CN100382810C - 一种用于治疗冠心病类的滴丸剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种新的一种用于治疗冠心病类的滴丸剂及其制备方法，该药物的组合物主要由以下原料组成：1)牛黄、麝香、珍珠、蟾酥、红参、三七、冰片、猪胆膏、广角、赭石、水牛角浓缩物、丹参提取物；2)取珍珠、丹参提取物和赭石分别粉碎成最细粉，红参和三七粉碎并逐量加入猪胆膏混匀，粉碎成极细粉，与上述除赭石外的粉末配研，过筛；将牛黄、麝香、蟾酥、水牛角浓缩粉、冰片和广角粉碎成最细粉后，加入80℃的聚乙二醇，(聚乙二醇∶药粉7∶3)，搅拌均匀后，再加入除赭石外的配研粉末后，混匀，密闭并保温在80℃，滴入10℃～15℃的液体石蜡中，将成形的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，包赭石衣，即得。本发明滴丸剂制备步骤简捷、成本低，生物利用度和临床疗效高。

Description

一种用于治疗冠心病类的滴丸剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗冠心脏病类的滴丸剂及其制备方法。

背景技术

冠心病由于其发病率高，死亡率高，严重危害着人类的身体健康，从而被称作是”人类的第一杀手”。

冠心病的发病随年龄的增长而增高，程度也随年龄的增长而加重。有资料表明，自40岁开始，每增加10岁，冠心病的患病率增1倍。男性50岁，女性60岁以后，冠状动脉硬化发展比较迅速，同样心肌梗塞的危险也随着年龄的增长而增长。

世界卫生组织对冠心病分类如下：原发性心脏骤停、心绞痛、心肌梗塞、缺血性心脏病中的心力衰竭、心律失常。冠心病虽在中年以后发病，但冠状动脉的病变也可起源于童年时代。

在大多数国家特别是一些工业发达的国家，从40年代开始，冠心病的发病率及死亡率表现出了明显的升高。美国自50年代后的20年里注意到了这个问题，加强了研究，使心脏病的年龄高速死亡逐年下降，1971～1978年间，平均每年下降2.5％，至1981年死亡率已下降了31.8％，但每年仍有55万人死于冠心病。其次，如澳大利亚、新西兰、加拿大及菲律宾等国，自50年代起，也有不同程度的下降。然而部分东欧国家，这一指标同期内却在上升，上升幅度为49％～90％，以罗马尼亚上升最显著。据WHO资料，我国城市1960～1963年以心脏病为死因的是36.05～52.0/10万，而1974～1978年上升至113.13～130.67/10万；同期农村为111.14～151.79/10万。有逐年上升趋势。  我国部分地区各种心、脑血管病死亡率(1/10万)

职业分布：脑力劳动者冠心病发病的机会较体力劳动者为高，在经常处于精神紧张及注意力高度集中的职业人群中发病更高。脑力劳动者与体力劳动者发病的比例约为2∶1。

种族差异：本病有明显的种族差异。国家间对比，中国、日本等远经欧美国家低。在我国，哈萨克、藏、蒙等民族的患病率较同地区汉族高；贵州苗族、布依族明显低于当地汉族。民族间的差异可能与饮食情况、劳动强度、生活习惯、水质硬度和水中微量元素种类与浓度有关。

基于上述原因，研究一种安全、有效、快速的药物是行之有效的。

蟾麝救心丸此类中成药具有扩张冠状动脉，改善心肌供氧，增强心脏功能的常用药物，其中以疗效快，服用方便的滴丸剂为最佳选择。现有技术中，蟾麝救心丸口服制剂是水丸，在《部颁标准》中药成方制剂第七册207页，记载的“蟾麝救心丸”将处方中的原料药珍珠、丹参提取物和赭石分别粉碎成最细粉，红参和三七粉碎并逐量加入猪胆膏混匀，粉碎成细粉，将牛黄、麝香、蟾酥、水牛角浓缩粉、冰片和广角粉碎成最细粉，与上述除赭石外的粉末配研，过筛，混匀，以水泛丸，包赭石衣，干燥，即得。每百粒粉末包衣丸重2g。此制剂是为水丸，该制备操作较繁难，对其成品主药含量及溶散时限较难控制，操作过程中易引起微生物污染。其原料粉碎成细粉，但不能过细，否则会影响丸剂的溶散。这就影响了该药的疗效。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种治疗冠心病的滴丸剂，该滴丸剂更意为患者接受，药物在基质中的分散呈微粉状结晶，此滴丸剂具有生物利用度高、疗效显著、服用方便、制备工艺简捷等优点。

