CN1634000A

CN1634000A - 桂皮醛系列制剂及其制备工艺

Info

Publication number: CN1634000A
Application number: CN 200410073298
Authority: CN
Inventors: 王四旺; 丁媛媛; 谢艳华
Original assignee: Pharmaceutic Inst No 4 Millitary Medical Univ P L A
Current assignee: Pharmaceutic Inst No 4 Millitary Medical Univ P L A
Priority date: 2004-11-22
Filing date: 2004-11-22
Publication date: 2005-07-06

Abstract

一种治疗病毒性心肌炎系列制剂，利用桂皮醛抗病毒、调节免疫、稳定心律、扩张血管的药理活性，将桂皮醛加工成治疗病毒性心肌炎的桂皮醛缓释片、桂皮醛缓释胶囊和桂皮醛注射剂，还可用于治疗病毒性脑炎、扩张性心肌病、缺血性心脑血管疾病、肿瘤、厌氧菌引起的疾病和糖尿病，桂皮醛系列制剂药物含量稳定，生物利用度高，用量小，疗效高，毒性低，无不良气味，原料来源丰富，生产成本低。

Description

桂皮醛系列制剂及其制备工艺

所属技术领域

本发明桂皮醛系列制剂涉及治疗多种病毒、病菌引发的炎症、缺血性心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病的缓释片剂、缓释胶囊和注射剂，尤其涉及治疗病毒性心肌炎系列制剂。

背景技术

桂皮醛系桂枝、肉桂等植物挥发油中的有效成分，无色或浅黄色油状液体，具有挥发性，遇冷结晶，有强烈的肉桂味，占桂枝挥发油总量的52～65％，能与醇、醚、三氯甲烷和油类等相混溶；微溶于水。常用于皂用香精和食品香料中调制水果香精，也是重要的医药原料。现可人工合成，化学名称：三-苯基-2-丙烯醛，分子式：C₉H₈O，工业产品含量高达95～99％。

近年来，由于抗生素的应用，细菌性心脏病的发病率下降，而病毒性心肌炎发病率呈上升趋势，在病毒感染流行期间约5％的病人发生病毒性心肌炎。由于急性期临床症状恢复后有病毒潜在活动和(或)宿主免疫功能失调及自身免疫异常的存在，慢性期可演变为扩张性心肌病，出现心力衰竭而导致远期死亡。对于本病的治疗西医主要是应用改善心肌细胞营养与代谢药物如辅酶A、肌苷、细胞色素C、三磷酸腺苷、辅酶Q10、极化液、广谱抗生素，抗病毒药物与调节细胞免疫功能的人白细胞干扰素、基因工程制成的干扰素等，纠正心律失常、室性早搏用胺碘酮、心律平等。目前，抗病毒药物，还处于临床试用摸索阶段；干扰素的使用仍有争论，西医疗法只是对症支持治疗，对于病毒性心肌炎的自身免疫所致的心肌损害，以及防止进一步转为扩张性心肌病，并无治疗药物。中医主要是应用扩张冠状血管的药物，消除心痛，活血化瘀。如复方丹参滴丸、麝香保心丸等；抗病毒药物：黄芪制剂、苦参制剂。经临床应用证明，现有的中药制剂对病毒性心肌炎虽有治疗作用，但成本较高，含量不稳定，疗效并不令人满意，因此，研制高效治疗病毒性心肌炎的药物成为人们关注的热点。

