CN1850068A - 一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于，羟基红花黄色素A与阿魏酸钠或阿魏酸的重量比为1∶0.5－1∶5，本发明药物组合物与药物中可以接受的相应药用辅料或载体等辅助添加成分并按相应的制药方法加工，即可成为相应的口服药物制剂和注射剂药物制剂。如片剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、口服液、注射剂、缓释制剂、控释制剂。本发明的优点是效成分明确，含量高，起效快，质量可控，服用剂量小，疗效确切。

Description

一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

近年来，心脑血管疾病已成为世界性的健康问题。2000年世界卫生组织(WHO)报告，全世界死于以脑卒中和心肌梗死为主要原因，心脑血管疾病导致的死亡人数达1700万，占所有原因死亡的三分之一。在我国，随着人民生活水平的提高，生活方式的改变以及生活节奏的加快，我国心脑血管疾病的死亡人数已占总死亡人数的1/3。我国每年死于心脑血管疾病的有300多万人，而患病幸存下来的人75％不同程度地丧失劳动能力，4％重残。世界范围内心脑血管疾病发病率和死亡率呈上升趋势，成为威胁人类生命和健康的“头号杀手”。我国传统的中医药学以其疗效确切，毒副作用小的优势，在临床上用于治疗心脑血管疾病，发挥了特有的作用。中药需要现代化，需要疗效确切，药效成分明确，含量高，质量可控，服用剂量小，毒副作用小的的中药制剂。

红花在我国已有2100多年的栽培与用药历史，具有活血通经、去瘀止痛之功效，是传统的活血化瘀类中药。红花主要含红花黄色素、红花甙、红花红色素等有效成分。羟基红花黄色素A(hydroxysafflor yellow A)是具有单查尔酮苷类结构的化合物，分子式为C₂₇H₃₂O₁₆，是红花药理功效的最有效水溶性成分，可抑制血小板激活因子诱发的血小板聚集与释放，可竞争性地抑制血小板激活因子与血小板受体的结合，国内外多年药理及临床研究表明：该成分具有扩张冠状动脉，耐缺氧，改善心肌血液供应，降低血压，扩张血管，改善器官供血，抗凝血，抑制血栓形成，降低血脂，抗炎等多种药理作用。用于治疗冠心病、心绞痛、缺血性脑中风等心脑血管疾病。阿魏酸(英文名为Ferulic acid)是从当归、川芎等多种中药中提取的有效成分，临床上多用其钠盐，称阿魏酸钠(英文名为Sodium Ferulate，化学名为3-甲氧基-4-羟基桂皮酸钠，分子式为C₁₀H₉O₄Na)，

具有抗血小板聚集，抑制血小板5-羟色胺释放，抑制血小板血栓素A2(TXA2)的生成，增强前列腺素活性等药理作用。在人体内具有抗血栓、抗炎镇痛、抗氧化、抗自由基等作用。临床主要用于治疗冠心病、脑血管、脉管炎及白细胞和血小板减少等病症。

目前临床上已有分别含羟基红花黄色素A和阿魏酸钠(或阿魏酸)的药物用于治疗冠心病、心绞痛和脑中风等心脑血管疾病。但由于心脑血管疾病属多因素复杂性疾病，成分单一的药物药理作用不够全面，临床综合疗效不够理想。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有药理作用协同互补的，有效成分明确，含量高，起效快，质量可控，服用剂量小，疗效确切的治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法。

为实现以上目的，本发明的技术方案是提供一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于，由羟基红花黄色素A与阿魏酸钠或阿魏酸的重量比为1∶0.5-1∶5配伍组成，适于临床应用的药物剂型包括：片剂、胶囊、滴丸、颗粒剂、口服液、微丸、缓控释制剂、注射剂、滴鼻剂、喷雾剂及栓剂。

