 캡슐은 경질 캡슐, 연질 캡슐 등을 포함하고, 점적 환제는 일반 점적 환제와 마이크로 점적 환제를 포함하고, 펠렛은 일반 환제와 펠렛을 포함한다.
더 바람직한 조제용 물질은 점적 환제, 환제, 정제 및 캡슐을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 첨가물은 바인더, 충진제, 희석제, 정제화제(tableting agent), 윤활제, 분해제, 착색제, 향미제 및 함침제와 같은 일반적으로 사용되는 첨가제를 포함할 것이며 필요에 따라서 코팅될 것이다.
적절한 충전제는 미세 결정 셀룰로오스, 만니톨, 락토오스 및 기타 유사한 충전제를 포함한다.
적절한 분해제는 녹말, 크로스폴리비닐피롤리돈, 크로스카멜로오스 나트륨 및 글리콜산 나트륨과 같은 녹말 유도체를 포함한다.
적절한 윤활제는, 예를 들어 스테아린산마그네슘을 포함한다.
약학적으로 적절한 수용가능한 함침제는 라우릴 황산 나트륨을 포함한다.
고형 경구 조성물은 섞기, 충진, 정제화 등과 같은 통상적인 방법에 의해서 제조될 것이다. 다량의 충진제를 사용하는 조성물에 균일하게 활성 물질을 분배하기 위해 반복된 혼합이 수행될 수 있다.
본 발명의 제제는 일반 점적 환제 또는 마이크로 점적 환제로 하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 일반적인 점적 환제 또는 마이크로 점적 환제는 약학적으로 유효한 성분을(예를 들어,본 발명의 약학 조성, 또는 단삼과 삼칠 추출물 또는 단삼과 삼칠 추출물과 용뇌의 혼합물 또는 라놀라진) 점적 환제 염기와 1:5 에서 5:1의 중량비로 섞음으로서 제조된다.
바람직하게는, 본 발명의 일반적인 점적 환제 또는 마이크로 점적 환제는 약학적으로 유효한 성분과 점적 환제 염기를 1:3에서 3:1의 중량비로 제조된다.
가장 바람직하게는, 약학적으로 유효한 성분과 점적 환제 염기를 1:1-3의 중량비로 구성된다.
점적 환제 염기는 폴리에틸렌글리콜, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 에리스리톨, 폴록사머 188, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 말토오스, 녹말, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 아라비아 고무, 젤라틴, 알긴산, 덱스트린, 사이클로 덱스트린, 한천, 락토오스 중 하나로부터 선택된다. 바람직하게는, 폴리에틸렌글리콜은 고체 폴리에틸렌글리콜 1000-8000, 즉 하나 또는 그 이상의 1000, 2000, 3000, 4000, 6000, 8000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜의 조합과 같은 것을 포함하고, 가장 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜 6000 또는 4000 또는 폴리에틸렌글리콜 4000-6000 조합을 포함한다.
본 발명에 따르면 일반적인 점적 환제 또는 마이크로 점적 환제의 제조 방법은 예를 들어 중국 특허 CN104274520A 또는 CN 104274518A에 개시된 방법과 같은 종래 기술에 의해 개시된다.
본 발명은 또한 심근 허혈의 예방 및/또는 치료를 위한 의약품 제조에 대한 의약 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 심근 허혈의 예방 및/또는 치료에 있어서 종래 기술(예를 들어, 단삼, 삼칠, 용뇌 또는 라놀라진 단독으로 사용되는 것으로 구성된 한약)보다 우수하다. 본 발명의 약학조성물은 라놀라진의 양을 줄일 수 있고 치료 효과를 확보하면서 라놀라진을 단독으로 사용함으로써 존재할 수 있는 독성 부작용을 크게 줄인다.
실시예 1
1, 본 발명의 의약 조성물은 단삼 약재 1250mg, 삼칠 약재 250mg, 용뇌 15mg, 라놀라진 500mg으로 구성된다.
2, 단삼과 삼칠 추출물은 다음과 같이 제조한다:
단계 (1): 단삼 약재는 5cm 이하로 자르고, 삼칠은 나중에 사용하기 위해 지름 1cm 이하로 분쇄하고; 적정량의 탄산수소나트륨을 나중에 사용하기 위해 측정하고(약재 양의 2.25-3%), 중량 측정된 단삼, 삼칠 그리고 탄산수소나트륨을 추출조에 투입하고, 각 추출조에 5배가 되는 공정수를 투입하여 가열하여 끓인다. 끓이는 시간은 2시간±20분을 유지하고 혼합물을 여과한다.
단계 (2), 두 번째 추출이 의약 잔여물에 대해 수행되고, 4배가 되는 양의 물을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 끓인다. 끓이는 시간은 1시간±15분을 유지하고, 여과하고, 의약 잔여물을 폐기한다.
단계 (3), 농축액을 얻기 위해 추출 용액을 감압 조건에서 상대 밀도 1.16-1.20(80 ± 5℃) 또는 상응하는 48-52%의 설탕 농도로 농축하고; 농축액을 에탄올 침전조에 투입하고, 65-70%의 에탄올 양을 조절하기 위해서 적정량의 에탄올을 더하고, 침전이 완료할 때까지 12-24시간 동안 방치하고; 상층액을 분리하고 침전물을 폐기하고; 단삼과 삼칠 추출물을 얻기 위해서 상층액을 농축하여, 그 고형분은(물이 제거된 양, 즉 건조 중량) 약 150mg이다.
3, 본 발명의 단삼과 삼칠 추출물, 용뇌 그리고 첨가제를 다음 방법과 같이 마이크로 점적 환제로서 제조한다.
폴리에틸렌글리콜 4000과 폴리에틸렌글리콜 6000을 혼합한 이후, 혼합물을 가열하여 녹이고, 용뇌, 단삼과 삼칠 추출물과 적정량의 정제수를 더하여, 철저하게 섞고 균질화하며 마이크로 점적 환제를 얻기 위해서 흔들기, 적하, 압축, 건조, 코팅 및 체로 거르기를 수행한다.
4, 본 발명의 라놀라진 점적 환제는 다음과 같은 조성으로 제조한다.
폴리에틸렌글리콜 4000과 폴리에틸렌 글리콜 6000으로 섞은 후, 혼합물을 가열하고 녹인 후, 라놀라진 미세분말과 라우릴 황산나트륨을 더하고, 철저하게 섞고 균질화하며 라놀라진 마이크로 점적 환제를 얻기 위해 적하, 압축 그리고 체로 거르기를 수행한다.
5, 본 발명의 약학 조성 제제를 얻기 위해서 상기 언급된 점적 환제와 라놀라진 점적 환제를 잘 섞고 0번 젤라틴 캡슐에 채운다.
실시예 2
1, 본 발명의 약학 조성물은 단삼 약재 7000mg, 삼칠 약재 1500mg, 용뇌 45mg, 라놀라진 500mg으로 구성된다.
2, 단삼과 삼칠 추출물은 다음과 같이 제조한다:
단계 (1), 단삼 약재는 5cm 이하로 자르고, 삼칠은 나중에 사용하기 위해 지름 1cm 이하로 분쇄하고; 적정량의 탄산수소나트륨을 나중에 사용하기 위해 측정하고(약재 양의 2.25-3%); 중량 측정된 단삼, 삼칠 그리고 탄산수소나트륨을 추출조에 투입하고, 각 추출조에 5배가 되는 공정수를 투입하여 가열하여 끓인다. 끓이는 시간은 2시간±20분을 유지하고 혼합물을 여과한다.
단계 (2), 두 번째 추출이 의약 잔여물에 대해 수행되고, 4배가 되는 양의 물을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 끓인다. 끓이는 시간은 1시간±15분을 유지하고, 여과하고, 의약 잔여물을 폐기한다.
