CN101204394A - 一种含盐酸吡格列酮和瑞格列奈的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以盐酸吡格列酮和瑞格列奈为活性成份的组合物及其制备方法。它是以盐酸吡格列酮和瑞格列奈为药用活性成份，与药学上可接受的载体混合形成的药用组合物，并可制备成片剂、胶囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、液体胶囊、软胶囊、滴丸等口服制剂。本组合物可用于II型糖尿病的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一种以药用组合物，更具体地说涉及以盐酸吡格列酮和瑞格列奈为活性成份的口服制剂，属于医药技术领域。
背景技术
糖尿病发病率仍在逐年增加。中国则已成为发病的重灾区，糖尿病患者人数仅次于印度，位居世界第二位。根据世界卫生组织(WHO)提供的数据，发达国家糖尿病患病率已高达5％～10％，在我国则为3％左右，最保守的测算，中国糖尿病患者每年增加一百万人，每天就有二千七百人新发；到2030年，全世界糖尿病患者人数将比2000年翻一番。
分析家指出，在未来一段时间内，I型糖尿病发病率仍将保持相对平稳，但2型糖尿病患者人数则会稳步增长。在美国和欧洲，II型糖尿病患者人数目前约占所有糖尿病患者人数的90％，在亚洲则几乎达到100％。
II糖尿病中一部分病人以胰岛素抵抗为主，病人多肥胖，因胰岛素抵抗，胰岛素敏感性下降，血中胰岛素增高以补偿其胰岛素抵抗，但相对病人的高血糖而言，胰岛素分泌仍相对不足；另一部分病人以胰岛素分泌缺陷为主。
盐酸吡格列酮属噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，为高选择性过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPARγ)的激动剂，通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平。其主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPARγ核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。
瑞格列奈通过刺激胰岛释放胰岛素来降低血糖水平，瑞格列奈可与特殊位点结合，从而关闭胰岛β-细胞膜上的ATP依赖性钾通道。这种钾通道关闭可使β-细胞去极化，然后使钙通道开放，结果钙内流增加，诱导胰岛素分泌。这种离子通道机制是高度组织选择性的，与心脏和骨骼肌的亲和力很低。
中国专利《一种以盐酸吡格列酮和米格列奈为活性成份的药用组合物及其制备复方、用途》(申请号200610057273.5，公开日2006年8月16日)公开了盐酸吡格列酮与米格列奈的组合物；
下列文献公开了盐酸吡格列酮与瑞格列奈联合应用的研究：
(1)Foreign Medical Sciences Section on Pharmacy 2002 Apr；29(2)：821。
(2)Jovanovic，Lois等.Treatment of type 2 diabetes with a combinationregimen of repaglinide plus pioglitazone.Diabetes Research and Clinical Practice，2004，63(2)：127-134。
(3)Kajosaari，LauriI等.Pioglitazone，an in vitro inhibitor of CYP2C8 andCYP3A4，does not increase the plasma concentrations of the CYP2C8 and CYP3A4substrate repaglinide.European Journal of Clinical Pharmacology，2006，62(3)，：217-223。
但经检索，没有盐酸吡格列酮与瑞格列奈的复方制剂的文献报导。
发明内容
本发明为了克服现有技术中的缺陷，提供一种以盐酸吡格列酮和瑞格列奈为活性成份的药用组合物。
本发明公开了一种以盐酸吡格列酮和瑞格列奈为活性成份，与药学上可接受的载体混合形成药用组合物。
在每剂量单位中，所述的盐酸吡格列酮为5mg～60mg，瑞格列奈为0.1mg～4mg；优选为，盐酸吡格列酮为15mg～30mg，瑞格列奈为0.5mg～3.0mg。
其中所述的载体为填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、抗粘着剂、缓释剂、非水溶性基质中的一种或几种。
其中所述的填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、山梨醇、甘露醇中的一种或几种的混合物。