一种治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，它包括下列步骤：

a)按重量比分别称取羟基红花黄色素A和阿魏酸钠或阿魏酸混合、粉碎得混合原料；

b)在步骤a)的混合原料中，加入与混合原料重量比为1∶1-1∶4的药用淀粉，1∶0.1-1∶0.8的羧甲基纤维素钠，1∶0.01-1∶0.1的硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片剂；

c)在步骤a)的混合原料中，加入与混合原料重量比为1∶1-1∶2的药用淀粉，1∶0.2-1∶1的乳糖，1∶0.1-1∶0.8的羧甲基纤维素钠，1∶0.01-1∶0.1的硬脂酸镁，混合均匀，灌制胶囊，即得胶囊剂；

d)在步骤a)的混合原料中，加入按重量比1∶1-1∶5的滴丸基质聚乙二醇6000，加热熔融，温度为80--95℃，充分搅拌均匀，移入滴丸机，以二甲硅油为冷却剂滴制，即得滴丸剂；

e)在步骤a)的混合原料中，加入总制备量0.9％g/v的氯化钠，加入总制备量30％-80％v/v的注射用水，以35-45％氢氧化钠溶液调节PH至7.0-8.0，搅拌使充分溶解，添加注射用水至制备量，以微孔滤膜过滤，分装，即得注射液；

f)在步骤a)的混合原料中，加入总制备量0.1％---5％(g/v)的甘露醇，加入总制备量30％-80％v/v注射用水，以35-45％氢氧化钠溶液调节PH至7.0-8.0，搅拌使充分溶解，添加注射用水至制备量，以微孔滤膜过滤，滤液分装于西林瓶中，真空冷冻干燥，压盖，封铝盖，即得注射用冻干粉针。

本发明目的是提供一种由羟基红花黄色素A与阿魏酸钠(或阿魏酸)组成的药物组合物，含有药理作用协同互补的两种有效成分，药理作用全面，临床综合疗效好，有效成分含量高，起效快，质量可控，服用剂量小，疗效确切。动物试验表明，该药物组合物对冠心病心绞痛及脑中风动物模型的多项药效指标明显优于单一的羟基红花黄色素A和单一的阿魏酸钠(或阿魏酸)，且副作用小。在此基础上，本发明还将进一步提供以其作为有效药用成分的用于治疗冠心病心绞痛及缺血性脑中风的口服剂型和注射剂型。

本发明所述的药物组合物，其中的有效药用成分羟基红花黄色素A，为橙黄色粉末，味略苦涩，无嗅，易溶于水，易溶于甲醇，略溶于乙醇，极微溶于丙酮。

该成分可直接采用羟基红花黄色素A单体纯品，也可由含天然药物红花等药材中提取分离得到的羟基红花黄色素A含量≥70％的植物提取物替代，已有市售商品。

本发明所述的药物组合物，其中的有效药用成分阿魏酸钠或阿魏酸，二者可通过全化学合成的方式，或是由其它相关化合物经化学改造和/或修饰的途径得到，也可以采用天然药用原料当归、川芎等经提取分离得到的单体纯品，还可以由阿魏酸钠或阿魏酸含量≥70％的植物提取物替代，已有市售商品。

本发明的优点是药效成分明确，含量高，起效快，质量可控，服用剂量小，疗效确切。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步说明。

本发明药物组合物与药物中可以接受的相应药用辅料或载体等辅助添加成分并按相应的制药方法加工，即可成为相应的口服药物制剂和注射剂药物制剂。如片剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、口服液、注射剂、缓释制剂、控释制剂。口服制剂含有常用的可以被接受的辅助添加成分，如粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、调味剂等，必要时可对片剂、滴丸等进行包衣。在与注射制剂中可以被接受的注射用溶剂、缓冲剂、附加剂等常用的辅助添加成分，按相应的常规工艺方法处理，制成注射液、注射用冻干粉针、输液制剂。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的说明，但不限于以下实施例的范围。凡在本发明的技术思想启发下，用本领域普通技术知识和工艺方法做出的各种修改、替换和变更，均包括在本发明中。