단계 (3), 농축액을 얻기 위해 추출 용액을 감압 조건에서 상대 밀도 1.16-1.20(80 ± 5℃) 또는 48-52%의 설탕 농도로 농축하고; 농축액을 에탄올 침전조에 투입하고, 65-70%의 에탄올 양을 조절하기 위해서 적정량의 에탄올을 더하고, 침전이 완료할 때까지 12-24시간 동안 방치하고; 상층액을 분리하고 침전물을 폐기하고; 단삼과 삼칠 추출물을 얻기 위해서 상층액을 농축하여, 그 고형분은(물이 제거된 양, 즉 건조 중량) 약 450mg이다.
3, 본 발명의 단삼과 삼칠 추출물, 용뇌 그리고 첨가제를 다음 방법과 같이 마이크로 점적 환제로서 제조한다.
폴리에틸렌글리콜 6000과 폴록사머 188을 섞은 후, 혼합물을 가열하고 섞은 후, 용뇌, 단삼과 삼칠 추출물, 그리고 적정량의 정제수를 더하여 철저하게 섞고 균질화하며 마이크로 점적 환제를 얻기 위해서 흔들기, 적하, 압축, 건조, 코팅 및 체로 거르기를 수행한다.
4, 라놀라진 마이크로 점적 환제는 다음과 같은 조성으로 제조한다.
폴리에틸렌글리콜 4000과 폴리에틸렌글리콜 3350을 섞은 후, 혼합물을 가열하고 녹인 후, 라놀라진 미세 분말과 트윈 80을 더한 후 철저하게 섞고 균질화하여 라놀라진 점적환제를 얻기 위해 적하, 압축 그리고 체로 거르기를 수행한다.
5, 본 발명의 약학 조성물 제제를 얻기 위해서 상기 언급된 마이크로 점적 환제와 라놀라진 점적 환제를 균일하게 섞고 약학 알루미늄-플라스틱 복합 필름 가방에 적재한다.
실시예 3
1, 본 발명의 약학 조성물은 단삼 약재 7000mg, 삼칠 약재 1500mg, 용뇌 45mg, 라놀라진 250mg으로 구성된다.
2, 단삼과 삼칠 추출물은 다음과 같이 제조한다.
단계 (1), 단삼 약재는 5cm 이하로 자르고, 삼칠은 나중에 사용하기 위해 지름 1cm 이하로 분쇄하고; 적정량의 탄산수소나트륨을 나중에 사용하기 위해 측정하고(약재 양의 2.25-3%); 중량 측정된 단삼, 삼칠 그리고 탄산수소나트륨을 추출조에 투입하고, 각 추출조에 5배가 되는 공정수를 투입하여 가열하여 끓인다. 끓이는 시간은 2시간±20분을 유지하고 혼합물을 여과한다.
단계 (2), 두 번째 추출이 의약 잔여물에 대해 수행되고, 4배가 되는 양의 물을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 끓인다. 끓이는 시간은 1시간±15분을 유지하고, 여과하고, 의약 잔여물을 폐기한다.
단계 (3), 농축액을 얻기 위해 추출 용액을 감압 조건에서 상대 밀도 1.16-1.20(80 ± 5℃) 또는 48-52%의 설탕 농도로 농축한다; 농축액을 에탄올 침전조에 투입하고, 65-70%의 에탄올 양을 조절하기 위해서 적정량의 에탄올을 더하고, 침전이 완료할 때까지 12-24시간 동안 기다린다; 상층액을 분리하고 침전물을 폐기하고; 단삼과 삼칠 추출물을 얻기 위해서 상층액을 농축하여, 농축한 고형분은(물이 제거된 양, 즉 건조 중량) 약 450mg이다.
3. 본 발명의 단삼과 삼칠 추출물, 용뇌 그리고 첨가제를 다음 방법과 같이 마이크로 점적 환제로서 제조한다.
폴리에틸렌글리콜 6000을 가열하고 녹인 후, 용뇌, 단삼과 삼칠 추출물, 그리고 적정량의 정제수를 더하여 철저하게 섞고 균질화하며 마이크로 점적 환제를 얻기 위해서 흔들기, 적하, 압축, 건조, 코팅 및 체로 거르기를 수행한다.
4, 라놀라진 마이크로 정제는 다음과 같은 조성으로 제조한다.
라놀라진 미세 분말은 과립 펠렛을 제조하기 위하여 락토오스, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 6000, 그리고 라우릴황산나트륨으로 혼합하고, 과립펠렛은 마이크로파우더 실리카겔과 스테아린산마그네슘과 철저하게 혼합하고, 혼합물은 라놀라진 마이크로 정제를 얻기 위해서 마이크로 정제용으로 가압한다.
5, 본 발명의 약학 조성 제제를 얻기 위해서 상기 언급한 마이크로 점적 환제와 라놀라진 마이크로 정제를 순차적으로 0번 젤라틴 캡슐로 적재한다.
실시예 4
1, 본 발명의 약학 조성물은 단삼 약재 1250mg, 삼칠 약재 250mg, 용뇌 15mg, 라놀라진 250mg으로 구성된다.
2, 단삼과 삼칠 추출물은 다음과 같이 제조한다.
단계 (1), 단삼 약재는 5cm 이하로 자르고, 삼칠은 나중에 사용하기 위해 지름 1cm 이하로 분쇄하고; 적정량의 탄산수소나트륨을 나중에 사용하기 위해 측정하고(약재 양의 2.25-3%), 중량 측정된 단삼, 삼칠 그리고 탄산수소나트륨을 추출조에 투입하고; 각 추출조에 4배가 되는 공정수를 투입하여 가열하여 끓인다. 끓이는 시간은 3시간을 유지하고 혼합물을 여과한다.
단계 (2), 두 번째 추출이 의약 잔여물에 대해 수행되고, 5배가 되는 양의 물을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 끓인다. 끓이는 시간은 2시간을 유지하고, 여과하고, 의약 잔여물을 폐기한다.
단계 (3), 농축액을 얻기 위해 추출 용액을 감압 조건에서 상대 밀도 1.16-1.20(80 ± 5℃) 또는 48-52%의 설탕 농도로 농축한다. 농축액을 에탄올 침전조에 투입하고, 65-70%의 에탄올 양을 조절하기 위해서 적정량의 에탄올을 더하고, 침전이 완료할 때까지 12-24시간 동안 기다린다; 상층액을 분리하고 침전물을 폐기하고; 단삼과 삼칠 추출물을 얻기 위해서 상층액을 농축하여, 농축한 고형분은(물이 제거된 양, 즉 건조 중량) 약 150mg이다.
3, 본 발명의 단삼과 삼칠 추출물, 용뇌 그리고 첨가제를 다음 방법과 같이 마이크로 점적 환제로서 제조한다.
폴리에틸렌글리콜 6000과 폴리비닐피롤리돈을 혼합한 후, 혼합물을 가열하여 녹이고, 용뇌, 단삼과 삼칠 추출물, 그리고 적정량의 정제수를 더한 후, 철저하게 섞고 균질화하며 마이크로 점적 환제를 얻기 위해서 흔들기, 적하, 압축, 건조, 코팅 및 체로 거르기를 수행한다.
4, 라놀라진 마이크로 정제는 다음과 같은 조성으로 제조한다.
라놀라진 미세 분말은 미세결정 셀룰로오스, 전호화전분, 그리고 크로스포비돈으로 균일하게 혼합된다. 녹말 슬러리와 스판 20은 상기 언급된 혼합된 분말의 과립과 건조에서 바인더로서 첨가된다. 체를 거른 후, 상기 결과물을 스테아린산마그네슘을 첨가하여 균일하게 혼합한 후 라놀라진 마이크로 정제를 얻기 위해서 압축한다.
