TW202320833A - 一種治療心肌缺血的藥物組合物及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種用於治療心肌缺血的藥物組合物，包括丹參藥材250-700重量份，三七藥材50-150重量份，冰片3-9重量份，雷諾嗪25-100重量份。本發明另一方面還提供了本發明的藥物組合物在製備預防和/或治療心肌缺血的藥物中的應用。

Description

一種治療心肌缺血的藥物組合物及其製備方法
本發明涉及中藥製藥領域，尤其涉及一種治療心肌缺血的藥物組合物，及其製備方法和在製備預防和/或治療心肌缺血的藥物中的應用。
雷諾嗪 (Ranolazine)，化學名 (±) - N- (2,6-二甲基苯基) -4-[2-羥基-3- (2-甲氧苯氧基) 丙基]-1-呱嗪乙醯胺，結構式如下圖所示：
Figure 02_image001
用於治療慢性穩定性心絞痛。具有抗心絞痛和抗心肌缺血作用，其具體的作用機制尚不清楚。雷諾嗪只限於服用長效硝酸酯、鈣離子通道阻滯劑和β2受體阻滯劑等抗心絞痛藥物無效的病人使用。臨床試驗顯示，男性病人服用雷諾嗪的效果比女性要好。
丹參又名赤參，紫丹參，紅根等。唇形科植物丹參 (Salvia miltiorrhiza Bge.) 的根及根莖。丹參具有活血祛瘀，涼血消癰，養血安神的作用。能擴張冠狀動脈，增加冠脈血流量，對心肌缺血有顯著的保護功效，有利於冠心病心絞痛的預防治療。可以改善機體的微循環，降低血液的黏度，減少血小板聚集。
三七別名開化三七、人參三七、田七、金不換、盤龍七。三七具有散瘀止血，消腫定痛之功效。主治咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外傷出血，胸腹刺痛，跌僕腫痛。
冰片又名片腦、桔片、艾片、龍腦香等，化學成分為2-茨醇，化學式是C 10H 18O。具有開竅醒神，清熱散毒，明目退翳的功效，主治熱病高熱神昏，中風痰厥驚癇，暑濕蒙蔽清竅，喉痹耳聾，口瘡齒腫，瘡癰疳痔，目赤腫痛，翳膜遮睛。
中國專利申請CN111297942A公開了一種治療心肌缺血的複方製劑，包括雷諾嗪，由丹參、三七、冰片組成的混合物。其中，各組分的重量份數如下：雷諾嗪20-50份，由丹參、三七、冰片組成的混合物20-50份。該複方製劑製備方法包括如下步驟：
步驟一：分別稱取各組分並過篩備用；
步驟二：將黏合劑溶于水中備用；
步驟三：將各組分除潤滑劑投入到濕法製粒機中，預混，加入黏合劑水溶液，再加水，製粒完成後轉移至流化床乾燥，過篩整粒；
步驟四：將整粒後的物料加入混合機中，再加入潤滑劑，混合均勻製成中間體。
步驟五：將中間體裝填膠囊製成膠囊劑，或者壓片製成片劑，或者製備成顆粒劑。
然而該申請並未具體公開丹參、三七及冰片之間的比例，因此造成該專利申請中的技術方案並不清楚且無法實施。且根據該專利申請實施例可見，雷諾嗪的用量均高於丹參、三七、冰片組成混合物 (實施例1：雷諾嗪250 g，丹參、三七、冰片組成的混合物125 g；實施例2：雷諾嗪275 g，丹參、三七、冰片組成的混合物100 g；實施例3：雷諾嗪300 g，丹參、三七、冰片組成的混合物75 g)。
本發明是在現有技術的基礎上，研究了丹參、三七、冰片與雷諾嗪的用量，提供一種新的治療心肌缺血的藥物組合物，本發明的藥物組合物能夠在預防和/或治療心肌缺血的前提下，降低雷諾嗪的用量，從而減輕化學藥物可能存在的一些毒副作用。
本發明的藥物組合物包括丹參藥材250-700重量份，三七藥材50-150重量份，冰片3-9重量份，雷諾嗪25-100重量份。
本發明所述的藥物組合物，其中丹參藥材與三七藥材經過提取，得到丹參三七提取物；或者直接粉碎後混合，得到丹參三七混合物。
其中一種實施方式中，本發明所述的藥物組合物，丹參藥材與三七藥材按照如下方法進行合併提取：丹參、三七一同在鹼性條件下水煎煮，煎煮液過濾，濾液濃縮醇沉，取上清液濾過，回收乙醇得浸膏即得丹參三七提取物或浸膏乾燥即得丹參三七提取物。
優選的，本發明的丹參藥材與三七藥材按照如下方法進行合併提取：
步驟 (1)，丹參三七在鹼性條件下，水煎煮1-3次，每次1-3小時，過濾，濾液I備用；
步驟 (2)，藥渣加水煎煮1-3次，每次1-3小時，濾過，濾液II備用；
步驟 (3)，濾液I、II合併濃縮，濃縮液醇沉，靜置，取上清液，過濾，回收乙醇，濃縮得浸膏即得丹參三七提取物或浸膏乾燥即得丹參三七提取物。
其中，步驟 (1) 所述的鹼性條件，不限於碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂中一種或幾種，pH為7.5-9.0，加入量為藥材量1-4.5% (優選2.25-3%)。
步驟 (3) 優選加入70-100%乙醇醇沉 (最佳95%乙醇)，醇沉至濃度優選 (60-75%)。
最優選的，本發明的丹參三七提取物，是通過下述方法製備得到的：
步驟 (1) 取丹參藥材切5 cm以下，三七粉碎成1 cm以下顆粒，備用；稱取碳酸氫鈉適量 (藥材量2.25-3%)，備用；將稱量好的丹參、三七、碳酸氫鈉投入提取罐中，每罐加5倍量工藝用水，加熱煮沸，保持沸騰約2 h±20 min，過濾；
步驟 (2) 藥渣進行第二次提取，加入4倍量水，加熱煮沸，保持沸騰約1 h±15 min，過濾，藥渣棄去；
步驟 (3) 提取液減壓濃縮至相對密度為1.16-1.20 (80±5℃) 或相應48-52%糖度，得濃縮液；濃縮液打入醇沉罐中，加入適量乙醇調至含醇量為65-70%，靜置12-24小時，至沉澱完全，分離上清液，沉澱棄去；上清液濃縮得浸膏即得丹參三七提取物或浸膏乾燥即得丹參三七提取物。
在第二種實施方式中，本發明所述的藥物組合物，其中丹參藥材與三七藥材也可以分別在鹼性條件下水提醇沉提取，得到的丹參提取物或三七提取物進行混合，即得丹參三七提取物。
優選的，丹參在鹼性條件下，水煎煮1-3次，每次1-3小時，過濾，濾液合併濃縮，濃縮液醇沉，靜置，取上清液，過濾，回收乙醇，濃縮得浸膏即得丹參提取物或浸膏乾燥即得丹參提取物。
三七在鹼性條件下，水煎煮1-3次，每次1-3小時，過濾，濾液合併濃縮，濃縮液醇沉，靜置，取上清液，過濾，回收乙醇，濃縮得浸膏即得三七提取物或浸膏乾燥即得三七提取物。
將丹參提取物與三七提取物合併，即得丹參三七提取物。
最優選的，丹參提取物：提取罐先投入丹參，再加入碳酸氫鈉適量 (藥材量2.25%)，加5倍水，100℃煎煮2hr，過濾；藥渣進行第二次提取，加4倍量水，100℃煎煮1hr，過濾，藥渣棄去；兩次煎煮濾液合併，80℃~90℃減壓濃縮至相對密度1.16~1.20 (80±1℃) 或糖度48%~52%，得濃縮液；濃縮液加適量乙醇調至含醇量65%~70% (20℃)，低溫靜置12hr~24hr至沉澱完全，分離上清液，沉澱棄去；上清液減壓濃縮至糖度82%~88%，即得丹參提取物。
