CN102727481B - 包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物制剂，其为注射剂或用于口服给药的剂型，例如颗粒、胶囊、片剂或者口服液，并且优选在所述药物制剂中，左卡尼汀和羟苯磺酸盐的质量比例为约1∶10至10∶1，优选约1∶3至3∶1，更优选约1∶2至2∶1，最优选约1∶1。

Description

包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物组合物

本申请是2010年6月29日提交的，发明名称为“包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物组合物”的中国专利申请201010215998.9的分案申请。 

技术领域

本发明涉及一种包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物组合物。本发明还涉及用于调节血肌酐(Scr)和/或尿素氮(BUN)水平的方法。本发明还涉及用于治疗和/或预防影响肾功能的相关疾病例如包括但不限于各种原发性、继发性肾炎，肾脏病变，肾功能不全，肾病综合征，甚至肾功能衰竭、尿毒症，以及由影响肾功能的相关疾病和/或病症引起的并发症，如心血管疾病、糖尿病等疾病和/或病症的方法。 

背景技术

左卡尼汀，化学名为(R)-3-羧基-2-羟基-N，N，N-三甲基-1-丙胺氢氧化物，结构如下式所示。 

左卡尼汀 

它是一种广泛存在于机体组织内的特殊氨基酸，是脂肪酸代谢的必需辅助因子。它能促进脂肪酸经β-氧化进入三羧酸循环，产生能量，具有改善心肌缺血、保护肝脏等作用。目前左卡尼汀在临床上主要用于维持性血液透析相关并发症、心血管疾病、糖尿病等疾病的辅助治疗。 

近年来的研究表明(乔艳红等，左卡尼汀与慢性肾衰竭，长治医学院学报，2008年4月第22卷第2期，151-153页；孙永旭等，左卡尼汀与肾脏疾病的关系，现代生物医学进展，2007 Vol.7，No.11，1750-1753页)：左卡尼汀与代谢疾病、心血管疾病、神经系统疾病、肝脏疾病及肾脏疾病 有关。其中，因为它主要是在肾脏代谢，所以肾脏疾病以及针对肾脏疾病的临床治疗方法对人体内左卡尼汀水平都有重大影响。左卡尼汀的缺乏与许多疾病有直接关系，当人体内左卡尼汀缺乏时，易导致在透析过程中出现低血压、贫血、肌无力和疲劳等临床症状；而补充左卡尼汀不但可以改善慢性肾衰患者贫血，还能显著降低血清胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白水平，改善脂代谢紊乱；改善心肌功能、改善营养状况、骨骼肌症状等，具有显著的临床意义。 

动物实验表明(王德选，左卡尼汀对肾缺血/再灌注损伤的保护作用，中国微循环，2009年4月第13卷第2期，105-107页)，左卡尼汀能够降低血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)，由此可见，它对肾缺血/再灌注大鼠肾功能有一定保护作用。而且，它能够使肾组织丙二醛(MDA)含量下降，还原型谷胱甘肽(GSH)含量升高，所以其机制与增强超氧化岐化酶(SOD)活性，降低肾脏过氧化程度从而抗氧自由基损伤有关。 

羟苯磺酸盐，化学名为2，5-二羟基苯磺酸盐，其结构如下： 

羟苯磺酸盐 

其中M为x价阳离子。 

羟苯磺酸盐是一种微循环改善药物，它可以降低毛细血管的通透性及毛细血管的脆性，抑制血小板聚集反应、降低血液黏稠度，增加血红蛋白的柔韧性，改善淋巴液的回流。目前羟苯磺酸盐在临床上主要用于微血管病变、视网膜病、肾小球硬化症、静脉曲张综合症以及与慢性器质性疾病(诸如高血压、动脉硬化和肝硬化)相关的微关循环障碍等疾病的治疗。 

近年来研究的不断深入(陈星华等，羟苯磺酸钙的临床应用进展，实用医学杂志，2007年第23卷第4期，593-595页)，发现羟苯磺酸盐还能减轻血管内皮损伤和细胞凋亡，抑制基底膜胶原蛋白的合成，阻止毛细血管基底膜的增厚；能降低胆固醇水平，降低全血和血浆的黏滞性，亦可以通过抑制IV型胶原的表达，减少细胞外基质沉积，直接减轻肾损伤，改善肾 功能。因此近年来临床上也应用其治疗肾脏疾病、慢性静脉功能不全、血栓性疾病以及某些心脏疾病等。 