5, 상기 언급한 마이크로 점적 환제를 0번 젤라틴 캡슐에 적재하고, 라놀라진 마이크로 점적 환제를 0번 젤라틴 캡슐에 적재한 후, 본 발명의 약학 조성물 제제를 얻기 위해 두 개의 캡슐을 나란히 버블 포장한다.
실시예 5
1, 본 발명의 약학 조성물은 단삼 약재 2500mg, 삼칠 약재 500mg, 용뇌 60mg, 라놀라진 1000mg으로 구성된다.
2, 단삼과 삼칠 추출물은 다음과 같이 제조한다:
단삼 추출물 : 먼저, 단삼을 추출조에 투입하고, 적정량의 탄산수소나트륨을(약재 양의 2.25%) 추출조에 첨가하고, 5배가 되는 양의 물을 추출조에 넣고, 혼합물은 100℃에서 3시간 동안 석출하고 여과하고; 두 번째로 의약 잔여물을 거르고, 5배 양의 물을 첨가하여, 2시간 동안 100℃에서 달이고 여과한 후 의약 잔여물을 폐기한다. 두 개의 달인 여과액을 추출물을 얻기 위해서 병합하고 감압조건 하에서 80℃-90℃에서 1.16-1.20(80 ± 1℃)의 상대 밀도 또는 48%-52%의 설탕 농도로 농축하고; 에탄올의 양을 65%-70%(20℃)로 조절하기 위해서 적정량의 에탄올을 첨가하고, 침전이 끝날 때까지 저온에서 12시간에서 24시간까지 방치하고; 상층액을 분리하고, 침전물을 폐기하고; 그리고 단삼 추출물을 얻기 위해 상층액을 감압 조건 하에 82%-88%의 설탕 농도로 농축한다.
삼칠 추출물: 삼칠은 지름 1.5cm 이하의 입자로 분쇄하고; 추출조는 분쇄화된 삼칠로 충전되고, 5배의 물을 첨가하고, 12-15시간 동안 담그고, 적정량의 탄산수소나트륨(약재 양의 2.25%)을 첨가하고, 3시간 동안 100℃에서 달이고 여과하고; 두 번째로 약재 잔여물을 추출하고, 5배의 물을 첨가한 후, 2시간 동안 100℃에서 달이고 여과하고, 의약 잔여물을 폐기한다. 두 개의 달인 여과액을 병합하고, 농축액을 얻기 위해 감압 조건 하에서 80℃-90℃에서 18%-28%의 설탕 농도로 농축하고; 에탄올의 양을 65%-70%(20℃)으로 조절하기 위해서 적정량의 에탄올을 더하고, 침전이 종료할 때까지 15시간에서 24시간 동안 저온 조건에서 방치하고; 상층액을 분리하고, 침천물을 폐기하고; 삼칠 추출물을 얻기 위해서 상층액을 감압 조건에서 60%-75%의 설탕 농도로 농축한다.
단삼과 삼칠 추출물을 얻기 위해서 단삼 추출물은 삼칠 추출물과 병합된다. 고형분은(물이 제거된 양, 즉 건조 중량) 약 200mg이다.
3, 본 발명의 단삼과 삼칠 추출물, 용뇌, 그리고 첨가제는 다음 방법에 따라서 마이크로 점적 환제로서 제조한다.
폴리에틸렌 글리콜 6000을 가열하고 녹인 후, 용뇌, 단삼과 삼칠 추출물, 그리고 적절한 양의 정제수와 첨가되고, 철저하게 혼합하고 균질화하여, 마이크로 점적 환제를 얻기 위해 흔들기, 적하, 압축, 건조, 코팅 및 체로 거르기를 수행하고, 마이크로 점적 환제를 No.0 캡슐로 적재한다.
4, 라놀라진 정제는 다음과 같은 조성으로 제조한다.
라놀라진 미세 분말은 메타크릴산 공중합체 C형, 미세결정 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈과 균일하게 섞는다; 수산화나트륨 수용액은 과립을 제조하기 위해 상기 언급한 혼합된 분말로 바인더로서 첨가되고; 습식 과립에 메타크릴산 메틸/아크릴산 에틸 30% 수분산액을 첨가하고; 획득한 과립을 건조하고, 체를 거른 이후, 크로스카멜로오스나트륨과 스테아린산마그네슘을 더하고, 균일하게 혼합하고, 라놀라진 지속 방출 정제를 얻기 위해서 압축한다.
5, 본 발명의 약학 조성물 제제를 얻기 위해 라놀라진 지속 방출 정제와 마이크로 점적 환제 캡슐을 한 줄로 버블 포장한다.
실시예 6
1, 본 발명의 약학 조성물은 단삼 약재 2500mg, 삼칠 약재 1500mg, 용뇌 60mg, 그리고 라놀라진 375mg으로 구성된다.
2, 단삼과 삼칠 추출물은 다음과 같이 제조한다.
단삼 추출물: 먼저, 단삼을 추출조에 투입하고, 적정량의 탄산수소나트륨을(약재 양의 2.25%) 추출조에 첨가하고, 5배가 되는 양의 물을 추출조에 넣고, 혼합물은 100℃에서 2시간 동안 달이고 여과한다; 두 번째로 의약 잔여물을 거르고, 4배 양의 물을 첨가하여, 1시간 동안 100℃에서 석출하고 여과한 후 의약 잔여물을 폐기한다. 두 개의 석출 여과액을 추출물을 얻기 위해서 병합하고 감압조건 하에서 80℃-90℃에서 1.16-1.20(80 ± 1℃)의 상대 밀도 또는 48%-52%의 설탕 농도로 농축하고; 에탄올의 양을 65%-70%(20℃)로 조절하기 위해서 적정량의 에탄올을 첨가하고, 침전이 끝날 때까지 저온에서 12시간에서 24시간까지 방치하고; 상층액을 분리하고, 침전물을 폐기하고; 그리고 단삼 추출물을 얻기 위해 상층액을 감압 조건 하에 82%-88%의 설탕 농도로 농축한다.
삼칠 추출물: 삼칠은 지름 1.5cm 이하의 입자로 분쇄하고; 추출조는 분쇄화된 삼칠로 충전되고, 5배의 물을 첨가하고, 12-15시간 동안 담그고, 적정량의 탄산수소나트륨(약재 양의 2.25%)을 첨가하고, 2시간 동안 100℃에서 석출하고 여과한다; 두 번째로 의약 잔여물을 추출하고, 4배의 물을 첨가한 후, 1시간 동안 100℃에서 달이고 여과하고, 의약 잔여물을 폐기한다. 두 개의 석출 여과액을 병합하고, 농축액을 얻기 위해 감압 조건 하에서 80℃-90℃에서 18%-28%의 설탕 농도로 농축하고; 에탄올의 양을 65%-70%(20℃)으로 조절하기 위해서 적정량의 에탄올을 더하고, 침전이 종료할 때까지 15시간에서 24시간 동안 저온 조건에서 기다린다; 상층액을 분리하고, 침천물을 폐기하고; 삼칠 추출물을 얻기 위해서 상층액을 감압 조건에서 60%-75%의 설탕 농도로 농축한다.
단삼과 삼칠 추출물을 얻기 위해서 단삼 추출물은 삼칠 추출물과 병합된다. 고형분은(물이 제거된 양, 즉 건조 중량) 약 300mg이다.
3, 본 발명의 단삼과 삼칠 추출물, 용뇌와 첨가제는 다음 방법에 따라서 마이크로 점적 환제로서 제조한다.
