CN101084885B

CN101084885B - 抗柯萨奇病毒的两种肉桂酸缓释制剂及其制备工艺

Info

Publication number: CN101084885B
Application number: CN2007100181045A
Authority: CN
Inventors: 王四旺; 丁媛媛; 谢艳华; 王剑波
Original assignee: Fourth Military Medical University FMMU
Current assignee: Fourth Military Medical University FMMU
Priority date: 2007-06-22
Filing date: 2007-06-22
Publication date: 2011-06-22
Anticipated expiration: 2027-06-22
Also published as: CN101084885A

Abstract

本发明提供的是两种具有抗柯萨奇病毒作用的肉桂酸缓释制剂及其制剂工艺，包括缓释片剂和缓释胶囊剂。其技术要点是利用肉桂酸具有抗柯萨奇病毒和抗氧化、改善心肌缺血等药理活性，以肉桂酸为药用原料制成缓释片剂和胶囊剂两种缓释制剂，用于治疗由于柯萨奇病毒感染引起的相关疾病，包括病毒性心肌炎、病毒性心肌病、病毒性心肌炎所致心律失常、病毒性脑炎和糖尿病。本发明可解决因肉桂酸半衰期短，药效不稳定的问题，所提供的肉桂酸缓释片和缓释胶囊作为抗病毒药物能维持一定的体内药物浓度，具有抗病毒疗效明确、性质稳定、使用方便、低毒高效、成本低廉的特点。

Description

抗柯萨奇病毒的两种肉桂酸缓释制剂及其制备工艺

1、所属技术领域

本发明属治疗由柯萨奇病毒引起的相关疾病，即病毒性心肌炎、病毒性心肌病、病毒性心肌炎所致心律失常、病毒性脑炎和糖尿病的药品及其制备工艺。尤其涉及具有抗柯萨奇病毒的肉桂酸缓释制剂的制备工艺。

2、背景技术

病毒性心肌炎是由病毒感染引起的心脏病，其中以柯萨奇B组病毒感染为主，该病多发于小儿、中青年人。患者平素体弱，多因病毒感染引发心肌炎，其危害性在于伴随的后遗症，每逢劳累、感冒、紧张等便会诱发心悸发作，心电图异常如早搏、房室或室内传导阻滞、S-T段偏移、T波低平或双向或倒置等，尤其是室性早博的患者常引起猝死。病毒性心肌炎已成为儿童和青少年猝死的一个重要原因。据统计约占青少年猝死的10％～44％。目前，关于病毒性心肌炎及其猝死的确切机制仍不十分明确，但大量研究表明，发生心脏性猝死的机制主要为致死性心律失常，包括室性心动过速、心室纤颤、严重房室传导阻滞等。这些心律失常通常以组织及心电结构异常为病理基础，并由某些因素导致的心脏功能异常所触发。多数认为病毒性心肌炎病变累及心肌和传导系统，引起重度房室传导阻滞、严重室性心律失常以及心脏自主神经功能极度紊乱可能是其猝死的主要原因。

目前，尚无有效治疗病毒性心肌炎的药物。临床只能采用对症支持疗法，西医主要是应用抗病毒药物、改善心肌营养与代谢药物如干扰素等。抗病毒药物还处于临床试用摸索阶段，干扰素的使用仍有争论，洋地黄类药可短期控制心律失常，但毒性较大不适于患儿长期使用。中药主要是应用扩张冠状血管的药物如复方丹参滴丸、麝香保心丸等；抗病毒中药如黄芪和苦参等制剂经临床应用证明，对病毒性心肌炎虽有一定治疗作用，但成本较高，成分较复杂，疗效并不令人满意。因此，寻找抗柯萨奇病毒和治疗由其所致的病毒性心肌炎、心律失常等疾病的有效药物具有重要的应用价值。