三七提取物：三七粉碎成直徑1.5 cm以下的顆粒，提取罐先投入粉碎三七，加5倍水，浸泡12-15小時，再加入碳酸氫鈉適量 (藥材量2.25%)，100℃煎煮2 hr，過濾；藥渣進行第二次提取，加4倍量水，100℃煎煮1 hr，過濾，藥渣棄去；兩次煎煮濾液合併，80℃~90℃減壓濃縮至糖度18%~28%，得濃縮液；濃縮液加適量乙醇調至含醇量65%~70% (20℃)，低溫靜置15 hr~24 hr至沉澱完全，分離上清液，沉澱棄去；上清液減壓濃縮至糖度60%~75%，即得三七提取物。
將丹參提取物與三七提取物合併，即得丹參三七提取物。
在第三種實施方式中，本發明所述的藥物組合物，其中丹參藥材與三七藥材按照如下方法進行合併提取：丹參、三七一同醇提後水提，提取液過濾，濾液濃縮得浸膏即得丹參三七提取物或浸膏乾燥即得丹參三七提取物。
優選的，本發明的丹參藥材與三七藥材按照如下方法進行合併提取：
步驟 (1)，丹參三七用乙醇提取1~3次，每次1~3小時，過濾，濾液I備用；
步驟 (2)，藥渣加水煎煮1-3次，每次1-3小時，濾過，濾液II備用；
步驟 (3)，濾液II先濃縮、再加入濾液I進行濃縮，得浸膏即得丹參三七提取物或浸膏乾燥即得丹參三七提取物。
其中，步驟 (1) 優選加入70-100%乙醇提取 (最佳90%乙醇)。
最優選的，本發明的丹參三七提取物，是通過下述方法製備得到的：
步驟 (1) 取丹參藥材切5 cm以下，三七粉碎成1 cm以下顆粒，備用；將稱量好的丹參、三七投入提取罐中，每罐加4倍量90%乙醇，加熱煮沸，保持沸騰約90 min±20 min，過濾；
步驟 (2) 藥渣進行水提，加入5倍量水，加熱煮沸，保持沸騰約60 min± 15 min，過濾，藥渣棄去；
步驟 (3) 水提取液減壓濃縮至相對密度為1.25-1.30 (82±5℃)，逐步加入醇提取液繼續濃縮，得浸膏即得丹參三七提取物或浸膏乾燥即得丹參三七提取物。
在第四種實施方式中，本發明所述的藥物組合物，其中丹參藥材進行先醇提後水提後，得到浸膏，三七藥材經粉碎後與上述浸膏混合即得丹參三七提取物。
優選的，本發明的丹參藥材與三七藥材按照如下方法進行提取和粉碎：
步驟 (1)，丹參用乙醇提取1~3次，每次1~3小時，過濾，濾液I備用；
步驟 (2)，藥渣加水煎煮1-3次，每次1-3小時，濾過，濾液II備用；
步驟 (3)，濾液II先濃縮、再加入濾液I進行濃縮，得浸膏；
步驟 (4)，三七粉碎，過藥典5號篩，得細粉；
步驟 (5)，將三七細粉加入步驟 (3) 得到的浸膏中，混合均勻即得丹參三七提取物或浸膏乾燥即得丹參三七提取物。
其中，步驟 (1) 優選加入70-100%乙醇提取 (最佳90%乙醇)。
最優選的，本發明的丹參三七提取物，是通過下述方法製備得到的：
步驟 (1) 取丹參藥材切5 cm以下，備用；將稱量好的丹參投入提取罐中，每罐加4倍量90%乙醇，加熱煮沸，保持沸騰約90 min±20 min，過濾；
步驟 (2) 藥渣進行水提，加入5倍量水，加熱煮沸，保持沸騰約60 min± 15 min，過濾，藥渣棄去；
步驟 (3) 水提取液減壓濃縮至相對密度為1.25-1.30 (82±5℃)，逐步加入醇提取液繼續濃縮，得浸膏；
步驟 (4) 取三七藥材經粉碎，過藥典5號篩，得細粉；
步驟 (5) 將三七細粉加入步驟 (3) 得到的浸膏中，混合均勻，即得丹參三七提取物或浸膏乾燥即得丹參三七提取物。
在第五種實施方式中，本發明所述的藥物組合物，其中丹參藥材與三七藥材也可以分別經粉碎後再進行混合，即得丹參三七混合物。
本發明所述的丹參三七提取物或丹參三七混合物，在一種實施方式中，可以進一步的再與冰片、輔料進行混合，製得中間體1，雷諾嗪及輔料進行混合，製得中間體2，二者分層載藥，再製備成相應製劑。
具體的，所述的相應的製劑，可為雙層片、雙層滴丸、雙層微丸等。例如在某些實施方案中，上述中間體1、中間體2，可以一個做成含藥丸芯、片芯、滴丸，另一個作為含藥包衣，從而製備為雙層片、雙層滴丸、雙層微丸等。
本發明所述的丹參三七提取物或丹參三七混合物，在另一種實施方式中，也可以進一步的再與冰片、輔料進行混合，製得相應製劑；雷諾嗪與輔料進行混合，製得相應製劑，二者組合包裝在一起。
其中所述組合包裝在一起，是指將兩個製劑再混合灌裝成適宜的製劑，或者兩種製劑混合裝袋分劑量包裝。
其中所述的相應的製劑可為任一適宜的劑型。
優選為片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、丸劑、口服液、散劑、丹劑、膏劑、乳劑、透皮製劑、吸入製劑等。
其中片劑包括普通片劑、微片等；膠囊劑包括硬膠囊、軟膠囊等；滴丸包括普通滴丸、微滴丸；丸劑包括普通丸劑、微丸。
更優選的為滴丸劑、丸劑、片劑、膠囊劑。
優選的，本發明所述的輔料，可含有常用的賦形劑，諸如黏合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑和濕潤劑，必要時可進行包衣。
適宜的填充劑包括微晶纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。
適宜的崩解劑包括澱粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮，交聯羧甲基纖維素鈉和澱粉衍生物，例如羥基乙酸澱粉鈉。
適宜的潤滑劑包括，例如硬脂酸鎂。
適宜的藥物可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。
可通過混合、填充、壓片等常用的方法製備固體口服組合物。進行反復混合可使活性物質分佈在整個使用大量填充劑的那些組合物中。
本發明所述的製劑，最優選為普通滴丸或微滴丸。
本發明所述的普通滴丸或微滴丸，是由重量比為1：5-5：1的藥物有效成分 (例如，本發明的藥物組合物、丹參三七提取物或丹參三七混合物與冰片的混合物，或者雷諾嗪) 與滴丸基質製成。
優選的，本發明所述的普通滴丸或微滴丸，是由重量比為1：3-3：1的藥物有效成分與滴丸基質製成。
最優選的，是由重量比為1：1-3的藥物有效成分與滴丸基質組成。