폴리에틸렌글리콜 4000과 젤라틴으로 혼합한 후, 혼합물을 가열하고 녹인 후, 용뇌, 단삼과 삼칠 추출물, 그리고 적정량의 정제수를 첨가하여 철저하게 혼합하고 균질화한 후, 마이크로 점적 환제를 얻기 위해 흔들기, 적하, 압축, 건조, 코팅 및 체로 거르기를 수행한다.
4, 라놀라진 지속 방출 정제는 다음과 같은 조성으로 제조한다.
라놀라진 미세분말은 메타크릴산 공중합체 C형, 미세결정 셀룰로오스와 하이프로멜로스로 균일하게 혼합한다; 혼합물을 수산화나트륨 수용액에 첨가하고, 과립화, 건조, 체 거르기를 수행하고, 스테아린산마그네슘을 첨가하여 균일하게 혼합하고, 라놀라진 지속 방출 정제를 얻기 위해 압축하고 코팅한다.
5, 본 발명의 약학 조성물 공식을 제공하기 위해 상기 설명된 라놀라진 지속 방출 정제와 마이크로 점적 환제를 순차적으로 0번 젤라틴 캡슐로 적재한다.
실시예 7
1, 본 발명의 약학 조성물은 단삼 약재 1250mg, 삼칠 약재 250mg, 용뇌 45mg, 그리고 라놀라진 250mg으로 구성된다.
2, 단삼과 삼칠 혼합물은 다음과 같이 제조한다:
단삼은 분쇄되고 80 메쉬 체에 의해서 걸러진다.
삼칠은 분쇄되고 80 메쉬 체에 의해서 걸러진다.
상기 언급된 분말은 단삼과 삼칠 혼합물을 얻기 위해서 혼합된다.
3, 혼합된 분말을 얻기 위해서 본 발명의 단삼과 삼칠 혼합물은 용뇌와 미세분말 실리카겔과 혼합된다.
4, 라놀라진 마이크로 정제는 다음의 조성으로 제조한다.
라놀라진 미세 분말은 녹말, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시 메실셀룰로오스 나트륨, 트윈 80과 균일하게 혼합한다; 혼합물은 정제수와 함께 과립에 더해지고, 건조하고 과립하여 스테아린산마그네슘에 첨가되고, 라놀라진 마이크로 정제를 얻기 위해 균일하게 혼합하고 압축한다.
5, 본 발명의 약학 조성 제제를 얻기 위해서 상기 언급된 라놀라진 마이크로 정제와 단삼과 삼칠 혼합물은 분말로 혼합되고 0번 젤라틴 캡슐에 채워진다.
실시예 8
1, 본 발명의 약학 조성물은 단삼 약재 7000mg, 삼칠 약재 500mg, 용뇌 45mg, 그리고 라놀라진 250mg으로 구성된다.
2, 본 발명의 단삼과 삼칠 추출물은 다음과 같이 제조한다.
단계 (1), 단삼 약재는 5cm 이하로 절단하고, 삼칠은 나중에 사용하기 위해 1cm 이하로 분쇄한다; 적절한 양의 탄산수소나트륨을 나중에 사용하기 위해 중량 측정하고(약재 양의 2.25-3%); 중량 측정된 단삼과 삼칠, 그리고 탄산수소나트륨을 추출조에 투입하고; 4배가 되는 양의 정제수를 각 탱크에 첨가하고, 가열하고 끓인다. 3시간 동안 끓이는 것을 계속하고, 혼합물을 여과한다;
단계 (2), 두 번째 추출이 의약 잔여물에 대해 수행되고, 5배의 물이 첨가되고, 혼합물을 가열하고 끓인다. 2시간 동안 끓이고, 여과하고, 의약 잔여물을 폐기한다.
단계 (3), 농축액을 얻기 위해 추출 용액을 감압 조건에서 상대 밀도 1.16-1.20(80 ± 5℃) 또는 48-52%의 설탕 농도로 농축한다; 농축액은 에탄올 침전조에 투입하고, 65-70%의 에탄올 양을 조절하기 위하여 적절한 양의 에탄올을 첨가하고, 침전이 완료될 때까지 12-24시간 동안 방치하고; 상층액을 분리하고 침전물을 폐기하고; 그리고 단삼과 삼칠 추출물을 얻기 위해 상층액을 농축하고 고형분은(물이 제거된 양, 즉 건조중량) 약 450mg이다.
3, 본 발명의 단삼과 삼칠 추출물, 용뇌와 첨가물을 다음 방법과 같이 마이크로 점적 환제 제제로 제조한다.
폴리에틸렌글리콜 6000, 에리스리톨, 자일리톨을 혼합한 후, 혼합물을 가열하고 녹인 후, 용뇌, 단삼과 삼칠 추출물, 그리고 적절한 양의 정제수를 첨가하여, 철저하게 혼합하고 균일화하고, 마이크로 점적 환제를 얻기 위해서 흔들기, 적하, 압축, 건조, 코팅 및 체로 거르기를 수행한다.
4, 라놀라진 펠렛은 다음과 같은 조성으로 제조한다.
라놀라진 미세 분말은 미세결정 셀룰로오스, 수크로오스 분말 그리고 크로스포비돈을 균일하게 혼합한 후, 부드러운 재료는 라놀라진 펠렛을 얻기 위해서 스판 20 현탁액과 함께 바인더로서 제조하고, 압출하고 원형으로 만들고, 건조하고 체로 거른다.
5, 상기 언급된 마이크로 점적 환제와 라놀라진 펠렛을 잘 섞은 후, 약학 조성물 제제를 얻기 위해서 0번 젤라틴 캡슐로 적재된다.
실시예 9
1, 본 발명의 약학 조성물은 단삼 약재 7000mg, 삼칠 약재 500mg, 용뇌 45mg, 그리고 라놀라진 250mg으로 구성된다.
2, 단삼과 삼칠 추출물은 다음과 같이 제조한다.
단계 (1), 단삼 약재는 5cm 이하로 절단하고, 삼칠은 나중에 사용하기 위해 지름 1cm 이하로 분쇄한다; 적절한 양의 탄산수소나트륨(약재 양의 2.25-3%)을 중량 측정하고; 중량 측정된 단삼, 삼칠 그리고 탄산수소나트륨을 추출조에 투입하고; 4배의 양의 정제수를 각 탱크에 첨가하고, 가열하고 끓인다. 3시간 동안 끓이는 것을 지속하고, 혼합물을 여과한다.
단계 (2), 두 번째 추출이 의약 잔여물에 대해 수행되고, 5배의 양이 되는 물을 첨가하고, 혼합물을 가열하고 끓인다. 2시간 동안 끓이는 것을 지속하고, 여과하고, 의약 잔여물을 폐기한다.
단계 (3), 농축액을 얻기 위해 추출 용액을 감압 조건에서 상대 밀도 1.16-1.20(80 ± 5℃) 또는 상응하는 48-52%의 설탕 농도로 농축한다; 농축액은 에탄올 침전조에 투입하고, 65-70%의 에탄올 양을 조절하기 위하여 적절한 양의 에탄올을 첨가하고, 침전이 완료될 때까지 12-24시간 동안 기다린다; 상층액을 분리하고 침전물을 폐기한다; 그리고 단삼과 삼칠 추출물을 얻기 위해 상층액을 농축하고 고형분은(물이 제거된 양, 즉 건조중량) 약 450mg이다.
3, 본 발명의 이중층 점적 환제의 바깥층은 단삼과 삼칠이고, 적하 공급액은 다음 방법과 같이 제조한다.
폴리에틸렌글리콜 6000은 가열하고 녹인 후, 용뇌와 단삼과 삼칠 추출물, 그리고 적절한 양의 정제수를 첨가하여 바깥층의 공급 액체를 얻기 위하여 철저하게 혼합하고 균질화한다.
4, 이중층 점적 환제의 내층은 라놀라진 층이고, 적하 공급액은 다음 조성으로 조제한다.
