CN100998648B - 复方丹参肠溶片的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及复方丹参肠溶片的制备方法。其制备方法为：按丹参450g、三七141g、冰片8g的比例取原料，丹参依次用95％乙醇、50％乙醇、水提取得到提取物备用；三七粉碎成细粉，与上述提取物和适量的辅料制成颗粒，干燥；或将丹参提取液合并，浓缩，真空干燥或喷雾干燥，粉碎，加入通过100目筛的三七细粉，混匀，制粒，干燥；冰片研细，冰片研细，加入上述颗粒中，并加入生药粉量0.2％的硬脂酸镁及生药粉量5％的羧甲基淀粉钠，混匀，压制成1000片，包肠溶衣，即得。
Description
技术领域
本发明涉及复方丹参肠溶片的制备方法。
背景技术
复方丹参片是活血化瘀的常用中成药。1977年版、1985年版、1995年版、2000年版、2005年版药典均有收载，功能活血化瘀，理气止痛。用于气滞血瘀所致的胸痹，症见胸闷、心前区刺痛；冠心病心绞痛见上述证候者。
冠心病、心绞痛是因冠状动脉样硬化，心肌血液供应发生障碍引起的心脏病。冠状动脉受累特点是其内膜有脂质的沉着，复合糖类的积聚，继而纤维组织增生和钙沉着，并有动脉中层病变，常导致管腔狭窄或闭塞。冠心病属于中医的胸痹、真心痛、厥心痛范畴。本病常伴有高血压、高脂血症、糖尿病等。脑力劳动者多见，对人们健康危害大，为老年人主要死因之一。
复方丹参片中以丹参活血通络、凉血消肿、清心除烦、祛瘀生新；三七甘缓苦降下泄，散瘀止血、消肿定痛；冰片开窍醒神、清热止痛。三药合用共奏活血散瘀、理气止痛之功效。现代药理研究表明，复方丹参片可抗心肌缺血、缺氧，组方中冰片可减慢心率和降低心脏动—静脉血氧差，有利于心绞痛的治疗。能扩张冠脉，增加冠脉血流量。还可抗心律失常，抑制心室纤维颤动。
由复方丹参片改进的剂型有复方丹参滴丸、复方丹参吸入剂、复方丹参软胶囊、复方丹参颗粒剂及复方丹参口服液等。复方丹参滴丸由于丹参、三七提取物和冰片可能以微粒或分子等状态均匀分散在水溶性基质中，在体内随着基质的快速溶解，迅速释放药物，与原片剂相比具有疗效高、作用迅速、剂量小等优点。复方丹参吸入剂将丹参、三七分别制成浸膏，再加入乙醇回流提取，在提取液中加入冰片、丙三酵、香精，以二氟二氯甲烷为抛射剂，灌装制成。经药效学试验发现，复方丹参气雾剂可明显增加皮下注射异丙肾上腺素的小鼠耐缺氧能力，延长小鼠生存时间，显著改善垂体后叶素所致急性心肌缺血大鼠及家兔的心电图变化，并降低结扎左冠状动脉所致实验性心肌梗塞大鼠血清乳酸脱氢酶的增高。本品具有速效、使用方便的特点。复方丹参软胶囊不仅克服了片剂在制备、储存过程中冰片含量降低的缺点，而且还解决了片剂变硬、崩解时限延长的问题。复方丹参颗粒剂中冰片用丙烯酸树脂IV(肠溶)包裹，以减少其对胃的刺激。颗粒剂较片剂具有溶散时间短，防湿性能强等优点。复方丹参口服液具有吸收快、疗效迅速等优点。
复方丹参片临床疗效虽好，但由于处方中含有冰片，对胃有一定的刺激作用，造成胃病患者服用不便，因此，我们在复方丹参片基础上，研究开发了复方丹参肠溶片，使药物在胃中不崩解，在肠中崩解，降低了药物对胃的刺激，便于患者服用，为临床用药提供了一个新的选择。
发明目的和发明内容
本申请涉及复方丹参肠溶片的制备方法及质量控制方法。原剂型是片剂，每天服用三次，每次3片，服用剂量较小，因此，保持原提取和纯化工艺不变。由于处方中含有冰片，服用普通片对胃粘膜容易产生刺激，将其改成肠溶衣，避免其在胃肠道溶解吸收，既保持了片剂便于服用、携带、运输的优点，同时，也克服了对胃肠道刺激的缺点，更有利于临床应用。
在本品制备方法的研究过程中，对原标准中未明确的工艺参数如煎煮加水量、浓缩及干燥条件等进行了明确，增加了生产可操作性和产品质量的稳定性。
综上所述，复方丹参肠溶片组方合理，疗效确切，工艺路线合理，工艺参数明确。因此，复方丹参肠溶片的研究开发，将为临床用药提供更好的选择。
经工艺学研究，复方丹参肠溶片的制备方法如下：
药效原料：丹参 450g 三七 141g 冰片 8g