本发明所要解决的技术问题是通过以下技术途径来实现的：

一种治疗冠心病类的滴丸剂，由以下方法制备而成：

1)按下述重量份称取各原料：

牛黄90～110、麝香8～11、珍珠350～450、蟾酥90～110、红参50～70、三七250～350、冰片90～110、猪胆膏90～110、广角8～12、赭石45～55、水牛角浓缩物90～110、丹参提取物90～110；

2)取珍珠、丹参提取物和赭石分别粉碎成最细粉，得药粉备用。

3)红参和三七粉碎并逐量加入猪胆膏混匀，粉碎成极细粉，与步骤2)除赭石外的备用药粉配研，过筛，得药粉备用；

4)将牛黄、麝香、蟾酥、水牛角浓缩粉、冰片和广角粉碎成最细粉后，加入80℃的聚乙二醇中(聚乙二醇∶药粉7∶3)，搅拌均匀后，再加入步骤3)的配研粉末后，混匀，密闭并保温在80℃，滴入10℃～15℃的液体石蜡中，将成形的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，包赭石衣，即得。

上述制备方法中，其中所述的极细粉指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95％的粉末；最细粉指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95％的粉末；牛黄、麝香、蟾酥、水牛角浓缩粉、冰片和广角粉首先与聚乙二醇混合，密闭保温的温度优选为80℃，优选滴入12℃的液体石蜡中，将冷凝液上部的温度保持在37℃，冷凝液的温度控制为12℃。

这里所说的将处方中药物粉碎成最细粉是必要的，经试验证明粉碎成最细粉与粉碎成细粉相比，药物能充分溶解在基质中，使其均匀度和溶出速度增加，药物发挥药效比较迅速，生物利用度较高，且制成的滴丸表面光滑、圆整；另外，粉碎成最细粉的几味药均为贵细药材，粉碎成最细粉，从药物的吸收及经济的角度都是必要的；最后将牛黄、麝香、蟾酥、水牛角浓缩粉、冰片和广角粉首先与聚乙二醇混合也是必要的，这是因为麝香、蟾酥、冰片不易长时间暴露在空气中，以免减少有效成分的含量，再者对生产工人及生产环境也是不易的。

将药液保温在80℃，且冷却液上部的温度保持在37℃，冷凝液的温度为12℃，经试验证明制成的滴丸无结晶析出，无拖尾现象且圆整度好。

本发明滴丸剂制备步骤简捷、成本低，在保证与部颁标准规定的“蟾麝救心丸”具有相同的功能的基础上，在药物的疗效及生物利用度上还优于该“蟾麝救心丸”。本发明滴丸剂对冠心病引起的心绞痛、胸闷、气短和眩晕等症，具有扩张冠状动脉，改善心肌供氧，增强心脏功能的功效。与“蟾麝救丸”相比较，其临床疗效及生物利用度明显提高。

以下通过实施例来进一步描述本发明的有益效果，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的范围。

具体实施方式

[实施例1]

称取各原料：牛黄100g、麝香10g、珍珠400g、蟾酥100g、红参60g、三七300g、冰片100g、猪胆膏100g、广角10g、赭石50g、水牛角浓缩物100g、丹参提取物100g；取珍珠、丹参提取物和赭石分别粉碎成最细粉，红参和三七粉碎并逐量加入猪胆膏混匀，粉碎成极细粉，与上述除赭石外的粉末配研，过筛；将牛黄、麝香、蟾酥、水牛角浓缩粉、冰片和广角粉碎成最细粉后，加入80℃的聚乙二醇，(聚乙二醇∶药粉7∶3)，搅拌均匀后，再加入除赭石外的配研粉末后，混匀，密闭并保温在80℃，滴入10℃～15℃的液体石蜡中，将成形的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，包赭石衣，即得。

[实施例2]

称取各原料：牛黄90g、麝香8 g、珍珠350g、蟾酥90g、红参50g、三七250g、冰片90g、猪胆膏90g、广角8g、赭石40g、水牛角浓缩物190g、丹参提取物90g；取珍珠、丹参提取物和赭石分别粉碎成最细粉，红参和三七粉碎并逐量加入猪胆膏混匀，粉碎成极细粉，与上述除赭石外的粉末配研，过筛；将牛黄、麝香、蟾酥、水牛角浓缩粉、冰片和广角粉碎成最细粉后，加入80℃的聚乙二醇，(聚乙二醇∶药粉7∶3)，搅拌均匀后，再加入除赭石外的配研粉末后，混匀，密闭并保温在80℃，滴入10℃～15℃的液体石蜡中，将成形的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，包赭石衣，即得。