其中，所述滴丸基質選自：聚乙二醇類、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、麥芽糖、澱粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、明膠、海藻酸、糊精、環糊精、瓊脂、乳糖中一種。優選聚乙二醇類，如固體聚乙二醇1000-8000；即聚乙二醇1000、2000、3000、4000、6000、8000中的一種或多種組合，最佳為聚乙二醇6000 或4000 或聚乙二醇4000-6000組合。
本發明所述的普通滴丸或微滴丸的製備方法，採用現有技術進行製備。例如中國專利CN104274520 A或CN 104274518 A中公開的方法。
本發明還提供本發明所述的藥物組合物，在製備預防和/或治療心肌缺血的藥物中的應用。
本發明所述的藥物組合物，在預防和/或治療心肌缺血方面，優於現有技術 (例如雷諾嗪或丹參、三七與冰片組成的中藥組合物單獨使用)，並且本發明的藥物組合物，在保證治療效果的同時，可以降低雷諾嗪的用量，大大降低了雷諾嗪單獨使用可能存在的毒副作用。
實施例1
1、本發明的藥物組合物組成為：丹參藥材1250mg、三七藥材250mg、冰片15mg、雷諾嗪500mg。
2、丹參三七提取物按照如下方法進行製備：
步驟 (1) 取丹參藥材切5 cm以下，三七粉碎成1 cm以下顆粒，備用；稱取碳酸氫鈉適量 (藥材量2.25-3%)，備用；將稱量好的丹參、三七、碳酸氫鈉投入提取罐中，每罐加5倍量工藝用水，加熱煮沸，保持沸騰約2h±20 min，過濾；
步驟 (2) 藥渣進行第二次提取，加入4倍量水，加熱煮沸，保持沸騰約1h±15 min，過濾，藥渣棄去；
步驟 (3) 提取液減壓濃縮至相對密度為1.16-1.20 (80±5℃) 或相應48-52%糖度，得濃縮液；濃縮液打入醇沉罐中，加入適量乙醇調至含醇量為65-70%，靜置12-24小時，至沉澱完全，分離上清液，沉澱棄去；上清液濃縮得丹參三七提取物，其固形物質 (除去水分的量，即折乾量) 約150mg。
3、本發明的丹參三七提取物與冰片、輔料按照如下方法製備為微滴丸製劑：
丹參三七提取物 (折乾量) 150 mg
冰片 15 mg
聚乙二醇6000 220 mg
聚乙二醇4000 110 mg
將聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合後加熱熔融，加入冰片和丹參三七提取物，加入適量純化水，充分混合均勻，振動滴製，冷凝，乾燥，包衣，篩選後得到微滴丸。
4、本發明的雷諾嗪按照下列配方製備雷諾嗪微滴丸：
雷諾嗪 500 mg
聚乙二醇6000 199 mg
聚乙二醇4000 796 mg
十二烷基硫酸鈉 5 mg
將聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合後加熱熔融，加入雷諾嗪細粉，加入十二烷基硫酸鈉，充分混合均勻，滴製，冷凝，篩選後得到雷諾嗪微滴丸。
5、將上述微滴丸和雷諾嗪微滴丸混合均勻，裝入0號明膠膠囊內，得到本發明的藥物組合物製劑。
實施例2
1、本發明的藥物組合物組成為：丹參藥材7000 mg，三七藥材1500 mg，冰片45 mg，雷諾嗪500 mg。
2、丹參三七提取物按照如下方法進行製備：
步驟 (1) 取丹參藥材切5 cm以下，三七粉碎成1 cm以下顆粒，備用；稱取碳酸氫鈉適量 (藥材量2.25-3%)，備用；將稱量好的丹參、三七、碳酸氫鈉投入提取罐中，每罐加5倍量工藝用水，加熱煮沸，保持沸騰約2 h±20 min，過濾；
步驟 (2) 藥渣進行第二次提取，加入4倍量水，加熱煮沸，保持沸騰約1 h±15 min，過濾，藥渣棄去；
步驟 (3) 提取液減壓濃縮至相對密度為1.16-1.20 (80±5℃) 或相應48-52%糖度，得濃縮液；濃縮液打入醇沉罐中，加入適量乙醇調至含醇量為65-70%，靜置12-24小時，至沉澱完全，分離上清液，沉澱棄去；上清液濃縮得丹參三七提取物，其固形物質 (除去水分的量，即折乾量) 約450 mg。
3、本發明的丹參三七提取物與冰片、輔料按照如下方法製備為微滴丸製劑：
丹參三七提取物 (折乾量) 450 mg
冰片 45 mg
泊洛沙姆188 90 mg
聚乙二醇6000 900 mg
將聚乙二醇6000和泊洛沙姆188混合後加熱熔融，加入冰片和丹參三七提取物，加入適量純化水，充分混合均勻，振動滴製，冷凝，乾燥，包衣，篩選後得到微滴丸。
4、按照下列配方製備雷諾嗪微滴丸：
雷諾嗪 500 mg
聚乙二醇3350 500 mg
聚乙二醇4000 495 mg
吐溫80 5 mg
將聚乙二醇4000和聚乙二醇3350混合後加熱熔融，加入雷諾嗪細粉，加入吐溫80，充分混合均勻，滴製，冷凝，篩選後得到雷諾嗪微滴丸。
5、將上述微滴丸和雷諾嗪微滴丸混合均勻，裝入藥用鋁塑複合膜袋內，得到本發明的藥物組合物製劑。
實施例3
1、本發明的藥物組合物組成為：丹參藥材7000 mg，三七藥材1500 mg，冰片45 mg，雷諾嗪250 mg。
2、丹參三七提取物按照如下方法進行製備：
步驟 (1) 取丹參藥材切5 cm以下，三七粉碎成1 cm以下顆粒，備用；稱取碳酸氫鈉適量 (藥材量2.25-3%)，備用；將稱量好的丹參、三七、碳酸氫鈉投入提取罐中，每罐加5倍量工藝用水，加熱煮沸，保持沸騰約2 h±20 min，過濾；
步驟 (2) 藥渣進行第二次提取，加入4倍量水，加熱煮沸，保持沸騰約1 h±15 min，過濾，藥渣棄去；
步驟 (3) 提取液減壓濃縮至相對密度為1.16-1.20 (80±5℃) 或相應48-52%糖度，得濃縮液；濃縮液打入醇沉罐中，加入適量乙醇調至含醇量為65-70%，靜置12-24小時，至沉澱完全，分離上清液，沉澱棄去；上清液濃縮得丹參三七提取物，其固形物質 (除去水分的量，即折乾量) 約450 mg。
3、本發明的丹參三七提取物與冰片、輔料按照如下方法製備為微滴丸製劑：
丹參三七提取物 (折乾量) 450 mg
冰片 45 mg
聚乙二醇6000 990 mg
將聚乙二醇6000加熱熔融，加入冰片和丹參三七提取物，加入適量純化水，充分混合均勻，振動滴製，冷凝，乾燥，包衣，篩選後得到微滴丸。
4、按照下列配方製備雷諾嗪微片：
雷諾嗪 250 mg
乳糖 200 mg
低取代羥丙纖維素 20 mg
聚乙二醇6000 20 mg
十二烷基硫酸鈉 2 mg
微粉矽膠 3 mg
硬脂酸鎂 5 mg
將雷諾嗪細粉與乳糖、低取代羥丙纖維素、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸鈉混合製顆粒、顆粒與微粉矽膠和硬脂酸鎂充分混合均勻，壓微片，得到雷諾嗪微片。
5、將上述微滴丸和雷諾嗪微片依次裝入0號明膠膠囊內，得到本發明的藥物組合物製劑。