其中所述粘合剂为PVP溶液、淀粉浆、水、乙醇、糊精浆、明胶浆中的一种或几种的混合物。
其中所述崩解剂为淀粉、L-HPC、木糖醇、甲基纤维素、微晶纤维素、枸橼酸、碳酸盐等中的一种或几种的混合物。
其中所述润滑剂为硬脂酸镁。
其中所述助流剂为微粉硅胶。
其中所述抗粘着剂为滑石粉、三硅酸镁的一种或二种的混合物。
其中所述缓释剂为HPMC、HPC、明胶、乙基纤维素、蜡脂、醋酸纤维素、丙烯酸树脂中的一种或几种的混合物。HPMC包括不同粘度、不同比例、不同分子量的HPMC。
其中所述非水溶性基质为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油、十八醇中的一种或几种的混合物。
为改善本发明组合物的口感，特别是在制备成咀嚼片、口腔崩解片、口含片等时还可以添加适当的香精和矫味剂。
所述的组合物可以常规制剂方法制成颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、液体胶囊、软胶囊、滴丸及其他可供口服给药的制剂。
本组合物可用于II型糖尿病的治疗。
原来瑞格列奈的使用方法较为复杂，比如瑞格列奈片的说明书中其用法用量为：应在主餐前服用(即餐前服用)。通常在餐前15分钟内服用本药。服药时间也可掌握在餐前0～30分钟内。剂量因人而异，以个人血糖而定。推荐起始剂量为0.5毫克，以后如需要可每周或每两周调整。接受其它口服降血糖药治疗的病人可直接转用瑞格列奈片治疗。其推荐起始剂量为1毫克；最大的推荐单次剂量为4mg，进餐时服用。但最大日剂量不应超过16mg；对于衰弱和营养不良的患者，应谨慎调整剂量。
从上述瑞格列奈片的用法用量可以看出，瑞格列奈的用法用量较为复杂，病人的顺应性比较差，本发明通过瑞格列奈与盐酸吡格列酮的复方，可以简化患者服用使用，减少患者服用次数，一天一次即可，同时也可减少患者服用药物的剂量，因而可以减少药物的副作用及增加患者的顺应性，提高患者的生活质量。
另一方面，本发明提供的组合物从两个不同途径控制血糖含量：格列酮类是胰岛素增敏剂，能增加机体对胰岛素的易感性和胰岛素作用效果，瑞格列奈作用于胰腺，促进胰岛素释放，具有良好的协同效应，比单独用药能更有效地控制血糖。
具体实施方式
通过以下实例来对本发明做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。
实施例1缓释片剂1、缓释颗粒1、缓释胶囊1
处方
| 颗粒1 | 颗粒2 | ||
| 组分 | 用量 | 组分 | 用量 |
| 盐酸吡格列酮微晶纤维素乳糖5％PVP水溶液L-HPC硬脂酸镁微粉硅胶共制成 | 15g10g40g适量2g0.3g0.6g1000片 | 瑞格列奈HPMC(K15M)HPMC(K100LV)微晶纤维素乳糖10％PVP水溶液硬脂酸镁微粉硅胶共制成 | 3.0g10g7g9g30g适量0.25g0.5g1000片 |
制备方法：
颗粒1：将主药及辅料分别过80目筛备用。照处方称取盐酸吡格列酮、微晶纤维素、乳糖、L-HPC，以等量递增法混匀后，加入5％PVP水溶液，使物料达到“握之成团，触之即散”的状态，即制成软材，软材过24目筛制粒，于60℃-65℃干燥后，过24目筛整粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶混匀。
颗粒2：将主药及辅料分别过80目筛备用。照处方称取瑞格列奈、HPMC(K15M)、HPMC(K100LV)、微晶纤维素、乳糖，以等量递增法混匀后，加入10％PVP水溶液，使物料达到“握之成团，触之即散”的状态，即制成软材，软材过24目筛制粒，于60℃～65℃干燥后，过24目筛整粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶混匀。
将颗粒1与颗粒2采用适宜冲模压制成双层片制成缓释片剂1。
还可将颗粒1与颗粒2混合，直接分装制成缓释颗粒剂1；将颗粒1与颗粒2混合，选择合适的胶囊壳分装，制成缓释胶囊1。
实施例2缓释胶囊2
制备方法：将实施例1中颗粒2压片制成片剂2；将实施例1中颗粒1装胶囊，放入片剂2，既得。
也可以将实施例1中颗粒1压片制成片剂，再放入由实施例1中颗粒2装成的胶囊中。
实施例3液体胶囊
处方
| 组分 | 用量 |
| 盐酸吡格列酮瑞格列奈玉米油蜂蜡制成 | 15.0g1.5g200g15g1000粒 |
制备方法：
将盐酸吡格列酮和瑞格列奈过120目筛，备用。照处方称取蜂蜡加入玉米油中，加温搅拌至溶解，加入处方量盐酸吡格列酮和瑞格列奈，充分混合搅拌，制成混悬液，装入合适的胶囊壳中，热封，既得。
实施例4颗粒、片剂、胶囊
处方
| 组分 | 用量 |
| 盐酸吡格列酮瑞格列奈乳糖淀粉微晶纤维素L-HPC5％PVP水溶液硬脂酸镁 | 15.0g1.5g95.0g16.0g16.0g8.25g约60ml0.66g |