动物实验表明(王丹，羟苯磺酸钙对慢性肾衰模型大鼠血管活性物质的影响，中国药房，2005年第16卷第11期，821-823页)，羟苯磺酸盐如羟苯磺酸钙可以通过降低Scr、BUN的水平，从而改善肾功能；显著减少肾脏皮质匀浆中血栓素Az含量，明显减轻残肾组织病理改变，从而延缓肾小球纤维化、慢性肾衰竭的进展。 

Scr和BUN水平是肾脏功能的主要标志，也是体内含氮有机物代谢的终末产物。在肾功能正常的情况下，这些小分子物质从肾小球滤出；而在肾脏功能异常时，由于肾小球滤过率降低，Scr和BUN的排泄减少。当肾小球滤过率下降至正常的1/2～1/3时，血中Scr、BUN浓度逐步升高，最终导致肾脏疾病出现。 

许多影响肾功能的疾病和/或病症可引起体内Scr和/或BUN水平升高，例如包括但不限于各种原发性、继发性肾炎，肾脏病变，肾功能不全，肾病综合征，甚至肾功能衰竭、尿毒症，以及由影响肾功能的相关疾病引起的并发症，如心血管疾病、糖尿病等疾病和/或病症。如果药物能够降低Scr和/或BUN水平，那么在一定程度上就可以改善肾功能，缓解病情，从而对疾病和/或病症达到一定的治疗和/或预防作用。 

慢性肾功能衰竭(CRF)是肾脏疾病中的一类常见病。据统计，在中国，每年每100万人中有90～100人进入肾功能衰竭阶段。 

因此，本发明的目的是开发出一种药物组合物，其能够有效地调节Scr和/或BUN水平，从而可有效地用于治疗和/或预防前述各种影响肾功能的疾病和/或病症。 

发明内容

本发明的一方面涉及包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物组合物。 

在另一方面，本发明特别涉及由左卡尼汀和羟苯磺酸盐以及药物学可接受的赋形剂组成的药物组合物。 

在另一方面，本发明涉及用于调节血肌酐(Scr)和/或尿素氮(BUN)水平的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药本发明的药物组合物。 

在另一方面，本发明还涉及用于治疗和/或预防影响肾功能的相关疾病 例如包括但不限于各种原发性、继发性肾炎，肾脏病变，肾功能不全，肾病综合征，甚至肾功能衰竭、尿毒症，以及由影响肾功能的相关疾病和/或病症引起的并发症，如心血管疾病、糖尿病等疾病和/或病症的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药本发明的药物组合物。 

在另一方面，本发明特别涉及用于治疗和/或预防慢性肾功能衰竭的方法，其包括向有此需要的患者给药本发明的药物组合物。 

在另一方面，本发明涉及左卡尼汀和羟苯磺酸盐在制备用于治疗和/或预防影响肾功能的相关疾病例如包括但不限于各种原发性、继发性肾炎，肾脏病变，肾功能不全，肾病综合征，甚至肾功能衰竭、尿毒症，以及由影响肾功能的相关疾病和/或病症引起的并发症，如心血管疾病、糖尿病等疾病和/或病症的药物中的应用。 

在另一方面，本发明特别涉及左卡尼汀和羟苯磺酸盐在制备用于治疗和/或预防慢性肾功能衰竭的药物中的应用。 

在另一方面，本发明涉及一种包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物制剂。 

在另一方面，本发明特别涉及一种由左卡尼汀和羟苯磺酸盐以及药物学可接受的赋形剂组成的药物制剂。 

具体实施方式

本发明的发明人出人意料地发现，左卡尼汀与羟苯磺酸盐联合应用具有协同效应。 

因此，本发明的一方面涉及包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物组合物。 

在另一方面，本发明特别涉及由左卡尼汀和羟苯磺酸盐以及药物学可接受的赋形剂组成的药物组合物。 

在另一方面，本发明的药物组合物可用于调节血肌酐和/或尿素氮水平。 

因此，在另一方面，本发明涉及用于调节血肌酐(Scr)和/或尿素氮(BUN)水平的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药本发明的药物组合物。 

在另一方面，本发明还涉及用于治疗和/或预防影响肾功能的相关疾病例如包括但不限于各种原发性、继发性肾炎，肾脏病变，肾功能不全，肾病综合征，甚至肾功能衰竭、尿毒症，以及由影响肾功能的相关疾病和/或病症引起的并发症，如心血管疾病、糖尿病等疾病和/或病症的方法，所述 方法包括向有此需要的患者给药本发明的药物组合物。 