实施例1：

分别取羟基红花黄色素A30g、阿魏酸钠30g、辅料淀粉80g、羧甲基纤维素钠20g、硬脂酸镁3g，混合均匀，制粒，压成1000片，即得口服片剂。

实施例2：

分别取羟基红花黄色素A10g、阿魏酸钠30g、淀粉70g、乳糖10g、羧甲基纤维素5g、硬脂酸镁2g，混合均匀，装制胶囊1000粒，即得口服胶囊剂。

实施例3：

分别取羟基红花黄色素A5g、阿魏酸钠20g，混合，粉碎，过100目筛，加入聚乙二醇6000基质50g，加热熔融，温度为80-90℃，充分搅拌均匀，移入滴丸机，以二甲硅油为冷却剂滴制，制成滴丸1000粒，即得口服滴丸剂。

实施例4：

分别取羟基红花黄色素A2g、阿魏酸钠10g、氯化钠9g，加入注射用水800ml，以40％氢氧化钠溶液调节PH至7.0-8.0，搅拌使充分溶解，添加注射用水至1000ml，以微孔滤膜过滤，分装，每支5ml，即得注射液。

实施例5：

分别取羟基红花黄色素A20g、阿魏酸钠20g、甘露醇20g，加入注射用水400ml，以40％氢氧化钠溶液调节PH至7.0-8.0，搅拌使充分溶解，添加注射用水至1000ml，以微孔滤膜过滤，滤液分装于西林瓶中，每瓶1ml，真空冷冻干燥，压盖，封铝盖，即得注射用冻干粉针。

实施例6：

分别取羟基红花黄色素A含量为72％得红花提取物40g、阿魏酸钠含量为70％的当归提取物150g、羧甲基纤维素50g、硬脂酸镁4g，混合均匀，装制胶囊1000粒，即得口服胶囊剂。

以羟基红花黄色素A与阿魏酸钠重量比为1∶2作试验样品，进行以下药理毒理试验。

一、急性毒性试验

取昆明种小鼠20只，一次灌胃最大给药量为6.90g/kg(相当于临床每日拟推荐剂量约300倍)。连续观察7天，未见动物死亡。动物的外观、行为活动、精神状态、大小便、呼吸、鼻、眼、口腔分泌物等均未见异常，试验结束时解剖肉眼未见脏器明显病理改变，表明本发明药物组合物无明显毒性。

二、药理试验

以本发明羟基红花黄色素A与阿魏酸钠重量比为1∶2作试验样品，进行对冠心病心绞痛及缺血性脑中风动物模型的多项药效指标的药效学试验，并以单一的羟基红花黄色素A及单一的阿魏酸钠作为对照样品进行对比试验，以证明本发明药物组合物在治疗心脑血管疾病方面的效果。

试验1.本发明药物组合物对实验性大鼠脑缺血的影响

取Wistar种雄性大鼠60只，随机分为6组：假手术组(生理盐水)，脑缺血模型对照组(生理盐水)，羟基红花黄色素A组(50mg/kg)，阿魏酸钠组(100mg/kg)，药物组合物低剂量组(羟基红花黄色素A15mg/kg+阿魏酸钠30mg/kg)，药物组合物高剂量组(羟基红花黄色素A30mg/kg+阿魏酸钠60mg/kg)，每组10只。灌胃给药，每日一次，连续7天。末次给药后1小时，用24％水合氯醛(350mg/kg，，ip)麻醉，颈部正中切口，分离并结扎双侧颈颈总动脉形成急性不完全性脑缺血，3h后快速断头取大脑，称取全脑湿重，置干燥箱内105℃干燥至恒重，计算脑含水量。

表1  药物组对实验性大鼠脑缺血脑水量的影响( χ±SD)

组别	动物数	脑含水量(％)
			假手术组模型对照组羟基红花黄色素A组阿魏酸钠组药物组合物低剂量组药物组合物高剂量组	101010101010	76.70±0.7481.91±0.62△△79.85±0.83*80.02±0.78*78.18±0.91**77.53±0.59**

注：与模型组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01；与假手术组比较，^△P＜0.05，^△△P＜0.01。