| 共制成 | 1000单位剂量 |
制备方法：
将主药及辅料分别过80目筛备用。照处方称取盐酸吡格列酮、瑞格列奈及辅料，以等量递增法混匀后，加入粘合剂制软材，软材过24目筛制粒，于60℃～65℃干燥后，过24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀。
将上述颗粒直接分装，制成颗粒剂；将上述颗粒选择合适的胶囊壳分装，制成胶囊剂；将上述颗粒采用适宜冲模压制，制成片剂。
实施例5分散片
处方
| 组分 | 用量 |
| 盐酸吡格列酮瑞格列奈微晶纤维素交联PVP微粉硅胶45％乙醇溶液共制成 | 15.0g1.5g180g6g2g适量1000片 |
制备方法：
将主药及辅料分别过80目筛备用。照处方称取盐酸吡格列酮、瑞格列奈及处方量一半的交联PVP等辅料，以等量递增法混匀后，加入粘合剂使物料达到“握之成团，触之即散”的状态，即制成软材，软材过24目筛制粒，于60℃～65℃干燥后，过24目筛整粒，加入剩余处方量的交联PVP及微粉硅胶混匀，采用适宜冲模压片，既得。
实施例6咀嚼片
处方
| 组分 | 用量 |
| 盐酸吡格列酮 | 45.0g |
| 瑞格列奈木糖醇阿斯巴甜2％PVP-k30水溶液滑石粉共制成 | 1.5g200g6g适量2g1000片 |
制备方法：
将盐酸吡格列酮、瑞格列奈、木糖醇、阿斯巴甜分别过80目筛，混合均匀后，加入2％PVP-k30水溶液，使物料达到“握之成团，触之即散”的状态，即制成软材，16目筛整粒，外加滑石粉，混匀后压片，既得。
实施例7口腔崩解片
处方
| 组分 | 用量 |
| 盐酸吡格列酮瑞格列奈PPVPL-HPC微晶纤维素阿斯巴甜微粉硅胶硬脂酸镁共制成 | 15.0g1.5g10g3g110g1g3g3g1000片 |
制备方法：
取主药及辅料，过120目筛备用。取处方量原辅料，充分混合均匀后，采用粉末直接压片，既得。
实施例8软胶囊
处方
| 组分 | 用量 |
| 盐酸吡格列酮瑞格列奈蓖麻油丙二醇吐温80共制成 | 60.0g0.5g260g15g5g1000粒 |
制备方法：
先将约80％蓖麻油加热至40～60℃，加入盐酸吡格列酮和瑞格列奈搅拌使溶解，再加入处方量的丙二醇、吐温80，搅拌均匀后，继续加入余量蓖麻油，得到澄明液体，调整软胶囊内容物的重量，压制，既得。
实施例9滴丸
处方
| 组分 | 用量 |
| 盐酸吡格列酮瑞格列奈氢化植物油共制成 | 50.0g1.0g200g10000粒 |
制备方法：将盐酸吡格列酮和瑞格列奈过80目筛，备用；另将氢化植物油加热至约80℃使熔融；将盐酸吡格列酮和瑞格列奈加至熔融液中搅拌均匀，移至滴头中，保温约80℃，调节滴头大小，以4℃的水为冷却相，进行滴制，过滤，洗涤，选丸，即可。
Claims (10)
1.一种药用组合物，含有盐酸吡格列酮和瑞格列奈及药学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述的盐酸吡格列酮为5mg～60mg，瑞格列奈为0.1mg～4mg。
3.如权利要求1或2所述的药用组合物，其特征在于，所述的盐酸吡格列酮为15mg～30mg，瑞格列奈为0.5mg～3.0mg。
4.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述的载体为填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、抗粘着剂、缓释剂、非水溶性基质中的一种或几种。
5.如权利要求4所述的药用组合物，其特征在于所述的填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、山梨醇、甘露醇中的一种或几种的混合物。
6.如权利要求4所述的药用组合物，其特征在于所述的粘合剂为PVP溶液、淀粉浆、水、乙醇、糊精浆、明胶浆中的一种或几种的混合物。
7.如权利要求4所述的药用组合物，其特征在于所述的崩解剂为淀粉、L-HPC、木糖醇、甲基纤维素、微晶纤维素、枸橼酸、碳酸盐中的一种或几种的混合物。
8.如权利要求4所述的药用组合物，其特征在于所述的缓释剂为HPMC、HPC、明胶、乙基纤维素、蜡脂、醋酸纤维素、丙烯酸树脂中的一种或几种的混合物。
9.如权利要求4所述的药用组合物，其特征在于所述的非水溶性基质为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油、十八醇中的一种或几种的混合物。
10.如权利要求1所述的药用组合物，可制成片剂、胶囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、液体胶囊、软胶囊、滴丸剂。
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