實施例4
1、本發明的藥物組合物組成為：丹參藥材1250 mg，三七藥材250 mg，冰片15 mg，雷諾嗪250 mg。
2、丹參三七提取物按照如下方法進行製備：
步驟 (1) 取丹參藥材切5 cm以下，三七粉碎成1 cm以下顆粒，備用；稱取碳酸氫鈉適量 (藥材量2.25-3%)，備用；將稱量好的丹參、三七、碳酸氫鈉投入提取罐中，每罐加4倍量工藝用水，加熱煮沸，保持沸騰約3 h，過濾；
步驟 (2) 藥渣進行第二次提取，加入5倍量水，加熱煮沸，保持沸騰約2h，過濾，藥渣棄去；
步驟 (3) 提取液減壓濃縮至相對密度為1.16-1.20 (80±5℃) 或相應48-52%糖度，得濃縮液；濃縮液打入醇沉罐中，加入適量乙醇調至含醇量為65-70%，靜置12-24小時，至沉澱完全，分離上清液，沉澱棄去；上清液濃縮得丹參三七提取物，其固形物質 (除去水分的量，即折乾量) 約150 mg。
3、本發明的丹參三七提取物與冰片、輔料按照如下方法製備為微滴丸製劑：
丹參三七提取物 (折乾量) 150 mg
冰片 15 mg
聚乙烯吡咯烷酮 30 mg
聚乙二醇6000 300 mg
將聚乙二醇6000和聚乙烯吡咯烷酮混合後加熱熔融，加入冰片和丹參三七提取物，加入適量純化水，充分混合均勻，振動滴製，冷凝，乾燥，包衣，篩選後得到微滴丸。
4、按照下列配方製備雷諾嗪微片：
雷諾嗪 250 mg
微晶纖維素 300 mg
預膠化澱粉 50 mg
交聯聚維酮 24 mg
澱粉漿 11 mg
司盤20 2 mg
硬脂酸鎂 3 mg
將雷諾嗪細粉與微晶纖維素、預膠化澱粉、交聯聚維酮混合均勻，以澱粉漿和司盤20的混合物為黏合劑加入上述混合粉中製粒，乾燥，過篩後、加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，得到雷諾嗪微片。
5、將上述微滴丸裝入0號明膠膠囊，雷諾嗪微片裝入0號明膠膠囊內，兩粒膠囊並排泡罩到一起，得到本發明藥物組合物製劑。
實施例5
1、本發明的藥物組合物組成為：丹參藥材2500 mg，三七藥材500 mg，冰片60 mg，雷諾嗪1000 mg。
2、丹參三七提取物按照如下方法進行製備：
丹參提取物：提取罐先投入丹參，再加入碳酸氫鈉適量 (藥材量2.25%)，加5倍水，100℃煎煮3 hr，過濾；藥渣進行第二次提取，加5倍量水，100℃煎煮2 hr，過濾，藥渣棄去；兩次煎煮濾液合併，80℃~90℃減壓濃縮至相對密度1.16~1.20 (80±1℃) 或糖度48%~52%，得濃縮液；濃縮液加適量乙醇調至含醇量65%~70% (20℃)，低溫靜置12 hr~24 hr至沉澱完全，分離上清液，沉澱棄去；上清液減壓濃縮至糖度82%~88%，即得丹參提取物。
三七提取物：三七粉碎成直徑1.5 cm以下的顆粒，提取罐先投入粉碎三七，加5倍水，浸泡12-15小時，再加入碳酸氫鈉適量 (藥材量2.25%)，100℃煎煮3 hr，過濾；藥渣進行第二次提取，加5倍量水，100℃煎煮2 hr，過濾，藥渣棄去；兩次煎煮濾液合併，80℃~90℃減壓濃縮至糖度18%~28%，得濃縮液；濃縮液加適量乙醇調至含醇量65%~70% (20℃)，低溫靜置15 hr~24 hr至沉澱完全，分離上清液，沉澱棄去；上清液減壓濃縮至糖度60%~75%，即得三七提取物。
將丹參提取物與三七提取物合併，即得丹參三七提取物，其固形物質 (除去水分的量，即折乾量) 約200 mg。
3、本發明的丹參三七提取物與冰片、輔料按照如下方法製備為微滴丸製劑：
丹參三七提取物 (折乾量) 200 mg
冰片 60 mg
聚乙二醇6000 600 mg
將聚乙二醇6000加熱熔融，加入冰片和丹參三七提取物，加入適量純化水，充分混合均勻，振動滴製，冷凝，乾燥，包衣，篩選後得到微滴丸，並將微滴丸裝入0號膠囊。
4、按照下列配方製備雷諾嗪片：
雷諾嗪 1000 mg
微晶纖維素 284 mg
甲基丙烯酸共聚物C型 400 mg
聚乙烯吡咯烷酮 40 mg
甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯30%水分散體 (折乾) 200 mg
氫氧化鈉 16 mg
交聯羧甲基纖維素鈉 40 mg
硬脂酸鎂 20 mg
將雷諾嗪細粉與甲基丙烯酸共聚物C型、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，以氫氧化鈉水溶液為黏合劑加入上述混合粉中製粒，將甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯30%水分散體加入濕粒中，所得顆粒乾燥，過篩後、加入交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，得到雷諾嗪緩釋片。
5、將雷諾嗪緩釋片和微滴丸膠囊分別泡罩在一排，得到本發明藥物組合物製劑。
實施例6
1、本發明的藥物組合物組成為：丹參藥材2500 mg，三七藥材1500 mg，冰片60 mg，雷諾嗪375 mg。
2、丹參三七提取物按照如下方法進行製備：
丹參提取物：提取罐先投入丹參，再加入碳酸氫鈉適量 (藥材量2.25%)，加5倍水，100℃煎煮2 hr，過濾；藥渣進行第二次提取，加4倍量水，100℃煎煮1 hr，過濾，藥渣棄去；兩次煎煮濾液合併，80℃~90℃減壓濃縮至相對密度1.16~1.20 (80±1℃) 或糖度48%~52%，得濃縮液；濃縮液加適量乙醇調至含醇量65%~70% (20℃)，低溫靜置12 hr~24 hr至沉澱完全，分離上清液，沉澱棄去；上清液減壓濃縮至糖度82%~88%，即得丹參提取物。
三七提取物：三七粉碎成直徑1.5 cm以下的顆粒，提取罐先投入粉碎三七，加5倍水，浸泡12-15小時，再加入碳酸氫鈉適量 (藥材量2.25%)，100℃煎煮2 hr，過濾；藥渣進行第二次提取，加4倍量水，100℃煎煮1 hr，過濾，藥渣棄去；兩次煎煮濾液合併，80℃~90℃減壓濃縮至糖度18%~28%，得濃縮液；濃縮液加適量乙醇調至含醇量65%~70% (20℃)，低溫靜置15 hr~24 hr至沉澱完全，分離上清液，沉澱棄去；上清液減壓濃縮至糖度60%~75%，即得三七提取物。
將丹參提取物與三七提取物合併，即得丹參三七提取物，其固形物質 (除去水分的量，即折乾量) 約300 mg。
3、本發明的丹參三七提取物與冰片、輔料按照如下方法製備為微滴丸製劑：
丹參三七提取物 (折乾量) 300 mg
冰片 60 mg
明膠 50 mg
聚乙二醇4000 750 mg