从表1的实验结果可以看出，本发明药物组合物组对大鼠双侧颈总动脉结扎致脑水肿有显著的抑制作用，明显优于单一的羟基红花黄色素A组或单一的阿魏酸钠组。

试验2.对实验性大鼠心肌损伤的影响

取Wistar种雄性大鼠60只，随机分为6组：假手术组(生理盐水)，模型对照组(生理盐水)，羟基红花黄色素A组(50mg/kg)，阿魏酸钠组(100mg/kg)，药物组合物低剂量组(羟基红花黄色素A15mg/kg+阿魏酸钠30mg/kg)，药物组合物高剂量组(羟基红花黄色素A30mg/kg+阿魏酸钠60mg/kg)，每组10只。灌胃给药，每日一次，连续3天。末次给药后1小时，以戊巴比妥麻醉，气管插管，人工呼吸。于第2～3肋骨间开胸，距冠状动脉出口5mm处结扎冠状动脉左前降支，造成闭塞性冠脉区心肌梗死。于4h后用电磁流量计测定冠状动脉血流量，然后开胸取出心脏，用生理盐水冲洗净余血，沿冠状沟剪去心房及各大血管，称重心室重量。将心室肌切成0.1cm厚的心肌片，置NBT染色液中，在37℃恒温水浴中染色10分钟，梗塞区不着色，非梗塞区被NBT染为蓝色。剪去各心肌片被染色的非标梗塞区心肌，把未染色的梗塞心肌称重，计算出梗塞区占心室总重量的百分率。结果见表2。

表2  药物组合物对实验性大鼠心肌损伤的影响( χ±SD)

组别	冠脉流量(ml/min，100g)	梗塞区重量(％)
			假手术组模型对照组羟基红花黄色素A组阿魏酸钠组药物组合物低剂量组药物组合物高剂量组	53.22±1.830.45±2.8△△38.23±2.6*37.44±2.2*42.12±3.3**46.12±2.7**	-10.96±1.68.21±2.9*8.68±1.1*7.18±1.5**6.16±1.8**

注：与模型对照组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01；与假手术对照组比较，^△P＜0.05，^△△P＜0.01。

由实验结果可知，本发明药物组合物对冠状动脉闭塞引起的心肌缺血情况，

可以显著增加冠脉流量，并明显减小心肌梗塞区重量，明显优于单一的羟基红花黄色素A组或单一的阿魏酸钠组。

试验3.对实验性大鼠体内血栓形成的影响

取Wistar大鼠50只随机分组，分别为对照组(生理盐水)，羟基红花黄色素A组(50mg/kg)，阿魏酸钠组(100mg/kg)，药物组合物低剂量组(羟基红花黄色素A15mg/kg+阿魏酸钠30mg/kg)，药物组合物高剂量组(羟基红花黄色素A30mg/kg+阿魏酸钠60mg/kg)，每组10只。灌胃给药，1小时后，腹腔注射戊巴比妥钠45mg/kg麻醉切分一侧颈总动脉，在实验性体内血栓形成测定仪上，用2mA电流刺激血管壁7min，同时由温度传感器监测血管表面温度变化、记录血栓形成时间，试验结果见表3

表3  对大鼠实验性血栓形成的影响( χ±SD)

组别	动物数	血栓形成时间(min， χ±SD)
			对照组羟基红花黄色素A组阿魏酸钠组药物组合物低剂量组药物组合物高剂量组	1010101010	18.31±6.1230.58±7.81*28.63±5.72*35.26±6.85**40.51±8.62**

注：与生理盐水对照组比较：*P＜0.05；**P＜0.01

由表3可见，本发明药物组合物能显著延缓动物血栓的形成，血栓形成时间比羟基红花黄色素A组和阿魏酸钠组均显著延长，说明本发明的药物组合物的抗血栓药理作用强于单一的羟基红花黄色素A和单一的阿魏酸钠。