폴리에틸렌글리콜 4000은 가열하고 녹인 후, 내층의 공급 액체를 얻기 위하여 라놀라진 미세 분말은 첨가되고 철저하게 혼합한다.
5, 약학 조성물 제제를 얻기 위하여 상기 언급한 두 개의 공급액은 이중층 점적 환제로 만들어져서 약학 알루미늄-플라스틱 복합 필름 백에 적재한다.
실시예 10
1, 본 발명의 약학 조성물은 단삼 약재 1250mg, 삼칠 약재 250mg, 용뇌 30mg, 그리고 라놀라진 500mg으로 구성된다.
2, 단삼과 삼칠 추출물은 다음과 같이 제조한다.
단계 (1), 단삼 약재는 5cm 이하로 절단하고, 삼칠은 나중에 사용하기 위해 지름 1cm 이하로 분쇄한다; 적절한 양의 탄산수소나트륨(약재 양의 2.25-3%)을 측정한다; 중량 측정된 단삼, 삼칠 그리고 탄산수소나트륨을 추출조에 투입하고; 4배의 양의 정제수를 각 탱크에 첨가하고, 가열하고 끓인다. 3시간 동안 끓이는 것을 지속하고, 혼합물을 여과한다.
단계 (2), 두 번째 추출이 의약 잔여물에 대해 수행되고, 5배의 양이 되는 물을 첨가하고, 혼합물을 가열하고 끓인다. 2시간 동안 끓이는 것을 지속하고, 여과하고, 의약 잔여물을 폐기한다.
단계 (3), 농축액을 얻기 위해 추출 용액을 감압 조건에서 상대 밀도 1.16-1.20(80 ± 5℃) 또는 상응하는 48-52%의 설탕 농도로 농축한다; 농축액은 에탄올 침전조에 투입하고, 65-70%의 에탄올 양을 조절하기 위하여 적절한 양의 에탄올을 첨가하고, 침전이 완료될 때까지 12-24시간 동안 방치하고; 상층액을 분리하고 침전물을 폐기하고; 그리고 단삼과 삼칠 추출물을 얻기 위해 상층액을 농축하고 고형분은(물이 제거된 양, 즉 건조중량) 약 150mg이다.
3. 라놀라진 펠렛은 다음과 같은 조성으로 제조한다.
라놀라진 미세분말은 마이크로결정 셀룰로오스, 수크로오스 분말 그리고 크로스포비돈과 균일하게 혼합되고, 부드러운 물질은 라놀라진 펠렛을 얻기 위해 바인더로서 물과 함께 제조되고, 압출되고 원형을 만들고, 건조하고 체로 거른다.
4. 용뇌 미세분말은 단삼과 삼칠의 추출물에 현탁되어 물과 잘 혼합된 후 이중층 펠렛을 얻기 위해서 유체화된 상태로 라놀라진 펠렛에 분사된다; 펠렛들은 약학 조성물 제제를 얻기 위해서 0번 젤라틴 캡슐에 채워진다.
실시예 11
1, 본 발명의 약학 조성물은 단삼 약재 2500mg, 삼칠 약재 500mg, 용뇌 30mg, 그리고 라놀라진 500mg으로 구성된다.
2, 단삼과 삼칠 추출물은 다음과 같이 제조한다.
단계 (1), 단삼은 5cm 이하로 절단하고; 측정된 단삼은 추출조에 투입하고, 4배가 되는 90% 농도의 에탄올을 각 탱크에 첨가하고, 혼합물을 가열하고 끓인다. 끓이는 것을 90분 동안 유지하고, 여과한다;
단계 (2), 의약 잔여물에 대해 물 추출이 수행되고, 5배의 양이 되는 물을 첨가하고, 혼합물을 가열하고 끓인다. 60분 동안 끓이는 것을 유지하고; 여과하고; 의약 잔여물을 폐기한다.
단계 (3), 물 추출 용액은 감압 조건에서 1.25-1.30의 상대밀도로 농축되고(82 ± 5℃), 추출물을 얻기 위해서 에탄올 추출물을 점진적으로 첨가하고 혼합물을 더 농축한다.
단계 (4), 미세 분말을 얻기 위해서 단삼 약재는 약전 5번 체에 의해서 분쇄되고 체로 걸러진다;
단계 (5), 삼칠의 미세 분말은 단계 (3)에서 얻어진 추출물에 첨가되고, 혼합물을 균일하게 혼합되고, 건조하고 분쇄하여 약 1000mg의 단삼과 삼칠 추출물을 얻는다.
3, 단삼과 삼칠 펠렛은 다음의 조성으로 제조한다.
단삼과 삼칠 추출물은 미세 셀룰로오스와 용뇌로 균일하게 혼합하고 혼합물을 펠렛을 제조하기 위해 물에 첨가되고, 스테아린산마그네슘과 첨가되어, 나중에 사용하기 위해 균일하게 혼합한다.
4, 라놀라진 펠렛은 다음의 조성으로 제조한다
라놀라진 미세분말은 메타크릴산 공중합체 C형, 미세결정 셀룰로오스와 하이프로멜로스와 균일하게 혼합한다. 혼합물은 수산화나트륨 수용액에 첨가하여 입화, 건조, 체 거르기를 수행하고, 이후에 사용하기 위해 스테아린산 마그네슘을 더하여 균일하게 혼합한다.
5, 단삼과 삼칠 펠렛과 라놀라진 펠렛은 약학 조성물 제제를 얻기 위해 이층 정제로 압축한다.
실시예 12
1, 본 발명의 약학 조성물은 단삼 약재 1250mg, 삼칠 약재 250mg, 용뇌 15mg, 그리고 라놀라진 250mg으로 구성된다.
2, 단삼과 삼칠 추출물은 다음과 같이 제조한다.
단계 (1), 단삼 약재는 5cm 이하로 절단하고, 삼칠은 나중에 사용하기 위해 지름 1cm 이하로 분쇄한다; 적절한 양의 탄산수소나트륨(약재 양의 2.25-3%)을 측정하고; 중량 측정된 단삼, 삼칠 그리고 탄산수소나트륨을 추출조에 투입하고; 4배의 양의 정제수를 각 탱크에 첨가하고, 가열하고 끓인다. 3시간 동안 끓이는 것을 지속하고, 혼합물을 여과한다.
단계 (2), 두 번째 추출이 의약 잔여물에 대해 수행되고, 5배의 양이 되는 물을 첨가하고, 혼합물을 가열하고 끓인다. 2시간 동안 끓이는 것을 지속하고, 여과하고, 의약 잔여물을 폐기한다.
단계 (3), 농축액을 얻기 위해 추출 용액을 감압 조건에서 상대 밀도 1.16-1.20(80 ± 5℃) 또는 상응하는 48-52%의 설탕 농도로 농축한다; 농축액을 에탄올 침전조에 투입하고, 65-70%의 에탄올 양을 조절하기 위하여 적절한 양의 에탄올을 첨가하고, 침전이 완료될 때까지 12-24시간 동안 기다린다; 상층액을 분리하고 침전물을 폐기한다; 단삼과 삼칠 추출물을 얻기 위해 상층액을 농축하고 스프레이 건조하고, 고형분은(물이 제거된 양, 즉 건조중량) 약 150mg이다.
3. 단삼과 삼칠 미세 분말은 다음 조성으로 제조한다.
단삼과 삼칠 추출물은 용뇌, 스테비오사이드, 이산화규소, 스테아린산마그네슘, 그리고 락토오스와 혼합되고, 혼합물은 분쇄되고 단삼과 삼칠 미세 분말을 얻기 위해서 200 메쉬 체에 의해서 걸러진다.