制备方法：以上三味，丹参加5倍95％乙醇加热回流1.5小时，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；药渣加50％乙醇5倍，加热回流1.5小时，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；药渣加水12倍，煎煮2小时，煎液滤过，滤液浓缩至适量，备用。三七粉碎成细粉，与上述浓缩液和适量的辅料制成颗粒，干燥；或将上述提取液合并，浓缩至相对密度1.28-1.30(50℃)，真空干燥，粉碎，加入三七细粉(100目筛)，加入，混匀，以85％乙醇制成颗粒，干燥。冰片研细，加入上述颗粒中，并加入生药粉量0.2％的硬脂酸镁及生药粉量5％的羧甲基淀粉钠，混匀，压制成1000片，包肠溶衣，即得。
制备方法工艺技术条件的研究
1.提取工艺的实验研究：药典的复方丹参片制备工艺中仅规定了提取溶媒和提取时间，未规定提取溶媒用量。因此，以复方丹参片中有效成分丹酚酸B、丹参酮IIA的含量为指标，优选提取溶媒的用量。
试验方法：分别取丹参200g，按表1的条件提取，干燥，测定丹酚酸B、丹参酮IIA的含量，结果见下表
表1.不同提取条件丹参浸膏中丹酚酸B、丹参酮IIA的含量
结果表明，提取溶媒用量对指标成分丹酚酸B、丹参酮IIA的含量影响无显著性。结合工业化生产实际，并考虑到节省提取溶媒，选择4号工艺。即95％乙醇、50％乙醇、水的用量分别为5倍、5倍、12倍。
2.片剂成型工艺的实验研究
2.1干燥方法的选择
干燥方法的选择直接影响有效成份含量，目前常用的干燥方法有真空干燥、喷雾干燥，对热敏感的成分也可以选择冷冻干燥。本品选择两种干燥方法：真空干燥和喷雾干燥，并以粉体性状，丹参酮IIA，丹酚酸B含量为指标，对两种方法对有效成份和粉体性状的影响进行比较，同时进行干燥前后的比较。
干燥条件：真空干燥：温度：60(℃)，时间：10(小时)；喷雾干燥：进口温度：165(℃)，出口温度：80(℃)，喷雾压力：1.8-2kg/cm2。结果如下表：
表2 两种干燥方法的比较
结果：三种有效成分综合比较，喷雾干燥不管从粉体性状、有效成分含量均优于真空干燥，选择喷雾干燥。
2.2不同辅料对片剂成型工艺的影响
选择片剂的辅料配方是片剂研制的关键，它不仅关系到片剂是否能顺利成型，也直接影响片剂质量，诸如片剂的崩解，硬度，脆碎度及稳定性等各项质量指标.本品以崩解，硬度，脆碎度为指标，设计不同辅料配方，以优选最佳辅料配方。由于本品处方中，三七以生药粉入药，且比例较大，为不增加服用剂量，在设计中，增加个不加辅料的样品，以比较辅料的影响。分别选择糊精、乳糖、磷酸氢钙为填充剂，并比较了辅料对片剂成型的影响
表3 不同填充剂及崩解剂对片剂的影响
结果表明，填充剂及崩解剂对片剂的崩解、硬度、脆碎度无明显影响。但考虑到片剂在储存放置过程中，常出现崩解时间延长的现象，因此，选择加入羧甲基淀粉钠作为崩解剂。
2.3制粒方法的选择
本品药典中规定的制粒方法为提取液浓缩后直接与三七细粉制粒。本实验比较了真空干燥、喷雾干燥后与三七细粉混合后以乙醇制粒，测定指标成分的含量，并与原工艺比较，其结果见下表
表4 不同干燥、制粒方法对丹酚酸B、丹参酮IIA的含量影响
结果显示：药典的制粒方法不易操作，本品拟选择浸膏干燥后乙醇制粒，或一步喷雾制粒的方法。
2.4片剂规格的选择
药典的复方丹参片服用剂量是每天9片，每片0.3克。本品系将复方丹参普通片改成肠溶衣片。按要求，原工艺不明确的工艺条件要经过优选，因此，对原工艺中的加水量进行了选择，结果，提取率略有提高，为准确选择服用剂量，按1000片处方投料(丹参450g、三七141g、冰片8g)。制备3批样品，测定丹参得率，并根据实验结果规定本品规格及服用剂量。
表5 片剂规格的选择
结果表明，本品规格暂定为0.35g/片。经过十批中试结果，提取率稳定，可将本品规格暂定为0.35克。
2.5片剂成型条件的确定
2.5.1素片压制方法的选择
选择两种压片方法：粉末直接压片和制成颗粒后再压片，结果表明：粉末直接压片，由于粉体流动性欠佳，造成片剂重量差异不合格，同时存在裂片现象。而制成颗粒后，片剂可压性好、颗粒流动性好，重量差异也符合规定，其它指标没有差异，因此，选择制成颗粒后压片。