將聚乙二醇4000和明膠混合後加熱熔融，加入冰片和丹參三七提取物，加入適量純化水，充分混合均勻，振動滴製，冷凝，乾燥，包衣，篩選後得到微滴丸。
4、按照下列配方製備雷諾嗪緩釋微片：
雷諾嗪 375 mg
微晶纖維素 53 mg
甲基丙烯酸共聚物C型 50 mg
氫氧化鈉 2 mg
羥丙甲纖維素 10 mg
硬脂酸鎂 10 mg
將雷諾嗪細粉與甲基丙烯酸共聚物C型、微晶纖維素、羥丙甲纖維素混合均勻，加入氫氧化鈉水溶液，製粒，乾燥，過篩，加入硬脂酸鎂混合均勻後壓片，包衣，得到雷諾嗪緩釋微片。
5、將上述雷諾嗪緩釋微片和微滴丸依次裝入0號明膠膠囊內，得到本發明藥物組合物製劑。
實施例7
1、本發明的藥物組合物組成為：丹參藥材1250 mg，三七藥材250 mg，冰片45 mg，雷諾嗪250 mg。
2、丹參三七混合物按照如下方法進行製備：
丹參藥材粉碎，過80目篩。
三七藥材粉碎，過80目篩。
將上述粉末混合即得丹參三七混合物。
3、本發明的丹參三七混合物與冰片，微粉矽膠混合，得到混合粉末：
丹參三七混合物 1500 mg
冰片 45 mg
微粉矽膠 8 mg
4、按照下列配方製備雷諾嗪微片：
雷諾嗪 250 mg
澱粉 200 mg
低取代羥丙纖維素 25 mg
羧甲基纖維素鈉 18 mg
吐溫80 2 mg
硬脂酸鎂 5 mg
將雷諾嗪細粉與澱粉、低取代羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈉、吐溫80、混合均勻，加入純化水製粒，乾燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻後壓片得到雷諾嗪微片。
5、將上述雷諾嗪微片和丹參三七混合物混合粉末，依次裝入0號明膠膠囊內，得到本發明的藥物組合物製劑。
實施例8
1、本發明的藥物組合物組成為：丹參藥材7000 mg，三七藥材500 mg，冰片45 mg，雷諾嗪250 mg。
2、丹參三七提取物按照如下方法進行製備：
步驟 (1) 取丹參藥材切5 cm以下，三七粉碎成1 cm以下顆粒，備用；稱取碳酸氫鈉適量 (藥材量2.25-3%)，備用；將稱量好的丹參、三七、碳酸氫鈉投入提取罐中，每罐加4倍量工藝用水，加熱煮沸，保持沸騰約3h，過濾；
步驟 (2) 藥渣進行第二次提取，加入5倍量水，加熱煮沸，保持沸騰約2h，過濾，藥渣棄去；
步驟 (3) 提取液減壓濃縮至相對密度為1.16-1.20 (80±5℃) 或相應48-52%糖度，得濃縮液；濃縮液打入醇沉罐中，加入適量乙醇調至含醇量為65-70%，靜置12-24小時，至沉澱完全，分離上清液，沉澱棄去；上清液濃縮得丹參三七提取物，其固形物質 (除去水分的量，即折乾量) 約450 mg。
3、本發明的丹參三七提取物與冰片、輔料按照如下方法製備為微滴丸製劑：
丹參三七提取物 (折乾量) 450 mg
冰片 45 mg
木糖醇 45 mg
赤蘚糖醇 90 mg
聚乙二醇6000 745 mg
將聚乙二醇6000、赤蘚糖醇和木糖醇混合後加熱熔融，加入冰片和丹參三七提取物，加入適量純化水，充分混合均勻，振動滴製，冷凝，乾燥，包衣，篩選後得到微滴丸。
4、按照下列配方製備雷諾嗪微丸：
雷諾嗪 250 mg
微晶纖維素 150 mg
蔗糖粉 200 mg
交聯聚維酮 38 mg
司盤20 2 mg
將雷諾嗪細粉與微晶纖維素、蔗糖粉、交聯聚維酮混合均勻，以司盤20水混懸液為黏合劑製軟材，擠出滾圓，乾燥，過篩後得到雷諾嗪微丸。
5、將上述微滴丸和雷諾嗪微丸混合均勻後，裝入0號明膠膠囊內，得到藥用組合物製劑。
實施例9
1、本發明的藥物組合物組成為：丹參藥材7000 mg，三七藥材500 mg，冰片45 mg，雷諾嗪250 mg。
2、丹參三七提取物按照如下方法進行製備：
步驟 (1) 取丹參藥材切5 cm以下，三七粉碎成1 cm以下顆粒，備用；稱取碳酸氫鈉適量 (藥材量2.25-3%)，備用；將稱量好的丹參、三七、碳酸氫鈉投入提取罐中，每罐加4倍量工藝用水，加熱煮沸，保持沸騰約3h，過濾；
步驟 (2) 藥渣進行第二次提取，加入5倍量水，加熱煮沸，保持沸騰約2h，過濾，藥渣棄去；
步驟 (3) 提取液減壓濃縮至相對密度為1.16-1.20 (80±5℃) 或相應48-52%糖度，得濃縮液；濃縮液打入醇沉罐中，加入適量乙醇調至含醇量為65-70%，靜置12-24小時，至沉澱完全，分離上清液，沉澱棄去；上清液濃縮得丹參三七提取物，其固形物質 (除去水分的量，即折乾量) 約450 mg。
3、本發明雙層滴丸的外層為丹參三七層、滴製料液按照如下方法製備：
丹參三七提取物 (折乾量) 450 mg
冰片 45 mg
聚乙二醇6000 1000 mg
將聚乙二醇6000加熱熔融，加入冰片和丹參三七提取物，加入適量純化水，充分混合均勻後得到外層料液。
4、雙層滴丸的內層為雷諾嗪層，滴製料液按照下列配方製備：
雷諾嗪 250 mg
聚乙二醇4000 750 mg
將聚乙二醇4000加熱熔融，加入雷諾嗪細粉充分混合均勻後得到內層料液。
5、將上述料液，滴製成雙層滴丸，裝入藥用鋁塑複合膜袋內，得到藥用組合物製劑。
實施例10
1、本發明的藥物組合物組成為：丹參藥材1250 mg，三七藥材250 mg，冰片30 mg，雷諾嗪500 mg。
2、丹參三七提取物按照如下方法進行製備：
步驟 (1) 取丹參藥材切5 cm以下，三七粉碎成1 cm以下顆粒，備用；稱取碳酸氫鈉適量 (藥材量2.25-3%)，備用；將稱量好的丹參、三七、碳酸氫鈉投入提取罐中，每罐加4倍量工藝用水，加熱煮沸，保持沸騰約3h，過濾；
步驟 (2) 藥渣進行第二次提取，加入5倍量水，加熱煮沸，保持沸騰約2 h，過濾，藥渣棄去；
步驟 (3) 提取液減壓濃縮至相對密度為1.16-1.20 (80±5℃) 或相應48-52%糖度，得濃縮液；濃縮液打入醇沉罐中，加入適量乙醇調至含醇量為65-70%，靜置12-24小時，至沉澱完全，分離上清液，沉澱棄去；上清液濃縮得丹參三七提取物，其固形物質 (除去水分的量，即折乾量) 約150 mg。
3、按照下列配方製備雷諾嗪微丸：
雷諾嗪 500 mg
微晶纖維素 300 mg
蔗糖粉 400 mg
交聯聚維酮 80 mg
將雷諾嗪細粉與微晶纖維素、蔗糖粉、交聯聚維酮混合均勻，以水為黏合劑製軟材，擠出滾圓，乾燥，過篩後得到雷諾嗪微丸。
4、將冰片細粉混懸於丹參三七提取物中，加水混勻後，噴到流化狀態的雷諾嗪微丸上，得到雙層微丸，將微丸裝入0號明膠膠囊內，得到藥用組合物製劑。
實施例11
1、本發明的藥物組合物組成為：丹參藥材2500 mg，三七藥材500 mg，冰片30 mg，雷諾嗪500 mg。