肉桂酸又名桂皮酸、桂酸，分为天然和人工合成两大类，天然品存在于苏合香脂、肉桂油、秘鲁香脂、罗勒油中。肉桂酸为白色微小晶体，分子式C₉H₈O₂，熔点132.5℃-134.5℃，是重要的有机合成工业中间体之一，广泛用于医药、香料、塑料和感光树脂等化工产品中。在医药工业中，用来制造“心可安”、局部麻醉剂、杀菌剂、止血药等；在农药工业中作为生长促进剂和长效杀菌剂而用于果蔬的防腐；肉桂酸至今仍是负片型感光树脂最主要的合成原料。肉桂酸具有抗肿瘤、抗血小板聚集、抗氧化等药理活性，文献表明其生物活性高、毒副作用小。Hoskins报道，给大鼠长期饲喂肉桂酸并不出现肝脏蓄积中毒，也未见胚胎毒性。肉桂酸在体内的代谢首先是经β氧化生成苯甲酸，然后与甘氨酸生成马尿酸，经尿液排出体外。桂皮酸iv和ig后血浆药时曲线均呈二室模型；分布、消除半衰期均较短，在体内的半衰期只有5min；绝对生物利用度较高。说明肉桂酸在体内的吸收、分布均较快，血管外给药能很快达到有效浓度。然而，目前未见其在抗病毒领域的应用。因此，将其制作成缓释制剂有助于其在体内保持较高的血药浓度，将肉桂酸制成缓释制剂应用于抗柯萨奇病毒和治疗由其诱发的病毒性心肌炎等疾病的尚未见报道。

3、发明内容

本发明的目的是：提供具有抗柯萨奇病毒作用的肉桂酸缓释片剂、胶囊剂及其制备工艺，其中肉桂酸缓释片、肉桂酸缓释胶囊可应用于治疗病毒性心肌炎、病毒性心肌病、病毒性心肌炎所致心律失常、病毒性脑炎和糖尿病，患者可长期使用，具有抗病毒和改善心肌缺血、以及因缺血引起的心律失常等治疗作用。两种制剂解决了肉桂酸半衰期短的缺点，成分稳定、毒性低，使用方便。

为实现上述目的，本发明的技术方案是：肉桂酸缓释片原材料的处方比例是肉桂酸5％、维生素C 16.0％、2-羟丙基-β-环糊精75.0％、5％Eudragit RS丙酮溶液1.0％、干燥氢氧化铝1.0％、硬脂酸镁1.0％、滑石粉1.0％。肉桂酸缓释片的制备工艺分三部分，即一是包合；二是制备片芯；三是包衣。先将2-羟丙基-β-环糊精加入90℃蒸馏水中搅拌，制成饱和溶液，在1800转/分钟条件下，缓慢滴加用无水乙醇溶解的肉桂酸，搅拌25分钟，用低温冷冻离心机以3000转/分钟转速离心20分钟，弃去上清液后将所剩膏状物平铺于托盘内，经60℃ 20小时烘干后粉碎，挥去无水乙醇，过80目筛，得包合物；然后采用湿法制粒压片方法，将2-羟丙基-β-环糊精-肉桂酸包合物与维生素C混合，加入5％ Eudragit RS丙酮溶液，在高速搅拌制粒机中制成湿粒后逐渐升温至60℃，干燥14小时，过20目筛，与滑石粉、硬脂酸镁、干燥氢氧化铝在混合器中混匀后以旋转式压片机压片，得片芯；最后用埋管式包衣法，在相对湿度为65％～75％，小于50℃下，压缩空气压力为2kg/cm²～3kg/cm²下将片芯置包衣锅内，用缓释包衣液，喷雾包衣，包衣成膜厚度为100μm～105μm，包衣片置50℃烘箱内保温24小时，得肉桂酸缓释片即成品。

肉桂酸胶囊缓释剂中微丸原材料比例是：2-羟丙基-β-环糊精7.8％、肉桂酸2.1％、无水乙醇0.1％、蒸馏水15％、微晶纤维素65％、2％聚维酮K-30 10％。制备工艺是：以2-羟丙基-β-环糊精包合肉桂酸所得到的疏松状白色粉末与微晶纤维素粉末按比例混匀，用聚维酮K-30溶液造粒，经挤出机挤出，在滚圆机内成球，得包衣微丸即丸芯，干燥，以缓释包衣液进行包衣，包衣后的微丸装入硬胶囊即得成品。