[实施例3]

称取各原料：牛黄110g、麝香12g、珍珠450g、蟾酥110g、红参70g、三七350g、冰片110g、猪胆膏110g、广角12g、赭石60g、水牛角浓缩物110g、丹参提取物110g；取珍珠、丹参提取物和赭石分别粉碎成最细粉，红参和三七粉碎并逐量加入猪胆膏混匀，粉碎成极细粉，与上述除赭石外的粉末配研，过筛；将牛黄、麝香、蟾酥、水牛角浓缩粉、冰片和广角粉碎成最细粉后，加入80℃的聚乙二醇，(聚乙二醇∶药粉7∶3)，搅拌均匀后，再加入除赭石外的配研粉末后，混匀，密闭并保温在80℃，滴入10℃～15℃的液体石蜡中，将成形的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，包赭石衣，即得。

试验例：

一、疗效判定标准

(一)疾病疗效判定标准

1.显效  心绞痛等主要症状消失或达到显效标准，心电图恢复至正常心电图或达到大致正常(即正常范围心电图)

2.有效  心绞痛等主要症状减轻或达到有效标准，心电图改善达到有效标准。

3.无效  心绞痛等主要症状无改善，心电图基本与治疗前相同。

4.加重  心绞痛等主要症状与心电图较试验前加重。

在综合疗效判断时，若心绞痛等主要症状疗效与心电图疗效两者不一致时，应以疗效低的结果为综合疗效。

(二)中医证候疗效判定标准

1.显效  临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70％。

2.有效  临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30％。

3.无效  临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足＜30％。

4.加重  临床症状、体征均有加重，证候积分减少不足＜0。

(三)主要症状判定标准(心绞痛疗效判定标准参照1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效判定标准》1979年9月上海)

1.轻度

(1)显效  症状消失或基本消失。

(2)有效  疼痛发作次数、程度及持续时间有明显减轻。

(3)无效  症状基本与治疗前相同。

(4)加重  疼痛发作次数、程度及持续时间有所加重(或达到“中度”、“重度”的标准)

2.中度

(1)显效  症状消失或基本消失。

(2)有效  症状减轻到“轻度”的标准。

(3)无效  症状基本与治疗前相同。

(4)加重  疼痛发作次数、程度及持续时间都有所加重(或达到“重度”的标准)。

3.重度

(1)显效  症状基本消失或减轻到“轻度”的标准。

(2)有效  症状减轻到“中度”的标准。

(3)无效  症状与治疗前相同。

(5)加重  疼痛发作次数、程度及持续时间都有所加重。

(四)主要检测指标的疗效判定标准(心电图疗效判定标准参照1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛、心律失常座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效判定标准》1979年9月上海)

(1)显效  心电图恢复至“大致正常”(即“正常范围)或达到“正常心电图”。

(2)有效  S-T段的降低，以治疗后回升0.05mV以上，但未达到正常水平，在主要导联倒置T波改变变浅(达25％以上者)：或T波由平坦变为直立，房室或室内传导阻滞改善者。

(3)无效  心电图基本与治疗前相同。

(4)加重  S-T段较治疗前降低0.05mV以上，在主要导联倒置T波加深(达25％以上)或直立T波变平坦，平坦T波倒置，以及出现异位心律、房室传导阻滞或室内传导阻滞。

(五)治疗心绞痛速效药物评定标准

(1)显效  用药后3分钟以内(含3分钟)心绞痛消失或基本缓解。

(2)有效  用药后3-5分钟心绞痛消失或基本缓解。

(3)无效  用药后5分钟以上心绞痛逐渐缓解或无改善。

(4)加重  用药后心绞痛加重。

观察速效药物时，每个病例用药次数不能少于10次，不能同时用其他药物和治疗方法。

二、药效学试验研究

供试药物：本发明所制备的滴丸剂。

阳性对照药物：蟾麝救心丸，大连美罗中药厂有限公司，生产批号200503101。

1、对血压、心率及心电图的影响：实验动物灌胃给药后，用戊巴比妥钠(30mg/kg)静脉麻醉，气管插管，连接人工呼吸机，开胸，分离冠状动脉左旋支及主动脉根部，放置电磁流量计探头，分别没量冠脉血流量及心输出量。左心室尖部插管连接压力换能器。分离股动脉，插管测定动脉压，放置心电图肢本导联电极，测标准II导心电图。