在另一方面，本发明特别涉及用于治疗和/或预防肾衰的方法，其包括向有此需要的患者给药本发明的药物组合物。 

在另一方面，本发明特别涉及用于治疗和/或预防慢性肾功能衰竭的方法，其包括向有此需要的患者给药本发明的药物组合物。 

在另一方面，本发明特别涉及用于治疗和/或预防原发性肾炎的方法，其包括向有此需要的患者给药本发明的药物组合物。 

在另一方面，本发明特别涉及用于治疗和/或预防继发性肾炎的方法，其包括向有此需要的患者给药本发明的药物组合物。 

在另一方面，本发明特别涉及用于治疗和/或预防肾脏病变的方法，其包括向有此需要的患者给药本发明的药物组合物。 

在另一方面，本发明特别涉及用于治疗和/或预防肾病综合征的方法，其包括向有此需要的患者给药本发明的药物组合物。 

在另一方面，本发明特别涉及用于治疗和/或预防肾功能衰竭的方法，其包括向有此需要的患者给药本发明的药物组合物。 

在另一方面，本发明特别涉及用于治疗和/或预防尿毒症的方法，其包括向有此需要的患者给药本发明的药物组合物。 

在另一方面，本发明特别涉及用于治疗和/或预防由影响肾功能的相关疾病引起的并发症(如心血管疾病、糖尿病等疾病和/或病症)的方法，其包括向有此需要的患者给药本发明的药物组合物。 

在另一方面，本发明涉及左卡尼汀和羟苯磺酸盐在制备用于治疗和/或预防影响肾功能的相关疾病例如包括但不限于各种原发性、继发性肾炎，肾脏病变，肾功能不全，肾病综合征，甚至肾功能衰竭、尿毒症，以及由影响肾功能的相关疾病和/或病症引起的并发症，如心血管疾病、糖尿病等疾病和/或病症的药物中的应用。 

在另一方面，本发明特别涉及左卡尼汀和羟苯磺酸盐在制备用于治疗和/或预防慢性肾功能衰竭的药物中的应用。 

在另一方面，本发明涉及一种包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物制剂。 

在另一方面，本发明特别涉及一种由左卡尼汀和羟苯磺酸盐以及药物学可接受的赋形剂组成的药物制剂。 

如本文中所用，左卡尼汀的化学结构为(R)-3-羧基-2-羟基-N，N，N-三甲基-1-丙胺氢氧化物。出于本发明的目的，左卡尼汀包括左卡尼汀及其药物学可接受的盐。在一个具体实施方案中，所述左卡尼汀为左卡尼汀与药物学可接受的酸或碱形成的药物学可接受的盐。在一个具体实施方案中，所述左卡尼汀以内盐的形式存在。 

如本文中所用，羟苯磺酸盐涵盖羟苯磺酸的各种药物学可接受的盐。在一个具体实施方案中，所述羟苯磺酸盐是羟苯磺酸与碱金属阳离子或者碱土金属阳离子所形成的盐。在一个具体实施方案中，所述羟苯磺酸盐是羟苯磺酸钙。 

如本文中所用，术语“药物学可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。所述酸加成盐包括与药物学可接受的有机酸或无机酸所成的盐，如甲酸盐、肉桂酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、乳酸盐、烟酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、硬脂酸盐、甲磺酸盐、苦味酸盐、酒石酸盐及类似的盐；所述碱加成盐包括与药物学可接受的有机碱或无机碱所成的盐，如吡啶盐、铵盐、哌嗪盐、二乙胺盐、烟酰胺盐、碱金属盐、碱土金属盐、甲基氨基盐、三乙胺盐、二甲基氨基盐、三羟甲基氨基甲烷盐及类似的盐。其中，与无机碱所成的盐优选为与碱金属或者碱土金属所成的盐，如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、以及锂盐。其他的药物学可接受的盐为本领域技术人员已知。 

术语“药物学可接受的赋形剂”是指药物学可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种组分必须是“药物学可接受的”，其含义是与药物制剂的其他成分是相容的。它还必须适用于与人和动物的组织或器官接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的利益／风险比相称。(参见，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版；Lippincott Williams＆Wilkins：Philadelphia，PA，2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版；Rowe等编，The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2005；和Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版；Ash和Ash编，Gower Publishing Company：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation，Gibson编，CRC Press LLC：Boca Raton， FL，2004)。 

如本文中所用，“协同效应”或者“协同地”是指组合的作用结果优于各组分单独作用结果之和。具体而言，其是指本发明的左卡尼汀和羟苯磺酸盐的组合对于预防和/或治疗本发明所述的疾病和/或病症而言比单独应用两者所得到的结果更有利。 

如本领域技术人员所知，在本发明的药物组合物中，左卡尼汀和羟苯磺酸盐可以配制为以相同或者不同的给药途径给药。类似地，左卡尼汀和羟苯磺酸盐可以配制为以相同或者不同的剂型。如本领域技术人员所知，本发明的左卡尼汀和羟苯磺酸盐可以同时给药、先后给药、或者间隔给药，只要其间所间隔的时间并未使得所述联合给药失去意义。 