我们的实验结果显示：肉桂酸可降低柯萨奇病毒感染心肌细胞中病毒的滴度，抑制柯萨奇病毒复制；在体内，可降低病毒性心肌炎小鼠的死亡率，延长其中位生存时间，减轻心肌组织的病理改变，降低血清一氧化氮的含量，降低心肌中肌酸激酶，肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶的释放。因此，肉桂酸具有显著治疗小鼠病毒性心肌炎的作用，并为肉桂酸的临床应用提供了实验依据。本发明首次采用肉桂酸抗柯萨奇病毒、治疗病毒性心肌炎及其诱发的心律失常等症。

本发明的有益效果是：本发明属制药领域，涉及一种含有肉桂酸的缓释制剂及其制备方法。本发明以肉桂酸为药物活性成分，制备肉桂酸的缓释片剂和缓释胶囊。本发明能维持肉桂酸的体内的药物浓度，具有疗效明确、质量稳定、安全性好、使用方便、副作用小的特点。用于抗柯萨奇病毒，治疗病毒性心肌炎等，可长期服用改善心肌缺血、心律失常等症状；两种制剂毒性低，使用方便，生产工艺简单，成本低廉，对于治疗病毒性心肌炎及其秀发的心律失常等症，提高患者生活质量，降低猝死率等具有重要实际意义。

4、具体实施方案

选用工业合成的肉桂酸作为原料药，两种剂型制备工艺分别是：

(1)肉桂酸缓释片的制备工艺：肉桂酸缓释片原材料的处方比例是肉桂酸5％、维生素C 16.0％、2-羟丙基-β-环糊精75.0％、5％Eudragit RS丙酮溶液1.0％、干燥氢氧化铝1.0％、硬脂酸镁1.0％、滑石粉1.0％。肉桂酸缓释片的制备工艺分三部分，即一是包合；二是制备片芯；三是包衣。

1)先将2-羟丙基-β-环糊精加入90℃蒸馏水中搅拌，制成饱和溶液；

2)在1800转/分钟条件下，缓慢滴加用无水乙醇溶解的肉桂酸，搅拌25分钟；

3)用低温冷冻离心机以3000转/分钟转速离心20分钟，弃去上清液，得白色膏状物；

4)将膏状物平铺于托盘内，经60℃ 20小时烘干，挥去无水乙醇，粉碎过80目筛，得包合物；

5)将包合物与维生素C混合，加入5％Eudragit RS丙酮溶液，在高速搅拌制粒机中制成湿粒；

6)湿粒逐渐升温至60℃，干燥14小时，得干燥粉末；

7)所得粉末过20目筛，与滑石粉、硬脂酸镁、干燥氢氧化铝在混合器中混匀，旋转式压片机压片，得片芯；

8)用埋管式包衣法，在相对湿度为65％～75％，小于50℃的温度下，压缩空气压力为2kg/cm²～3kg/cm²下将片芯置包衣锅内，用缓释包衣液，喷雾包衣，包衣成膜厚度为100μm～105μm，得肉桂酸缓释包衣片；

9)包衣片置50℃烘箱内保温24小时，得肉桂酸缓释片即成品。

(2)肉桂酸缓释胶囊的制备工艺：肉桂酸缓释胶囊的制备工艺分三部分，一是包合；二是制备丸芯；三是包衣。其中包合与制微丸原材料的配方比例是：2-羟丙基-β-环糊精7.8％、肉桂酸2.1％、无水乙醇0.1％、蒸馏水15％、微晶纤维素65％、2％聚维酮K-30 10％。采用传统的缓释包衣液的材料，其组方是Eudragit RS12.5、Eudragit RL12.5、邻苯二甲酸二丁脂、异丁醇/丙酮为1/1、滑石粉、硬脂酸镁、着色剂、PEG6000、蒸馏水、异丙醇。