4, 라놀라진 미세 분말의 제조:
라놀라진 미세 분말은 다음의 비율로 제조한다.
라놀라진은 락토오스, 이산화규소 그리고 스테비오사이드와 균일하게 혼합되고, 라놀라진 미세 분말을 얻기 위해서 혼합물은 분쇄되고 200 메쉬 체에 의해서 걸러진다.
5, 상기 언급된 단삼과 삼칠 미세분말과 라놀라진 미세분말을 잘 혼합한 후, 흡입제, 즉 본 발명의 약학 조성 제제를 얻기 위하여 플라스틱 분말 스프레이 병에 채워진다.
실시예 13
1, 본 발명의 약학 조성물은 단삼 약재 1250mg, 삼칠 약재 250mg, 용뇌 15mg, 그리고 라놀라진 500mg으로 구성된다.
2, 단삼과 삼칠 추출물은 다음과 같이 제조한다.
단계 (1), 단삼 약재는 5cm 이하로 절단하고, 삼칠은 나중에 사용하기 위해 지름 1cm 이하로 분쇄한다; 중량 측정된 단삼과 삼칠을 추출조에 투입하고, 4배의 양이 되는 90% 농도의 에탄올을 각 추출조에 첨가하고, 혼합물을 가열하고 끓인다. 끓이는 시간을 90분 ± 20분 유지하고, 여과한다.
단계 (2), 의약 잔여물에 대해 물 추출을 수행하고, 5배의 양이 되는 물을 첨가하고, 혼합물을 가열하고 끓인다. 끓이는 것을 60분 ± 15분 동안 유지하고, 여과하고, 의약 잔여물을 폐기한다.
단계 (3), 물 추출 용액은 감압 조건에서 1.25-1.30의 상대밀도로 농축되고(82 ± 5℃), 추출물, 즉고형분(즉, 건조 중량)이 250mg인 단삼과 삼칠 추출물을 얻기 위해서 에탄올 추출물을 점진적으로 첨가하고 혼합물을 더 농축한다.
3. 캡슐 내용물의 제조
캡슐 내용물은 다음 비율과 같이 제조한다.
본 발명의 약학 조성물 제제를 얻기 위하여 상기 언급된 단삼과 삼칠 추출물, 용뇌, 라놀라진, 하이프로멜레스, 밀랍 그리고 폴리소르베이트 80은 순차적으로 대두유에 첨가되고, 혼합되고, 콜로이드 밀에 의해서 균질화되고 연질 캡슐로 압축한다.
실험예 1
본 발명의 약학 조성물의 비례 선별 실험 및 일반 생쥐의 로타로드 이동 지속시간에 미치는 영향
1 재료와 방법
1.1 실험 동물
CD-1 쥐, 수컷, 18-22g, 실험 동물의 품질 인증 번호: 110011200105606931, 베이징 바이탈 리버사에서 구입
1.2 주요 장비
| 장비명 | 장비 모델 | 생산자 | 점검 품목 |
| 전자저울 | MS204S | Mettler Toledo Instruments Shanghai Co. Ltd. | 시험품 무게측정 |
| 저울 | T-1000 | Shuangjie Test Instrument Factory, Changshu City | 체중 측정 |
| 분석 저울 | ML204 | METTLER TOLEDO | 장기 무게측정 |
| 회전 피로 시험기 | ENV-575M | ENV-575M | 운동 지속시험 |
| 냉동차 (-80도) | THERMO702 | Haier | 시료 저장 |
1.3 의약품 분류
본 출원의 약학 조성물의 비율 또한 선별(screening)에 의해 얻어지며, 본 출원은 다음과 같이 여러 실험군을 설계한다. 단삼과 삼칠 추출물은 시험예 1의 방법에 따라 제조한다.
| 단삼 약재(mg) | 삼칠 약재 (mg) |
용뇌
(mg) |
라놀라진 (mg) |
단삼과 삼칠 추출물
(건조 중량) (mg) |
|
| 조성물군 1 | 20000 | 6000 | 180 | 500 | 1300 |
| 조성물군 2 | 15000 | 3000 | 120 | 500 | 900 |
| 조성물군 3 | 5000 | 1000 | 60 | 500 | 600 |
| 조성물군 4 | 3500 | 750 | 20 | 500 | 213 |
| 조성물군 5 | 3500 | 750 | 20 | 1000 | 213 |
| 조성물군 6 | 3500 | 750 | 20 | 2000 | 213 |
위의 각 약학 조성물군들은 다음과 같이 쥐에게 임상적으로 동등한 복용량으로 환산되었다.
| 한약 조성물 (단삼과 삼칠 추출물 (건조 중량) + 용뇌) | 라놀라진 | |
| 조성물군 1 | 303 mg/kg | 102 mg/kg |
| 조성물군 2 | 209 mg/kg | 102 mg/kg |
| 조성물군 3 | 135 mg/kg | 102 mg/kg |
| 조성물군 4 | 48 mg/kg | 102 mg/kg |
| 조성물군 5 | 48 mg/kg | 205 mg/kg |
| 조성물군 6 | 48 mg/kg | 410 mg/kg |
1.4 실험방법
70마리의 실험 동물들은 무작위로 7 그룹으로 나누어진다(n=10): 일반군, 조성물군 1, 조성물군, 2, 조성물군 3, 조성물군 4, 조성물군 5와 조성물군 6. 쥐들은 7일 동안 미리 관리 되었고, 일반군의 쥐들은 동등한 증류수를 위 내로 투여받았다. 60분 동안의 마지막 투여 후, 쥐들은 로타로드에 놓여질 것이다. 회전피로시험기를 훈련상태로 조정한 후, 로타로드에 올려진 쥐들은 10분 동안 적응 훈련을 받고, 회전피로시험기는 1분당 30회의 회전 속도로 시험 상태를 조정하였다. 훈련된 쥐들을 차례로 로타로드에 놓고 60분 동안 연속적으로 관찰하였고, 우리는 쥐들이 롤러 위에서 떨어지지 않고 계속 움직인 시간을 기록했다.
2. 실험 결과
전체 실험은 30분이 소요되었다. 쥐가 로타로드로부터 떨어졌을 때, 채널 타이머를 멈추고, 30분 동안 쥐의 운동 지속시간과 떨어지는 횟수를 계산하였다. 결과는 7일 동안의 사전 관리 후, 관리군에서 쥐의 운동 지속시간은 다른 정도로 개선되었고, 효능 결과는 유의한 의미가 있고 조성물군 3과 조성물군 4에서 단삼, 삼칠, 용뇌와 라놀라진의 비율을 (250-700) : (50-150) : (3-9) : (25-100)의 비율로 한 것이 일반군과 통계적으로 달랐다.
| 그룹 | 운동 지속시간 (S) |
| 일반군 | 1995±441 |
| 조성물군 1 | 2347±47 |
| 조성물군 2 | 2190±261 |
| 조성물군 3 | 2397±30* |
| 조성물군 4 | 2386±21* |
| 조성물군 5 | 2304±127 |
| 조성물군 6 | 2288±248 |
*: 일반군과 비교하여, P < 0.05
3. 결론
실험 조건 하에, 각 조성물군은 일반 쥐의 로타로드 운동 지속시간을 다른 정도로 개선할 수 있고, 효능 결과는 조성물군 3과 조성물군 4에서 단삼, 삼칠, 용뇌와 라놀라진의 비율을 (250-700) : (50-150) : (3-9) : (25-100)일 때 유의하였다.