2、丹參三七提取物按照如下方法進行製備：
步驟 (1) 取丹參藥材切5 cm以下，備用；將稱量好的丹參投入提取罐中，每罐加4倍量90%乙醇，加熱煮沸，保持沸騰約90 min，過濾；
步驟 (2) 藥渣進行水提，加入5倍量水，加熱煮沸，保持沸騰約60 min，過濾，藥渣棄去；
步驟 (3) 水提取液減壓濃縮至相對密度為1.25-1.30 (82±5℃)，逐步加入醇提取液繼續濃縮，得浸膏；
步驟 (4) 取三七藥材經粉碎，過藥典5號篩，得細粉；
步驟 (5) 將三七細粉加入步驟 (3) 得到的浸膏中，混合均勻，乾燥，粉碎即得丹參三七提取物約1000 mg。
3、按照下列配方製備丹參三七顆粒：
丹參三七提取物 1000 mg
冰片 30 mg
微晶纖維素 550 mg
硬脂酸鎂 100 mg
將丹參三七提取物與微晶纖維素、冰片混合均勻，加水製成顆粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，備用。
4、按照下列配方製備雷諾嗪顆粒：
雷諾嗪 500 mg
微晶纖維素 71 mg
甲基丙烯酸共聚物C型 67 mg
氫氧化鈉 2.7 mg
羥丙甲纖維素 14 mg
硬脂酸鎂 14 mg
將雷諾嗪細粉與甲基丙烯酸共聚物C型、微晶纖維素、羥丙甲纖維素混合均勻，加入氫氧化鈉水溶液，製粒，乾燥，過篩，加入硬脂酸鎂混合均勻，備用。
5、將丹參三七顆粒和雷諾嗪顆粒壓成雙層片，得到藥用組合物製劑。
實施例12
1、本發明的藥物組合物組成為：丹參藥材1250 mg，三七藥材250 mg，冰片15 mg，雷諾嗪250 mg。
2、丹參三七提取物按照如下方法進行製備：
步驟 (1) 取丹參藥材切5 cm以下，三七粉碎成1 cm以下顆粒，備用；稱取碳酸氫鈉適量 (藥材量2.25-3%)，備用；將稱量好的丹參、三七、碳酸氫鈉投入提取罐中，每罐加4倍量工藝用水，加熱煮沸，保持沸騰約3 h，過濾；
步驟 (2) 藥渣進行第二次提取，加入5倍量水，加熱煮沸，保持沸騰約2 h，過濾，藥渣棄去；
步驟 (3) 提取液減壓濃縮至相對密度為1.16-1.20 (80±5℃) 或相應48-52%糖度，得濃縮液；濃縮液打入醇沉罐中，加入適量乙醇調至含醇量為65-70%，靜置12-24小時，至沉澱完全，分離上清液，沉澱棄去；上清液濃縮，噴霧乾燥，得丹參三七提取物，其固形物質 (除去水分的量，即折乾量) 約150 mg。
3、按照以下配方製備丹參三七細粉
丹參三七提取物 (折乾量) 150 mg
冰片 15 mg
乳糖 60 mg
二氧化矽 15 mg
甜菊糖苷 10 mg
硬脂酸鎂 10 mg
將丹參三七提取物與冰片，甜菊糖苷，二氧化矽，硬脂酸鎂，乳糖混合後，粉碎過200目篩，得到丹參三七細粉；
4、雷諾嗪細粉的製備：
按照以下比例製備雷諾嗪的細粉。
雷諾嗪 250 mg
乳糖 100 mg
二氧化矽 15 mg
甜菊糖苷 10 mg
將雷諾嗪與乳糖，二氧化矽，甜菊糖苷混合均勻後，粉碎，過200目篩，得到雷諾嗪細粉。
5、將上述丹參三七細粉，雷諾嗪細粉混合均勻後，裝入塑膠粉劑噴瓶內，得到吸入劑，即本發明藥物組合物製劑。
實施例13
1、本發明的藥物組合物組成為：丹參藥材1250 mg，三七藥材250 mg，冰片15 mg，雷諾嗪500 mg。
2、丹參三七提取物按照如下方法進行製備：
步驟 (1) 取丹參藥材切5 cm以下，三七粉碎成1 cm以下顆粒，備用；將稱量好的丹參、三七投入提取罐中，每罐加4倍量90%乙醇，加熱煮沸，保持沸騰約90 min±20 min，過濾；
步驟 (2) 藥渣進行水提，加入5倍量水，加熱煮沸，保持沸騰約60 min±15 min，過濾，藥渣棄去；
步驟 (3) 水提取液減壓濃縮至相對密度為1.25-1.30 (82±5℃)，逐步加入醇提取液繼續濃縮，得浸膏即得丹參三七提取物，其固形物質 (除去水分的量，即折乾量) 約250 mg。
3、膠囊內容物的製備：
按照以下比例製備膠囊內容物：
丹參三七提取物 (折乾量) 250 mg
冰片 15 mg
雷諾嗪 500 mg
羥丙甲纖維素 50 mg
大豆油 900 mg
蜂蠟 30 mg
聚山梨酯80 5 mg
將上述丹參三七提取物與冰片，雷諾嗪，羥丙甲纖維素，蜂蠟及聚山梨酯80先後加入大豆油中，混合混合，經膠體磨磨勻，壓製成軟膠囊，得到本發明藥物組合物製劑。
實驗例1本發明的藥物組合物比例篩選實驗以及對正常小鼠轉棒運動時長的影響
1材料與方法
1.1實驗動物
CD-1小鼠，雄性，18-22 g，實驗動物品質合格證號: 110011200105606931，購自北京維通利華。
1.2 主要儀器
表1. 主要實驗儀器
儀器名稱 儀器型號 生產廠家 檢查項目
電子天平 MS204S 梅特勒托利多儀器 上海有限公司 供試品稱量
天平 T-1000 常熟市雙傑測試儀器廠 體重稱量
分析天平 ML204 METTLER TOLEDO 臟器稱重
旋轉疲勞儀 ENV-575M ENV-575M 運動耐力測試
冰箱 (-80度) THERMO702 海爾 樣品儲存
1.3藥物分組
本申請的藥物組合物的比例也是經過篩選而得到的，本申請設計了如下幾個實驗組，其中，丹參三七提取物均按照實施例1中的方法進行製備：
表2 藥物組合物分組設計
丹參藥材 (mg) 三七藥材 (mg) 冰片 (mg) 雷諾嗪 (mg) 丹參三七提取物 (折乾量) (mg)
組合物1組 20000 6000 180 500 1300
組合物2組 15000 3000 120 500 900
組合物3組 5000 1000 60 500 600
組合物4組 3500 750 20 500 213
組合物5組 3500 750 20 1000 213
組合物6組 3500 750 20 2000 213
將以上各藥物組合物組折合成小鼠臨床等效劑量後為：
表3 本發明所設計的各藥物組合物組小鼠臨床等效劑量換算
中藥組合物 (丹參三七提取物 (折乾量) +冰片) 雷諾嗪
組合物1組 303 mg/kg 102 mg/kg
組合物2組 209 mg/kg 102 mg/kg
組合物3組 135 mg/kg 102 mg/kg
組合物4組 48 mg/kg 102 mg/kg
組合物5組 48 mg/kg 205 mg/kg
組合物6組 48 mg/kg 410 mg/kg
1.4實驗方法