实验共分3组：对照组蟾麝救心丸(5.4mg)、蟾麝救心滴丸大剂量组(6.6mg)、蟾麝救心滴丸小剂量组(2.2mg)。术毕，待观察指标稳定后记录药前值，于灌胃给药后1、3、5、10、15、20、30分钟记录。

结果表明：大剂量组血压及心率减慢速度优于对照组，小剂量作用不明显。

2、扩张冠状动脉、改善心肌供氧的作用：

对正常大鼠离体心脏功能的影响：

实验用大鼠随机分为四组_空白对照组、蟾麝救心滴丸大剂量组(6.6mg)、蟾麝救心滴丸中剂量组(4.4mg)、蟾麝救心滴丸小剂量组(2.2mg)

根据大鼠心脏灌流装置采用改良宋式法。心脏固定在灌流装置上后，即进行生理K-H液灌流10-15分钟，记录心率(HR)、收缩幅度(AC)及冠脉流量(CBF)等指标，作为给药前对照，换入含药灌流液，记录药后5、10、15、20及30分钟的各项指标。结果蟾麝救心滴丸大剂量明显增加正常离体大鼠心脏冠脉流量，呈明显量效关系。药后5分钟作用达峰值，与对照组比较P＜0.01。并有一定减慢心率的作用，对收缩幅度未见明显作用。

三、药理作用

本品方中牛黄、麝香、三七、蟾酥、冰片具有芳香开窍、活血化瘀功能，可扩张冠状动脉，改善心肌供氧，增强心脏功能，主要用于冠心病引起的心绞痛、胸痛、气短等症。

方中牛黄开窍豁痰，为治心之药；麝香开窍活血散结，疗“心腹暴痛”、“能通诸窍之不利，开经络之壅遏”(《本草纲目》)；三七气味苦温，“能于血分化其血瘀”(《本草求真》)；珍珠镇心安神、坠痰，善治惊悸怔忡；冰片芳香开窍，“性善走窜，无孔不达，故主心腹邪气”(《本草经疏》)。诸药合用，共奏芳香开窍、活血通脉之功能，使心脉得通，瘀血得去，心痛可愈矣。

四、临床研究

本品经临床研究证明，服用方法为口服，一次2～3粒，一日3次。

对心绞痛疗效显效率45％，总有效率95％；显效率21.7％，总有效率79.9％。心电图疗效：显效率35％，总有效率72.5％。

临床试验观察结果说明，本发明滴丸剂对冠心病引起的心绞痛、胸闷、气短和眩晕等症均有显著的疗效，且疗效要优于阳性对照药物。

Claims (3)

1.一种治疗冠心病的滴丸剂的制备方法，步骤如下：

1)按下述重量份称取各原料药：

牛黄90～110、麝香8～11、珍珠350～450、蟾酥90～110、红参50～70、三七250～350、冰片90～110、猪胆膏90～110、广角8～12、赭石45～55、水牛角浓缩物90～110、丹参提取物90～110；

2)取珍珠、丹参提取物和赭石分别粉碎成最细粉，得药粉备用；

3)红参和三七粉碎并逐量加入猪胆膏混匀，粉碎成极细粉，与步骤2)除赭石外的备用药粉配研，过筛，得药粉备用；

4)将牛黄、麝香、蟾酥、水牛角浓缩粉、冰片和广角粉碎成最细粉后，加入80℃的聚乙二醇中，聚乙二醇：药粉重量比为7∶3，搅拌均匀后，再加入步骤3)的配研粉末后，混匀，密闭并保温在80℃，滴入10℃～15℃的液体石蜡中，将成形的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，包赭石衣，即得。

2.按照权利要求1所述的方法，其特征是：步骤4)中将牛黄、麝香、蟾酥、水牛角浓缩粉、冰片和广角粉碎后首先加入聚乙二醇中。

3.按照权利要求1所述的方法，其特征是：步骤4)密闭保温的温度为80℃，滴入温度为12℃的液体石蜡中，将冷凝液上部的温度控制在37℃，冷凝液的温度控制为12℃。