试验4.抗血小板聚集作用

将Wistar大鼠50只随机分组，对照组(生理盐水)，羟基红花黄色素A组(50mg/kg)，阿魏酸钠组(100mg/kg)，药物组合物低剂量组(羟基红花黄色素A15mg/kg+阿魏酸钠30mg/kg)，药物组合物高剂量组(羟基红花黄色素A30mg/kg+阿魏酸钠60mg/kg)，每组10只。灌胃给药，每日一次，连续给药3天，末次给药后1小时，断尾取血，抗凝剂采用3.8％枸橼酸钠，与血液以1∶9比例混合。常法制备富血小板血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP)。以PPP调节PRP的浓度，使各PRP浓度相同。将PRP在37℃的恒温槽中预热后，分别加入AA(花生四烯酸)10ul(0.5mmol/L)，引起血小板凝聚，测定模型对照组和各药物组对AA诱导血小板聚集的影响。

表4  抗血小板聚集作用( χ±SD)

组别	动物数	最大聚集率(％)	聚集抑制率(％)
				对照组羟基红花黄色素A组阿魏酸钠组药物组合物低剂量组药物组合物高剂量组	1010101010	57.23±3.2141.62±2.97*38.37.±4.08*34.24±4.82**25.42±3.54**	-27.2932.9440.1755.59

注：与对照组比较：^*P＜0.05；^**P＜0.01

由表4实验结果可见，本发明药物组合物组能显著抑制血小板聚集，最大聚集率和聚集抑制率都显著优于单一的羟基红花黄色素A组和单一的阿魏酸钠组。

说明本发明药物组合物的抗血小板聚集药理作用强于单一的羟基红花黄色素A和单一的阿魏酸钠。

Claims (4)

1.一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于，由羟基红花黄色素A与阿魏酸钠或阿魏酸的重量比为1∶0.5-1∶5配伍组成，适于临床应用的药物剂型包括：片剂、胶囊、滴丸、颗粒剂、口服液、微丸、缓控释制剂、注射剂、滴鼻剂、喷雾剂及栓剂。

2.根据权利要求1所述的一种治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，它包括下列步骤：

a)按重量比分别称取羟基红花黄色素A和阿魏酸钠或阿魏酸混合、粉碎得混合原料；

b)在步骤a)的混合原料中，加入与混合原料重量比为1∶1-1∶4的药用淀粉，1∶0.1-1∶0.8的羧甲基纤维素钠，1∶0.01-1∶0.1的硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片剂；

c)在步骤a)的混合原料中，加入与混合原料重量比为1∶1-1∶2的药用淀粉，1∶0.2-1∶1的乳糖，1∶0.1-1∶0.8的羧甲基纤维素钠，1∶0.01-1∶0.1的硬脂酸镁，混合均匀，灌制胶囊，即得胶囊剂；

d)在步骤a)的混合原料中，加入按重量比1∶1-1∶5的滴丸基质聚乙二醇6000，加热熔融，温度为80--95℃，充分搅拌均匀，移入滴丸机，以二甲硅油为冷却剂滴制，即得滴丸剂；

e)在步骤a)的混合原料中，加入总制备量0.9％g/v的氯化钠，加入总制备量30％-80％v/v的注射用水，以35-45％氢氧化钠溶液调节PH至7.0-8.0，搅拌使充分溶解，添加注射用水至制备量，以微孔滤膜过滤，分装，即得注射液；

f)在步骤a)的混合原料中，加入总制备量0.1％---5％g/v的甘露醇，加入总制备量30％-80％v/v的注射用水，以35-45％氢氧化钠溶液调节PH至7.0-8.0，搅拌使充分溶解，添加注射用水至制备量，以微孔滤膜过滤，滤液分装于西林瓶中，真空冷冻干燥，压盖，封铝盖，即得注射用冻干粉针。

3.根据权利要求1、2所述的药物组合物，其特征在于，其中的羟基红花黄色素A由羟基红花黄色素A含量≥70％的植物提取物替代。

4.根据权利要求1、2所述的药物组合物，其特征在于，其中的阿魏酸钠或阿魏酸由阿魏酸钠或阿魏酸含量≥70％的植物提取物或人工合成品替代。