實驗動物70隻，隨機分7組 (n=10)：正常組、組合物1組、組合物2組、組合物3組、組合物4組、組合物5組、組合物6組，預給藥7天，正常組小鼠灌胃等量蒸餾水。末次給藥後60 min後將放置於轉棒之上，先將疲勞轉棒儀調整到訓練狀態，放上小鼠進行適應性訓練10 min，然後調整疲勞轉棒儀於測試狀態，轉速為30 r/min，將訓練過的小鼠依次放在轉棒上，連續觀察60 min，記錄小鼠在滾軸上持續運動不掉落的時間。
2 實驗結果
實驗總計時30 min，小鼠從轉棒跌落時，該通道計時器停止計時，計算30 min中內小鼠運動時長及跌落次數。實驗結果顯示，預給藥7天，給藥組小鼠運動時長均出現不同程度的提升，其中，組合物3組和組合物4組即丹參藥材、三七藥材、冰片及雷諾嗪的比例為 (250~700)： (50~150)： (3~9)： (25~100) 之間時的藥效結果較為明顯，與正常組相比具有統計學差異。
表4各組合物組對正常小鼠轉棒運動時長的影響
組別 運動時長 (Sec)
正常組 1995±441
組合物1組 2347±47
組合物2組 2190±261
組合物3組 2397±30*
組合物4組 2386±21*
組合物5組 2304±127
組合物6組 2288±248
*：與正常組比較， P＜0.05
3結論
在本實驗條件下，各組合物組可不同程度提升正常小鼠轉棒運動時長，其中，組合物3組和組合物4組即丹參藥材、三七藥材、冰片及雷諾嗪的比例為 (250~700)： (50~150)： (3~9)： (25~100) 之間時的藥效結果較為明顯。
實驗例2本發明的藥物組合物對正常小鼠負重游泳時長的影響
1實驗材料與方法
1.1實驗動物
BALB/c小鼠, 雄性, 18-22g，實驗動物品質合格證號: 1100111911047118
1.2藥物分組
本發明藥物組合物組 (簡稱為組合物組)：按照實施例1的方法進行製備。折合成小鼠每日給藥量為：中藥組合物 (丹參三七提取物 (折乾量) +冰片) 34 mg /kg；雷諾嗪的量為102 mg/kg；
對照組：
中藥組 (丹參三七提取物 (折乾量) +冰片)，按照本發明實施例1的方法進行製備，並設為本發明藥物組合物中中藥組合物的劑量的2倍，即68 mg/kg；
雷諾嗪組，設為本發明藥物組合物組中雷諾嗪劑量的2倍，即約205 mg/kg；
1.3實驗方法
根據參考文獻，取雄性小鼠40只，隨機分4組 (n=10)：正常組、雷諾嗪組、中藥組、本發明藥物組合物組，預給藥7天，正常組小鼠灌胃等量蒸餾水。末次給藥後30 min後進行游泳實驗，在小鼠尾部固定其自身體重5%重物，然後放入一盛滿20 cm左右清水的大容器中，水不能過滿，以免小鼠跳出。強迫游泳至力竭，以小鼠游泳至死亡結束，記錄時間作為小鼠負重游泳時間。分組及劑量設置見表5。
表5 本發明藥物組合物對正常小鼠負重游泳耐力研究分組設置
組別 中藥組合物 (丹參三七提取物 (折乾量) +冰片) 雷諾嗪
正常組 - -
雷諾嗪組 - 205 mg/kg
中藥組 68 mg/kg -
本發明藥物組合物組 34 mg/kg 102 mg/kg
2實驗結果
2.1對正常小鼠負重游泳耐力影響實驗
實驗結果顯示，中藥組、本發明藥物組合物組可顯著提高正常小鼠游泳時長。結果見表6。
表6 本發明藥物組合物對正常小鼠負重游泳耐力影響 (x ±s)
組別 游泳時長 (s)
正常組 3247±1070
雷諾嗪組 3746±1837
中藥組 5843±1562*
本發明藥物組合物組 6666±2612*
*：與正常組比較，P＜0.05
3結論
本實驗條件下，預給藥7天，本發明藥物組合物組可明顯延長正常小鼠游泳時長，提高運動耐力。
實驗例3本發明的藥物組合物對心肌缺血大鼠運動時長及心功能的影響
1材料與方法
1.1實驗動物
SD大鼠，雄性，180~220 g，實驗動物品質合格證號: 110011200109011573。
1.2主要儀器
表7 主要實驗儀器
儀器名稱 儀器型號 生產廠家 檢查項目
電子天平 MS204S 梅特勒托利多儀器 上海有限公司 供試品稱量
天平 T-1000 常熟市雙傑測試儀器廠 受試物稱量
分析天平 ML204 METTLER TOLEDO 臟器稱重
冰箱 (-80度) THERMO702 海爾 樣品儲存
1.3受試物
本發明藥物組合物組，共設為2組：
組合物1組：按照本發明實施例2的方法進行製備。折合成大鼠每日給藥劑量為：中藥組合物 (丹參三七提取物 (按折乾量計算) +冰片) 為50 mg/kg；雷諾嗪的量為50 mg/kg；
組合物2組：按照本發明實施例3的方法進行製備。折合成大鼠每日給藥劑量為：中藥組合物 (丹參三七提取物 (按折乾量計算) +冰片) 為50 mg /kg；雷諾嗪的量為25 mg/kg。
對照組：
中藥組 (丹參三七提取物組 (折乾量) +冰片)，按照本發明實施例2的方法進行製備，並設置與組合物組中中藥組合物 (丹參三七提取物 (折乾量) +冰片) 相同的給藥劑量，即50 mg /kg；
雷諾嗪組共設為3組：
雷諾嗪1組：設置為組合物1組中雷諾嗪給藥劑量的2倍，即100 mg/kg。
雷諾嗪2組：設置為組合物1組中雷諾嗪相同的給藥劑量，即50 mg/kg。
雷諾嗪3組：設置為組合物2組中雷諾嗪相同的給藥劑量，即25 mg/kg。
2實驗方法
採購實驗動物110只，其中10只動物設置為假手術組，100只動物用於冠狀動脈左前降支結紮造模，造模完畢後存活大鼠根據體重隨機分為溶媒對照組、中藥組、雷諾嗪1組、雷諾嗪2組、雷諾嗪3組、本發明藥物組合物1組、本發明藥物組合物2組，治療性給藥28天，溶媒組大鼠灌胃等量溶媒。實驗動物灌胃第28天每組隨機取6只大鼠進行超聲心動檢測。實驗動物第30天灌胃給藥60 min後進行負重游泳測試，負重游泳結束後進行動物取材。分組見表8。
表8 本發明藥物組合物對心肌缺血大鼠保護作用研究實驗分組
組別 中藥組合物 (丹參三七提取物 (折乾量) +冰片) 雷諾嗪
假手術組
溶媒對照組 - -
中藥組 50 mg/kg -
雷諾嗪1組 100 mg/kg
雷諾嗪2組 50 mg/kg
雷諾嗪3組 25 mg/kg
組合物1組 50 mg/kg 50 mg/kg
組合物2組 50 mg/kg 25 mg/kg
3實驗結果
3.1 負重游泳時長檢測
實驗動物第30天灌胃給藥60 min後進行負重游泳實驗，大鼠稱重後尾部固定自身體重5%重物，放入盛有水的透明容器內，容器內徑19 cm，水深30 cm，水溫25±2℃，大鼠游泳至力竭，以「失去平衡能力，且頭部沉入水下超過10秒」為力竭判斷標準，記錄游泳時間，作為大鼠負重游泳時間。
表9 本發明藥物組合物對心肌缺血大鼠負重游泳時長的影響
組別 負重游泳時長 (s)
溶媒組 4799±1553
模型組 823±470 #
中藥組 2126±1634*