发明内容

本发明的目的是：提供一种用桂皮醛作原料治疗病毒性心肌炎的缓释片、缓释胶囊和注射剂，不仅生产成本低，含量稳定，而且应用范围广泛。

为了实现上述目的，本发明采取的技术方案是：桂皮醛选用人工合成的工业产品，三-苯基-2-内烯醛含量为95～99％，其中桂皮醛缓释片的制备工艺是：以2-羟丙基-β-环糊精将桂皮醛包合，过筛后与其它辅料混合均匀，直接压片，将片芯置包衣锅内，用缓释包衣液喷雾包衣，得成药；桂皮醛胶囊缓释剂的制备工艺是：以2-羟丙基-β-环糊精包合桂皮醛所得到的疏松状白色粉末与微晶纤维素粉末按比例混匀，用聚维酮K-30溶液造粒，经挤出机挤出，在滚圆机内成球，得包衣微丸(丸芯)，干燥，以缓释包衣液进行包衣，包衣后的微丸装入硬胶囊即得成药；桂皮醛注射剂的制备工艺是：将维生素C加无菌生理盐水加热搅拌使其溶解，加活性炭脱色，趁热过滤去炭除菌备用；2-羟丙基-β-环糊精生理盐水溶液加热至90℃，缓慢滴入桂皮醛无水乙醇溶液搅拌，除菌后再加入上述维生素C溶液，混匀，加无菌生理盐水调整混合液至桂皮醛270mL/1000mL，分装于1000支灭菌管制瓶中，在冻干机中冷冻干燥20-24h，冲氮气，压盖，密封，得桂皮醛注射剂成品。

国外研究报道：1)桂皮醛对langedorff大鼠心肌缺血再灌注损伤有保护作用，其作用为：抑制心肌缺血再灌注时冠脉流量的减少及心肌细胞中乳酸脱氢酶和磷酸肌酸激酶的释放，减少心肌内脂质过氧化产物的生成，提高超氧化物歧化酶的活力；2)桂皮醛可改变B6C3F1鼠INF-r的mRNA分子的表达。桂皮醛抑制NO合成酶，对NO的合成有抑制作用，桂皮醛可引起蛙足蹼膜血管扩张及家兔白细胞增加；对感染性与非感染性炎症均有抑制作用；可显著抑制小鼠脾细胞IL-2的产生，从而抑制细胞免疫。3)对流感病毒亚洲甲型京科68-1株和孤儿病毒具有抑制作用；对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的效果呈量效关系。

根据国内文献报导，桂皮醛还具有解热、镇痛、抗惊厥、抗菌、抗肿瘤、扩张血管、降血压、抗血栓、抑制醛糖还原与诱导型一氧化氮合酶的作用，用桂皮醛作原料药，加工成片剂、胶囊剂、注射剂不仅可以有效治疗病毒性心肌炎，同时对多种病毒、病菌引发的炎症、缺血性心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病均有疗效。

本发明的有益效果是：桂皮醛是桂枝、肉桂等植物挥发油中的有效成分，既可自桂枝、肉桂等植物中提取，亦可人工合成，国内已有通过GMP认证的厂家大批量生产，原材料价格低廉，加工桂皮醛系列制剂工艺简便，成分稳定，生产成本低，疗效高，用量小和毒副作用小。

桂皮醛对模型小鼠病毒性心肌炎药效学实验结果：

方法：雄性BALB/c小鼠腹腔注射柯萨奇病毒B₃(CVB₃)建立病毒性心肌炎(VMC)模型，建模72小时后治疗组按桂皮醛37.5、28.1、22.5mg.kg.d灌胃、28.1mg.kg.d腹腔注射，同时设阳性药物组、病毒模型组、空白对照组、桂皮醛对照组，每日给药一次，连续一周。通过观察感染第10d小鼠血清中NO含量、心肌中乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)含量，心肌中诱导型一氧化氮合酶iNOS免疫组化检测、第5、10、21d小鼠心肌组织病理学光镜检查等指标，评价桂皮醛对CVB₃引起的小鼠心肌免疫损伤的疗效。结果：与病毒组相比，桂皮醛治疗组死亡率显著降低(P＜0.05)，中位生存时间延长，心肌组织病变减轻，血清一氧化氮(NO)含量降低(P＜0.05)，心肌中肌酸激酶，肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶的含量显著降低(P＜0.01)，心肌中诱导型一氧化氮合酶(iNOS)下降(P＜0.05)。结论：桂皮醛具有治疗小鼠病毒性心肌炎的作用，最佳剂量为28.125mg.kg.d灌胃，为临床应用提供了实验依据。

桂皮醛还具有解热、镇痛、镇静、抗惊厥、抗菌、抗肿瘤、扩张血管、降血压、抗血栓、抑制醛糖还原酶与诱导型一氧化氮合酶的药理作用，其化学结构决定其易通过血脑屏障，桂皮醛系列制剂可用于治疗病毒性脑炎所致的高热、惊厥，尤其适应于由柯萨奇病毒引发的病毒性脑炎。桂皮醛系列制剂可应用于预防和治疗：病毒性脑炎、病毒性心肌炎、扩张性心肌病、缺血性心脑血管疾病、肿瘤、厌氧菌引起的疾病和糖尿病。