在一个具体实施方案中，本发明所述的药物组合物中左卡尼汀和羟苯磺酸盐以相同的给药途径给药，优选口服给药。在一个具体实施方案中，本发明所述的药物组合物中左卡尼汀和羟苯磺酸盐配制在同一剂型中，例如注射剂、颗粒、胶囊、片剂和口服溶液，优选为片剂。在一个具体实施方案中，本发明所述的药物组合物中左卡尼汀和羟苯磺酸盐同时给药。 

在一个具体实施方案中，本发明提供一种包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物制剂。在一个具体实施方案中，本发明提供一种由左卡尼汀和羟苯磺酸盐以及药物学可接受的赋形剂组成的药物制剂。在一个具体实施方案中，所述药物制剂为胶囊。在一个具体实施方案中，所述药物制剂为片剂。在一个具体实施方案中，所述药物制剂为口服液。在一个具体实施方案中，所述药物制剂为注射剂。 

在一个具体实施方案中，本发明药物组合物或药物制剂中左卡尼汀和羟苯磺酸盐的质量比例为约1∶10至10∶1。在一个具体实施方案中，本发明药物组合物或药物制剂中左卡尼汀和羟苯磺酸盐的质量比例为约1∶10、1∶6、1∶3、1∶2、1∶1、2∶1、3∶1、6∶1或10∶1。在一个具体实施方案中，本发明药物组合物或药物制剂中左卡尼汀和羟苯磺酸盐的质量比例为约1∶3至3∶1。在一个具体实施方案中，本发明药物组合物或药物制剂中左卡尼汀和羟苯磺酸盐的质量比例为约1∶2至2∶1。在一个具体实施方案中，本发明药物组合物或药物制剂中左卡尼汀和羟苯磺酸盐的质量比例为约1∶1.25、约1∶1.5、约1∶1.75、约1.25∶1、约1.5∶1、或者约1.75∶1。在一个具体实施方案中，本发明药物组合物或药物制剂中左卡尼汀和羟苯磺酸盐的质量比例为约1∶1。 

相应地，在一个具体实施方案中，本发明方法或应用中左卡尼汀和羟苯磺酸盐的用量比例(重量比)为约1∶10至10∶1。在一个具体实施方案中，本发明方法或应用中左卡尼汀和羟苯磺酸盐的用量比例(重量比)为约1∶10、1∶6、1∶3、1∶2、1∶1、2∶1、3∶1、6∶1或10∶1。在一个具体实施方案中，本发明方法或应用中左卡尼汀和羟苯磺酸盐的用量比例(重量比)为约1∶3至3∶1。在一个具体实施方案中，本发明方法或应用中左卡尼汀和羟苯磺酸盐的用量比例(重量比)为约1∶2至2∶1。在一个具体实施方案中，本发明方法或应用中左卡尼汀和羟苯磺酸盐的用量比例(重量比)为约1∶1.25、约1∶1.5、约1∶1.75、约1.25∶1、约1.5∶1、或者约1.75∶1。在一个具体实施方案中，本发明方法或应用中左卡尼汀和羟苯磺酸盐的用量比例(重量比)为约1∶1。 

本领域技术人员将理解，在本申请公开的基础上，本领域技术人员将能够根据已知的因素对给药剂量进行调整，如接受治疗的患者的年龄；接受治疗的患者的健康状况及体重；疾病发展的程度；并存的其他治疗的类型；治疗频率；以及所希望的效果。例如，对于治疗和/或预防本发明所述的疾病和/或病症而言，本发明组合物或制剂中优选的剂量可为左卡尼汀0.25g/天至4g/天，优选0.5g/天至1g/天；以及羟苯磺酸盐0.25g/天至3g/天，优选为0.75g/天至1g/天。 

以下将通过具体实施例对本发明进行进一步的阐述。本领域技术人员应理解，尽管通过特定的实施方式对本发明进行具体阐述，但这些特定的实施方式决不应被理解为对本发明范围的限制。 

实施例 

在下述实施例中，试验动物和试剂获自： 

左卡尼汀           东北制药总厂(内盐) 

羟苯磺酸钙         北京健力药业有限公司 

SPF级昆明种小鼠    中国医科大学试验动物中心 

腺嘌呤             Amresco，批号20090514 

实施例1胶囊剂的制备 

将左卡尼汀200g、羟苯磺酸钙150g、微晶纤维素98g、淀粉100g分别粉碎过80目筛，混合均匀。用10％聚乙烯吡咯烷酮溶液制软材，并过24目筛。在50℃下干燥后，用24目筛整粒。将硬脂酸镁、滑石粉、羧甲基淀粉钠加入并混匀，装于胶囊中。共制得2000粒胶囊产品。 