雷諾嗪1組 1927±1450*
雷諾嗪2組 1268±513
雷諾嗪3組 1108±358
組合物1組 1239±481
組合物2組 1517±629*
*：與模型組比較，P＜0.05；#：與溶媒組比較，P＜0.05
3.2 超聲心動檢測
實驗動物第28天灌胃給藥60 min後，每組隨機選取6隻大鼠，採用可擕式B超儀進行心功能檢測，檢測大鼠心臟射血分數 (EF)、E/A指標變化。實驗結果顯示，與溶媒組比較，心肌缺血模型組大鼠心臟EF、E/A顯著下降 (P＜0.05)，各給藥組大鼠心臟EF、E/A指標均有不同程度改善。
表10 本發明藥物組合物對心肌缺血大鼠心功能的影響
組別 射血分數 (EF%) E/A
溶媒組 66.58±2.83 1.25±0.06
模型組 37.00±2.38# 0.86±0.16#
中藥組 45.63±1.70* 0.93±0.06*
雷諾嗪1組 55.32±2.76* 1.10±0.09*
雷諾嗪2組 50.52±2.15* 1.06±0.13*
雷諾嗪3組 45.03±1.57* 0.92±0.08
組合物1組 52.02±1.20* 1.11±0.06*
組合物2組 47.23±1.69* 1.07±0.14*
*：與模型組比較，P＜0.05；#：與溶媒組比較，P＜0.05
3.3能量代謝相關酶檢測
實驗結果顯示，與溶媒組比較，模型組動物心肌Na +-K +-ATP、Ca 2+- mg 2+-ATP 酶活性顯著下降，中藥組、雷諾嗪組及本發明藥物組合物組可不同程度的提高這兩種酶活性，以本發明藥物組合物2組使用效果更佳。
表11 本發明藥物組合物對心肌Na +-K +-ATP、Ca 2+- mg 2+-ATP活性的影響
組別 Na +-K +-ATP  (μmol/h/g) Ca 2+- mg 2+-ATP  (μmol/h/g)
溶媒組 55.74±6.82 53.66±9.28
模型組 23.89±7.78 # 18.18±6.41 #
中藥組 38.52±8.58* 29.00±5.78*
雷諾嗪1組 46.04±8.57* 37.99±8.20*
雷諾嗪2組 47.10±6.57* 50.92±6.18*
雷諾嗪3組 34.98±9.26* 29.96±7.66*
組合物1組 47.09±6.50* 40.89±8.18*
組合物2組 55.28±6.92* 45.64±7.64*
*：與模型組比較，P＜0.05；#：與溶媒組比較，P＜0.05
3.4心肌組織病理學檢測
病理結果顯示，心肌缺血模型大鼠心肌出現明顯的纖維化，本發明藥物組合物給藥處理可不同程度降低心肌纖維化，對缺血心肌具有一定的保護作用，以本發明藥物組合物2組使用效果更佳。
表12 本發明藥物組合物對各組心肌病理的影響
組別 基本正常 (例數) 輕度 (心肌纖維部分 被膠原纖維替代) 重度 (心肌厚度減少、 發生透壁心梗)
正常對照 6 0 0
模型組 1 1 6
中藥組 1 2 3
雷諾嗪1組 4 1 1
雷諾嗪2組 3 1 2
雷諾嗪3組 2 2 2
組合物1組 2 2 2
組合物2組 4 2 0
4結論
在本實驗條件下，本發明藥物組合物具有改善心肌缺血導致的心肌纖維化及心功能不全，並對運動耐力具有提升作用，尤其以本發明藥物組合物2組使用效果更佳。
無
無

Claims (12)

  1. 一種用於治療心肌缺血的藥物組合物，包括丹參藥材250-700重量份，三七藥材50-150重量份，冰片3-9重量份，雷諾嗪25-100重量份。
  2. 如請求項1所述的藥物組合物，其中所述丹參藥材與所述三七藥材經過提取，得到丹參三七提取物；或者直接粉碎後混合，得到丹參三七混合物。
  3. 如請求項2所述的藥物組合物，其中所述丹參藥材與所述三七藥材按照如下方法進行合併提取：丹參、三七一同在鹼性條件下水煎煮，煎煮液過濾，濾液濃縮醇沉，取上清液濾過，回收乙醇得浸膏即得丹參三七提取物或浸膏乾燥即得丹參三七提取物。
  4. 如請求項2所述的藥物組合物，其中所述丹參藥材與所述三七藥材分別水提醇沉提取，得到的丹參提取物或三七提取物進行混合，即得丹參三七提取物。
  5. 如請求項2所述的藥物組合物，其中所述丹參藥材與所述三七藥材按照如下方法進行合併提取：丹參、三七一同醇提後水提，提取液過濾，濾液濃縮得浸膏即得丹參三七提取物或浸膏乾燥即得丹參三七提取物。
  6. 如請求項2所述的藥物組合物，其中所述丹參藥材進行先醇提後水提後，得到浸膏；所述三七藥材經粉碎後與上述浸膏混合即得丹參三七提取物。
  7. 如請求項2所述的藥物組合物，其中所述所得丹參三七提取物或丹參三七混合物，再與冰片、輔料進行混合，製得中間體1；所述雷諾嗪及輔料進行混合，製得中間體2；二者分層載藥，再製備相應製劑。
  8. 如請求項7所述的藥物組合物，其中所述相應製劑，可為雙層片、雙層滴丸、雙層微丸。
  9. 如請求項2所述的藥物組合物，其中所述所得丹參三七提取物或丹參三七混合物，再與冰片、輔料進行混合，製得相應製劑；所述雷諾嗪與輔料進行混合，製得相應製劑，二者組合包裝在一起。
  10. 如請求項9所述的藥物組合物，其中所述組合包裝在一起，是指將兩個製劑再混合灌裝成適宜的製劑，或者兩種製劑混合裝袋分劑量包裝。
  11. 如請求項9所述的藥物組合物，其中所述相應製劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、丸劑、口服液、散劑、丹劑、膏劑、乳劑、透皮製劑、吸入製劑。
  12. 如請求項1所述的藥物組合物，在製備預防和/或治療心肌缺血的藥物中的應用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0714660B1 (en) * 1989-06-23 2002-09-04 Syntex (U.S.A.) LLC Ranolazine and related piperazines for protecting skeletal muscles
CN1296063C (zh) * 2002-12-23 2007-01-24 北京采瑞医药有限公司 一种治疗心脑血管疾病的复方丹参制剂及其制备方法
CN100998648B (zh) * 2007-01-05 2011-08-24 北京汉典中西药研究开发中心 复方丹参肠溶片的制备方法
CN110898024A (zh) * 2019-12-17 2020-03-24 卓和药业集团有限公司 一种治疗心绞痛的药物组合物及制备方法
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