具体实施方案

桂皮醛系列制剂选用工业合成的桂皮醛作为原料药，各剂型制备工艺分别是：

1.桂皮醛缓释片的制备工艺：

桂皮醛缓释片的制备工艺分三部分，一是包合；二是制备片芯；三是包衣。其中包合与压片原材料的配方比例是：桂皮醛2.5％、2-羟丙基-β-环糊精29.4％、无水乙醇0.5％、蒸馏水62.6％、5％Eudragit RS丙酮溶液1％、干燥氢氧化铝1％、硬脂酸镁1％、滑石粉1％；传统的缓释包衣液的材料是Eudragit RS12.5、EudragitRL12.5、邻苯二甲酸二丁脂、异丁醇/丙酮(1/1)、滑石粉、硬脂酸镁、着色剂、PEG6000、蒸馏水、异丙醇。

桂皮醛缓释片的制备工艺是先将2-羟丙基-β-环糊精加入90℃蒸馏水中搅拌，制成饱和溶液，在1800转/分钟条件下，缓慢滴加用无水乙醇溶解的桂皮醛，搅拌25分钟，用低温冷冻离心机以3000转/分钟转速离心20分钟，弃去上清液后将所剩膏状物，平铺于托盘内，经60℃、20小时烘干后粉碎过80目筛，得包合物；然后采用湿法制粒压片方法，将2-羟丙基-β-环糊精-桂皮醛包合物与5％Eudragit RS丙酮溶液，加入高速搅拌制粒机中制成湿粒后逐渐升温至60℃，干燥14小时，过20目筛，与滑石粉，硬脂酸镁、干燥氢氧化铝在混合器中混匀后以旋转式压片机压片，得片芯，每片含主药12毫克；最后用埋管式包衣法，在相对湿度为65％～75％，小于50℃的温度下，压缩空气压力为2～3kg/cm²下将片芯置包衣锅内，用缓释包衣液，喷雾包衣，包衣成膜厚度为100-105μm，包衣片置50℃烘箱内保温24小时，得桂皮醛缓释片成品。

2.桂皮醛缓释胶囊的制备工艺：

桂皮醛缓释胶囊的制备工艺分三部分，一是包合；二是制备丸芯；三是包衣。其中包合与制丸原材料的配方比例是：2-羟丙基-β-环糊精7.8％、桂皮醛0.7％、无水乙醇0.1％、蒸馏水16.4％、微晶纤维素65％、2％(g/ml)聚维酮K-30 10％。传统的缓释包衣液的材料是Eudragit RS12.5、Eudragit RL12.5、邻苯二甲酸二丁脂、异丁醇/丙酮(1/1)、滑石粉、硬脂酸镁、着色剂、PEG6000、蒸馏水、异丙醇。

桂皮醛缓释胶囊的制备工艺是：将2-羟丙基-β-环糊精加入90℃蒸馏水中搅拌，制成饱和溶液，在1800转/分钟条件下，缓慢滴加用无水乙醇溶解的桂皮醛，搅拌25分钟，用低温冷冻离心机以3000转/分钟离心20分钟，弃去上清液后将所剩膏状物经60℃，20小时烘干，粉碎过80目筛，得包合物；然后采用湿法制粒压片方法，将2-羟丙基-β-环糊精-桂皮醛包合物与微晶纤维素的细粉混匀，用聚维酮K-30溶液造粒，经挤出机(转速23转/分钟、筛孔为0.8mm)挤出，挤出物置转速950转/分钟的滚圆机内滚8分钟成湿丸，经50℃干燥4小时，得包衣微丸(丸芯)；最后称取定量的丸芯置包衣锅内滚动，吹热风预热后喷入包衣液，得粒度为1mm左右的缓释微丸，缓释微丸装入硬胶囊，即得桂皮醛缓释胶囊成品。

3.桂皮醛注射剂的制备工艺：

桂皮醛注射剂原材料的配方由2-羟丙基-β-环糊精66.4％、桂皮醛27％、无水乙醇0.6％、维生素C 6％组成。制备工艺为：将维生素C加无菌生理盐水加热搅拌使其溶解，加活性炭脱色，趁热过滤去炭除菌备用；2-羟丙基-β-环糊精生理盐水溶液加热至90℃，缓慢滴入桂皮醛无水乙醇溶液搅拌，除菌后再加入上述维生素C溶液，混匀，加无菌生理盐水调整混合液至桂皮醛270mL/1000mL，分装于1000支灭菌管制瓶中，在冻干机中冷冻干燥20-24h，冲氮气，压盖，密封，得桂皮醛注射剂成品。