肉桂酸缓释胶囊的制备工艺是：

1)将2-羟丙基-β-环糊精加入90℃蒸馏水中搅拌，制成饱和溶液；

3)用低温冷冻离心机以3000转/分钟离心20分钟，弃去上清液后将所剩膏状物经60℃，20小时烘干，粉碎过80目筛，得包合物；

4)采用湿法制粒压片方法，将2-羟丙基-β-环糊精-肉桂酸包合物与微晶纤维素的细粉混匀，用聚维酮K-30溶液造粒，采用挤出机在转速23转/分钟和筛孔为0.8mm条件下挤出，挤出物置转速950转/分钟的滚圆机内滚8分钟成湿丸，经50℃干燥4小时，得包衣微丸即丸芯；

5)称取定量的丸芯置包衣锅内滚动，吹热风预热后喷入包衣液，得粒度为1mm左右的缓释微丸，缓释微丸装入硬胶囊，即得肉桂酸缓释胶囊成品。

Claims

1.肉桂酸缓释片，其特征是：肉桂酸缓释片片芯的处方比例是肉桂酸5％、维生素C16.0％、2-羟丙基-β-环糊精75.0％、5％Eudragit RS丙酮溶液1.0％、干燥氢氧化铝1.0％、硬脂酸镁1.0％、滑石粉1.0％。

2.如权利要求1所述肉桂酸缓释片的制备工艺，肉桂酸缓释片的制备工艺分三部分，即一是包合；二是制备片芯；三是包衣；先将2-羟丙基-β-环糊精加入90℃蒸馏水中搅拌，制成饱和溶液，在1800转/分钟条件下，缓慢滴加用无水乙醇溶解的肉桂酸，搅拌25分钟，用低温冷冻离心机以3000转/分钟转速离心20分钟，弃去上清液后将所剩膏状物，平铺于托盘内，经60℃ 20小时烘干后粉碎，挥去无水乙醇，过80目筛，得包合物；然后采用湿法制粒压片方法，将2-羟丙基-β-环糊精-肉桂酸包合物与维生素C混合，加入5％Eudragit RS丙酮溶液，在高速搅拌制粒机中制成湿粒后逐渐升温至60℃，干燥14小时，过20目筛，与滑石粉、硬脂酸镁、干燥氢氧化铝在混合器中混匀后以旋转式压片机压片，得片芯；最后用埋管式包衣法，在相对湿度为65％～75％，小于50℃温度下，压缩空气压力为2kg/cm²～3kg/cm²下将片芯置包衣锅内，用缓释包衣液，喷雾包衣，包衣成膜厚度为100μm～105μm，包衣片置50℃烘箱内保温24小时，得肉桂酸缓释片即成品。

3.肉桂酸缓释胶囊，其特征是：肉桂酸缓释胶囊中微丸丸芯的比例是：2-羟丙基-β-环糊精7.8％、肉桂酸2.1％、无水乙醇0.1％、蒸馏水15％、微晶纤维素65％、聚维酮K-3010％。

4.如权利要求3所述肉桂酸缓释胶囊的制备工艺，其特征是：将2-羟丙基-β-环糊精加入90℃蒸馏水中搅拌，制成饱和溶液，在1800转/分钟条件下，缓慢滴入用无水乙醇溶解的肉桂酸，搅拌25分钟，用低温冷冻离心机以3000转/分钟离20分钟，弃去上清液后将所剩膏状物经60℃20小时烘干，粉碎过80目筛，得包合物；然后采用湿法制粒压片方法，将2-羟丙基-β-环糊精-肉桂酸包合物与微晶纤维素的细粉混匀，用聚维酮K-30溶液造粒，经挤出机，采用转速23转/分钟、筛孔为0.8mm条件下挤出，挤出物置于转速950转/分钟的滚圆机内滚8分钟成湿丸，经50℃干燥4小时，得微丸丸芯；最后称取定量的丸芯置包衣锅内滚动，吹热风预热后喷入包衣液，得粒度为1mm左右的缓释微丸，缓释微丸装入硬胶囊，即得肉桂酸缓释胶囊成品。