실험예 2
본 발명의 일반 쥐의 체중 부하 수영 시간에 대한 약학 조성물의 효과
1 실험 재료 및 방법
1.1 실험 동물
BALB/c 쥐, 수컷, 18-22g, 실험 동물의 품질 인증 번호: 1100111911047118
1.2 의약품 분류
본 발명의 약학 조성물군(간단히 조성물군이라고 한다) : 실시예 1과 같이 제조한다. 쥐로 환산되는 하루 복용량을 포함한다: 한약 조성물(단삼과 삼칠(건조 중량) + 용뇌) 34mg/kg과 라놀라진의 양 102mg/kg;
대조군:
한약(단삼과 삼칠 추출물(건조 중량) + 용뇌)는 본 발명의 실시예 1의 방법으로 제조하고 본 발명의 약학 조성물에서 한약 조성물의 복용량을 2배 용량으로 정한다, 즉 68mg/kg;
라놀라진 그룹에서, 본 발명의 약학 조성에서의 라놀라진 복용량을 2배 용량으로 정한다, 즉 약 205mg/kg.
1.3 실험 방법
참고문헌에 따라, 40마리의 수컷 쥐를 무작위로 4개의 군으로 분류한다(n=10): 일반군, 라놀라진군, 한약군, 본 발명의 약학 조성물군들은 7일 동안 사전 관리되었고, 일반군의 쥐들은 동등한 증류수를 위 내로 투여받았다. 수영 테스트는 마지막 투여 후 30분이 지나서 수행되었다. 쥐들은 꼬리에 체중의 5%의 무게를 고정하고, 20cm의 물이 채워진 큰 용기에 놓인다. 쥐가 뛰어나는 것을 막기 위해서 물은 너무 많이 채워서는 안 된다. 쥐들은 그들이 헤엄쳐 죽을 때까지 탈진하여 수영하도록 강요받았고, 쥐의 체중 부하 수영 시간으로서 시간이 기록되었다. 표 5에서 그룹과 설정 복용량을 살펴본다.
| 군 |
한약
(단삼과 삼칠 추출물 (건조 중량) + 용뇌) |
라놀라진 |
| 일반군 | - | - |
| 라놀라진군 | - | 205 mg/kg |
| 한약군 | 68 mg/kg | - |
| 본 발명의 약학 조성물군 | 34 mg/kg | 102 mg/kg |
2 실험 결과
2.1 일반 쥐의 체중 부하 수영 지속시간 효과
결과는 한약군과 본 발명의 약학 조성물군이 일반 쥐의 수영시간을 상당히 개선시키는 것으로 나타났다. 결과는 표 6에 나타나있다.
| 그룹 | 수영 시간 (s) |
| 일반군 | 3247±1070 |
| 라놀라진군 | 3746±1837 |
| 한약군 | 5843±1562* |
| 조성물군 | 6666±2612* |
*: 실험군과 비교하여, P < 0.05
3. 결론
실험 조건 하에, 7일의 사전 관리 후, 본 발명의 약학 조성물군은 일반 쥐의 수영 시간을 상당히 연장하고 운동 지속시간을 개선할 수 있게 하였다.
실험예 3
심근허혈을 가진 쥐의 운동시간 및 심장 기능에 대한 본 발명의 약학 조성물군의 영향
1 재료와 방법
1.1 실험 동물
SD 쥐, 수컷, 180-220g, 실험 동물의 품질 인증 번호: 110011200109011573
1.2 주요 장비
| 장비명 | 장비 모델 | 생산자 | 점검 품목 |
| 전자 저울 | MS204S | Mettler Toledo Instruments Shanghai Co. Ltd. | 시험품 무게측정 |
| 저울 | T-1000 | Shuangjie Test Instrument Factory, Changshu City | 시험 물체 무게 측정 |
| 분석 저울 | ML204 | METTLER TOLEDO | 장기 무게측정 |
| 냉동차 (-80 degrees) | THERMO702 | Haier | 시료 저장 |
1.3 시험 목표
본 발명의 의학적 조성물군은 총 2개의 군으로 설정한다:
조성물군 1: 본 발명의 실시예 2의 방법에 따라서 제조한다. 쥐로 환산되는 하루 복용량은 50mg/kg의 한약(단삼과 삼칠 추출물(건조 중량으로 계산) + 용뇌)과 50mg/kg 양의 라놀라진이다.
조성물군 2: 본 발명의 실시예 3의 방법에 따라서 제조한다. 쥐로 환산되는 하루 복용량은 50mg/kg 의 한약(단삼과 삼칠 추출물(건조 중량으로 게산) + 용뇌)과 25mg/kg 양의 라놀라진이다.
대조군:
한약군(단삼과 삼칠 추출물(건조 중량) + 용뇌)은 본 발명의 실시예 2의 방법으로 제조하고, 조성물군에서의 한약(용뇌와 삼칠 추출물(건조 중량) + 용뇌)을 똑같은 투여량과 함께 제조한다, 즉 50mg/kg.
라놀라진 군은 세 개의 군으로 나누어진다.
라놀라진 군 1: 라놀라진의 투여량을 조성물군 1의 라놀라진 투여량의 2배로 정하였다, 즉 100mg/kg.
라놀라진 군 2: 라놀라진의 투여량을 조성물군 1의 라놀라진 투여량과 동일하게 정하였다., 즉 50mg/kg.
라놀라진 군 3: 라놀라진의 투여량을 조성물군 2의 라놀라진 투여량과 동일하게 정하였다, 즉 25mg/kg.
2. 실험 방법
110 마리의 실험 동물을 구매하였고, 이 중 10마리를 모의 수술군 집단으로 설정하였고, 100마리를 왼쪽 좌전하행 관상동맥결찰 모델링에 사용하였다. 모델링 후, 생존한 쥐들은 체중에 따라 비히클 대조군, 한약군, 라놀라진 군 1, 라놀라진 군 2, 라놀라진 군 3, 본 발명의 약학 조성물군 1과 본 발명의 약학 조성물군 2으로 나누어졌다. 28일 동안의 치료 투여 후, 비히클 대조군의 쥐들은 위관 영양법에 의해 동일한 양의 용매를 받았다. 위 내 투여 28일 째에, 각 군의 6마리 쥐들은 무작위로 심장초음파를 선택 받았다. 30일차에 60분의 위 내 투여 후, 체중 부하 수영 테스트가 수행되었고, 체중 부하 수영 테스트 말미에 동물 샘플을 채취하였다. 군들은 표 8에 나와있다.
| 군 | 한약(단삼과 삼칠 추출물 (건조중량) + 용뇌) | 라놀라진 |
| 모의 수술군 | ||
| 비히클 대조군 | - | - |
| 한약군 | 50 mg/kg | - |
| 라놀라진 군 1 | 100 mg/kg | |
| 라놀라진 군 2 | 50 mg/kg | |
| 라놀라진 군 3 | 25 mg/kg | |
| 조성물군 1 | 50 mg/kg | 50 mg/kg |
| 조성물군 2 | 50 mg/kg | 25 mg/kg |
3. 실험 결과
3.1 체중 부하 수영 지속시간 시험
30일차에 60분의 위 내 투여 후, 실험 동물들에게 체중 부하 수영 시험을 실시하였다. 체중을 측정한 후, 쥐들은 꼬리에 체중의 5%가 되는 무게를 고정하고, 안쪽 지름 19cm이고 물의 깊이가 30cm인 투명 용기(물이 채워짐)에 배치하였다. 수온은 25 ± 2℃였다. 수영하는 쥐가 탈진하는 것은 균형을 잃고 머리가 10초 이상 잠기는 기준으로 판단되었다. 수영 시간은 체중 부하 수영 시간으로 기록되었다.