桂皮醛系列制剂用量和注射事项将在新药研制中确定。

Claims

1.治疗病毒性心肌炎桂皮醛缓释片，其特征是：制备桂皮醛缓释片片芯的原材料配方比例为：桂皮醛2.5％、2-羟丙基-β-环糊精29.4％、无水乙醇0.5％、蒸馏水62.6％、5％Eudragit RS丙酮溶液1％、干燥氢氧化铝1％、硬脂酸镁1％、滑石粉1％。

2.如权利要求1所述桂皮醛缓释片的制备工艺，其特征是：先将2-羟丙基-β-环糊精加入90℃蒸馏水中搅拌，制成饱和溶液，在1800转/分钟条件下，缓慢滴加用无水乙醇溶解的桂皮醛，搅拌25分钟，用低温冷冻离心机以3000转/分钟转速离心20分钟，弃去上清液后将所剩膏状物，平铺于托盘内，经60℃、20小时烘干后粉碎过80目筛，得包合物；然后采用湿法制粒压片方法，将2-羟丙基-β-环糊精-桂皮醛包合物与5％Eudragit RS丙酮溶液，加入高速搅拌制粒机中制成湿粒后逐渐升温至60℃，干燥14小时，过20目筛，与滑石粉，硬脂酸镁、干燥氢氧化铝在混合器中混匀后以旋转式压片机压片，得片芯，每片含主药12毫克；最后用埋管式包衣法，在相对湿度为65％～75％，小于50℃的温度下，压缩空气压力为2～3kg/cm2下将片芯置包衣锅内，用缓释包衣液，喷雾包衣，包衣成膜厚度为100-105μm，包衣片置50℃烘箱内保温24小时，得桂皮醛缓释片成品。

3.治疗病毒性心肌炎桂皮醛缓释胶囊，其特征是：配方中制备小丸原材料是：2-羟丙基-β-环糊精7.8％、桂皮醛0.7％、无水乙醇0.1％、蒸馏水16.4％、微晶纤维素65％、2％(g/ml)聚维酮K-30 10％。

4.如权利要求3所述桂皮醛缓释胶囊的制备工艺，其特征是：将2-羟丙基-β-环糊精加入90℃蒸馏水中搅拌，制成饱和溶液，在1800转/分钟条件下，缓慢滴入用无水乙醇溶解的桂皮醛，搅拌25分钟，用低温冷冻离心机以3000转/分钟离20分钟，弃去上清液后将所剩膏状物经60℃，20小时烘干，粉碎过80目筛，得包合物；然后采用湿法制粒压片方法，将2-羟丙基-β-环糊精-桂皮醛包合物与微晶纤维素的细粉混匀，用聚维酮K-30溶液造粒，经挤出机(转速23转/分钟、筛孔为0.8mm)挤出，挤出物置于转速950转/分钟的滚圆机内滚8分钟成湿丸，经50℃干燥4小时，得包衣微丸丸芯；最后称取定量的丸芯置包衣锅内滚动，吹热风预热后喷入包衣液，得粒度为1mm左右的缓释小丸，缓释小丸装入硬胶囊，即得桂皮醛缓释胶囊成药。

5.治疗病毒性心肌炎桂皮醛注射剂，其特征是：配方中原材料由2-羟丙基-β-环糊精66.4％、桂皮醛27％、无水乙醇0.6％、维生素C 6％组成。

6.如权利要求5所述桂皮醛注射剂制备工艺，其特征是：将维生素C加无菌生理盐水加热搅拌使其溶解，加活性炭脱色，趁热过滤去炭除菌备用；2-羟丙基-β-环糊精生理盐水溶液加热至90℃，缓慢滴入桂皮醛无水乙醇溶液搅拌，除菌后再加入上述维生素C溶液，混匀，加无菌生理盐水调整混合液至桂皮醛270mL/1000mL，分装于1000支灭菌管制瓶中，在冻干机中冷冻干燥20-24h，冲氮气，压盖，密封，得桂皮醛注射剂成品。