2.5.2肠溶衣包衣条件的确定
片剂包薄膜衣工艺技术已十分成熟，本品为肠溶片，亦是薄膜衣，由于中药片剂包衣的影响不在包衣技术，而是素片的性能能否适合包衣条件，本品用所选择的片剂成型工艺，压制素片，经10批包衣试验，证明素片的硬度、脆碎度均符合要求，包衣后的肠溶片崩解时限略有延长，但均符合药典规定。具体条件见表6。
表6.薄膜包衣工艺参数表
2.5.3中试生产
将实验室优选的工艺条件，扩大到中试规模，制备10批，按处方的10倍量投料，并测定各项指标，均符合规定，证明制剂工艺稳定、可行，适合大生产要求。
表7 三批中试数据
| 丹酚酸B(mg/片) | 8.364 | 8.471 | 8.251 |
| 微生物限度检查：细菌 | 50 | 40 | 70 |
| 霉菌 | ＜10 | ＜10 | ＜10 |
| 大肠杆菌 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| 活螨 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| 崩解时限(min) | 28 | 30 | 26 |
| 硬度(kg) | 6.5 | 5.7 | 6.0 |
| 重量差异 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
3.结论：
经以上研究，复方丹参肠溶片制备工艺如下：丹参加5倍95％乙醇加热回流1.5小时，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；药渣加50％乙醇5倍，加热回流1.5小时，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；药渣加水12倍，煎煮2小时，煎液滤过，滤液浓缩至适量，备用。三七粉碎成细粉，与上述浓缩液和适量的辅料制成颗粒，干燥；或将上述提取液合并，浓缩至相对密度1.28-1.30(50℃)，真空干燥(或喷雾干燥)，粉碎，加入三七细粉(100目筛)，混匀，以85％乙醇制成颗粒，干燥。冰片研细，加入上述颗粒中，并加入生药粉量0.2％的硬脂酸镁及生药粉量5％的羧甲基淀粉钠，混匀，压制成1000片，包肠溶衣，即得。
Claims (3)
1.复方丹参肠溶片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)按丹参450g、三七141g、冰片8g的比例取原料，丹参加5倍95％乙醇加热回流1.5小时，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；药渣加50％乙醇5倍，加热回流1.5小时，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；药渣加水12倍，煎煮2小时，煎液滤过，滤液浓缩至适量，备用；
(2)三七粉碎成细粉；将步骤(1)的提取液合并，浓缩至50℃测定相对密度为1.28-1.30，真空干燥或喷雾干燥，粉碎，加入通过100目筛的三七细粉，混匀，以85％乙醇制成颗粒，干燥；
(3)冰片研细，加入步骤(2)的颗粒中，并加入生药粉量0.2％的硬脂酸镁及生药粉量5％的羧甲基淀粉钠，混匀，压制成1000片，包肠溶衣，即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)的各种提取液合并浓缩后采用喷雾干燥法干燥，干燥条件为：进口温度为165℃，出口温度80℃，喷雾压力为每平方厘米1.8-2公斤。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)的包衣条件为：用荸荠型包衣锅包衣，进风温度为70±2℃，片床温度为30±2℃，雾化压力为0.2-0.25mpa.s，转速为12-18转/分。
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