| 그룹 | 체중부하 수영 지속시간 (s) |
| 비히클군 | 4799±1553 |
| 모델군 | 823±470# |
| 한약군 | 2126±1634* |
| 라놀라진군 1 | 1927±1450* |
| 라놀라진군 2 | 1268±513 |
| 라놀라진군 3 | 1108±358 |
| 조성물군 1 | 1239±481 |
| 조성물군 2 | 1517±629* |
*: 모델군과 비교하여, P < 0.05; #: 비히클군과 비교하여, P < 0.05;
3.2 심장 초음파
28일째에 60분의 위 내 투여 후, 각 군의 6마리의 쥐들은 무작위로 선택되고, 심장 기능은 휴대용 비 초음속(b-ultra) sound 기기로 검출하였다. 심박출량과 경막외마취의 변화가 발견되었다. 실험 결과는 비히클군과 비교하여, 심근 모델군에서의 쥐의 심박출량과 경막외마취가 상당히 감소하였고(P<0.05), 각 투여군에서 쥐의 심박출량과 경막외마취는 다양한 정도로 개선되었다.
| 군 | 박출률 (박출%) | E/A |
| 비히클군 | 66.58±2.83 | 1.25±0.06 |
| 모델군 | 37.00±2.38# | 0.86±0.16# |
| 한약군 | 45.63±1.70* | 0.93±0.06* |
| 라놀라진군 1 | 55.32±2.76* | 1.10±0.09* |
| 라놀라진군 2 | 50.52±2.15* | 1.06±0.13* |
| 라놀라진군 3 | 45.03±1.57* | 0.92±0.08 |
| 조성물군 1 | 52.02±1.20* | 1.11±0.06* |
| 조성물군 2 | 47.23±1.69* | 1.07±0.14* |
*: 모델군과 비교하여, P < 0.05; #: 비히클군과 비교하여, P < 0.05;
3.3 효소 검출과 관련된 에너지 신진대사
실험결과는 비히클군과 비교하면, 모델군에서의 동물성 심근 Na+-K+-ATP 와 Ca2+-Mg2+-ATP의 효소 활동은 상당히 감소하였고, 본 발명에서의 한약군, 라놀라진군, 그리고 약학 조성물군에서의 위 두 효소 활동은 다른 정도로 개선될 수 있고, 약학 조성물군 2의 효과가 더 나았다.
| 군 |
Na
+
-K
+
-ATP
(μmol/h/g) |
Ca
2+
-Mg
2+
-ATP
(μmol/h/g) |
| 비히클군 | 55.74±6.82 | 53.66±9.28 |
| 모델군 | 23.89±7.78# | 18.18±6.41# |
| 한약군 | 38.52±8.58* | 29.00±5.78* |
| 라놀라진군 1 | 46.04±8.57* | 37.99±8.20* |
| 라놀라진군 2 | 47.10±6.57* | 50.92±6.18* |
| 라놀라진군 3 | 34.98±9.26* | 29.96±7.66* |
| 조성물군 1 | 47.09±6.50* | 40.89±8.18* |
| 조성물군 2 | 55.28±6.92* | 45.64±7.64* |
*: 모델군과 비교하여, P < 0.05; #: 비히클군과 비교하여, P < 0.05;
3.4 심근 조직병리학적 검출
병리학적 결과는 심근염을 갖는 모델의 쥐의 심근이 유의미한 섬유화를 보이는 것으로 나타났다. 본 발명의 약학 조성물의 투여는 심근 섬유화를 다양한 정도로 감소시켜, 허혈성 심근에 일정한 보호 효과를 유발할 수 있고, 본 발명의 조성물군 2의 약학 조성물군이 더 나았다.
| 군 |
기본적으로 정상
(경우의 수) |
경증 (심근 섬유가 콜라겐 섬유로 부분적으로 대체됨) | 중증 (심근 두께 감소, 경막심근경색 발생) |
| 정상 대조군 | 6 | 0 | 0 |
| 모델군 | 1 | 1 | 6 |
| 한약군 | 1 | 2 | 3 |
| 라놀라진군 1 | 4 | 1 | 1 |
| 라놀라진군 2 | 3 | 1 | 2 |
| 라놀라진군 3 | 2 | 2 | 2 |
| 조성물군 1 | 2 | 2 | 2 |
| 조성물군 2 | 4 | 2 | 0 |
4. 결론
실험 조건 하에서, 본 발명의 약학 조성물은 심근 허혈에 의한 심근 섬유화 및 심부전을 개선하는 효과가 있으며, 운동 지구력을 개선하는 효과가 있다. 특히, 본 발명의 약학 조성물군 2의 효과가 더 나았다.
Claims (12)
- 단삼(Salvia miltiorrhiza) 약재 250-700 중량부, 삼칠(Radix Notoginseng) 약재 50-150 중량부, 용뇌(Borneolum Syntheticum) 3-9 중량부 및 라놀라진 25-100 중량부를 포함하는 심근 허혈 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 단삼 약재 및 상기 삼칠 약재를 추출하여 단삼 및 삼칠 추출물을 얻거나 직접 분쇄 및 혼합하여 단삼 및 삼칠 혼합물을 얻는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 단삼 약재 및 상기 삼칠 약재는 다음과 같이 병합 추출되는 것:
단삼과 삼칠은 알칼리성 조건에서 물로 달이고, 상기 달인 용액을 여과하고, 여과액을 농축하고 알코올로 침전하고;
상층액을 여과하고, 알코올을 회수하여 추출물, 즉 상기 단삼 및 삼칠 추출물을 얻거나, 이 추출물을 건조하여 상기 단삼 및 삼칠 추출물을 얻는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 단삼 약재 및 상기 삼칠 약재는 각각 물 추출과 알코올 침전에 의해서 추출되고, 상기 얻어진 단삼 추출물 및 상기 삼칠 추출물을 혼합하여 상기 단삼 및 삼칠 추출물을 얻는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 단삼 약재 및 상기 삼칠 약재는 다음과 같이 병합 추출하는 것:
단삼과 삼칠은 알코올, 이어서 물로 추출되고, 상기 추출물은 여과되고, 상기 여과액을 농축하여 추출물, 즉 상기 단삼 및 삼칠 추출물을 얻거나, 상기 추출물을 건조하여 상기 단삼 및 삼칠 추출물을 얻는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 단삼 약재를 에탄올, 이어서 물로 추출하여 추출물을 얻고, 상기 삼칠 약재를 분쇄한 후 상기 추출물과 혼합하여 상기 단삼 및 삼칠 추출물을 얻는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제2항에 있어서,
얻어진 상기 단삼 및 삼칠 추출물 또는 혼합물을 용뇌(Borneolum Syntheticum) 및 첨가제와 혼합하여 중간체 1을 제조하고;
라놀라진과 첨가제를 혼합하여 중간체 2를 제조하고;
상기 중간체들이 다른 층에 적재되고;
그 후 상응하는 제제로 제조되는
것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 상응하는 제제가 이중층의 정제, 이중층의 점적 환제, 이중층의 펠렛 등인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제2항에 있어서,
상응하는 제제를 제조하기 위해, 얻어진 상기 단삼 및 삼칠 추출물 또는 혼합물을 용뇌 및 첨가제와 혼합하고, 상응하는 제제를 제조하기 위해 라놀라진을 첨가제와 혼합하고, 상기 두 제제를 같이 결합하고 포장하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제9항에 있어서,
상기 같이 결합하고 포장하는 것은 상기 두 제제가 혼합되어 적절한 제제로 채워지는 것을 의미하거나, 상기 두 제제가 혼합되고 봉지에 담겨 분할된 투여량 패키지로 포장되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제9항에 있어서,
상기 상응하는 제제는 정제, 캡슐, 과립, 점적 환제, 환제, 경구 액제, 분말, 승화 제제, 연고, 유제, 경피 제제, 또는 흡입 제제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 심근 허혈의 예방 및 치료 중 적어도 어느 하나를 위한 의약품의 제조를 위한 제1항에 따른 약학 조성물의 사용방법.
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