实施例2片剂的制备 

将左卡尼汀100g、羟苯磺酸钙67g、微晶纤维素100g、淀粉50g、硫酸钙50g分别粉碎过80目筛，混合均匀。用纯乙醇制软材，并过24目筛。在50℃下干燥后，用24目筛整粒。将硬脂酸镁、微粉硅胶、低取代羟丙基纤维素加入并混匀，压片。共制得1000片片剂产品。 

实施例3口服液的制备 

将左卡尼汀50g和焦亚硫酸钠20g溶于适量纯化水中，向其中依次加入苯甲酸钠50g、羟苯磺酸钙500g。待溶液澄清后，以0.1M盐酸和0.1M氢氧化钠调节pH，加纯化水至10000ml，搅拌均匀。以棕色液瓶灌装(10ml/支)，充入N₂，共制得1000支口服液产品。 

实施例4注射剂的制备 

将甘露醇250g用适量注射用水溶解，向其中依次加入左卡尼汀100g，羟苯磺酸钙100g，搅拌使溶解，用0.1M盐酸或0.1M氢氧化钠调节pH至约5.0，加注射用水至2500ml，搅拌均匀，用西林瓶灌装(2.5ml/支)用冷冻干燥机冻干，共制得1000支注射剂产品。 

实施例5药效学试验——慢性肾功能衰竭模型 

根据组间一致原则将SPF级昆明种小鼠(体重约20～22g，雌雄各半)随机分为5组(n＝10)，其中一组作为空白组。如文献中(参见郑平东等，用腺嘌呤制作慢性肾功能衰竭动物模型，中华肾脏病杂志，1989，5(4)：342-344；郭德玉等，慢性肾功能不全小鼠动物模型的建立，中国实验动物学杂志，2001，11(3)∶142-145；以及孙淑玲等，小鼠慢性肾功能衰竭动物模型的中药干预和病理观察，浙江中西医结合杂志，2002，12(4)：221-222)所述，除空白对照组外，为小鼠灌胃腺嘌呤300mg/kg(20ml/kg·d)，每天一 次连续3天，从而制备腺嘌呤致小鼠肾衰模型。 

模型制备成功后，除空白对照组外，其余4组按照组间一致原则随机重新分为4组，即肾衰组、左卡尼汀(350mg/kg)组、羟苯磺酸钙(350mg/kg)组、以及左卡尼汀和羟苯磺酸钙(350mg/kg)(其中左卡尼汀和羟苯磺酸钙之间的比例为1∶1)组。除肾衰组外，按照给定剂量向各组小鼠给药，每天1次，连续给药4周。随后测定各组的动物重量、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)指标、肾脏指数以及肾组织含水量等。结果如下表所示。 

根据上表中血肌酐指标的结果可以看出，肾衰组与空白组比较，肾衰组的Scr值明显高于空白组，表明模型制备成功。左卡尼汀组、羟苯磺酸钙组与肾衰组比较，Scr和BUN值均有所降低，表明左卡尼汀、羟苯磺酸钙组均具有治疗肾衰竭的作用。左卡尼汀与羟苯磺酸钙组分别与左卡尼汀组、羟苯磺酸钙组比较，表明左卡尼汀与羟苯磺酸钙组治疗效果更佳(P＜0.01)，说明左卡尼汀与羟苯磺酸钙的组合优于单独使用左卡尼汀或者羟苯磺酸钙，因此对于调节血肌酐和/或尿素氮水平升高、进而对于治疗肾衰具有协同作用。 

实施例6活性成分配比试验 

根据实施例4中所述步骤，将动物分为空白对照组、肾衰组以及7个左卡尼汀与羟苯磺酸钙配比不同的试验组(n＝10)(左卡尼汀与羟苯磺酸钙的质量比例分别为：1∶10、1∶6、1∶3、1∶1、3∶1、6∶1以及10∶1)进行试验(其中左卡尼汀与羟苯磺酸钙的总用量为350mg/kg)。 

根据上述BUN和Scr的结果可以看出，肾衰组与空白组比较，肾衰组的BUN和Scr值明显高于空白组，表明模型制备成功。第1～7组与肾衰组比较，对Scr和BUN值均有所降低，说明药物左卡尼汀和羟苯磺酸钙在1∶10到10∶1配比范围内均有作用，且优选为约1∶1。在以上实验结果的基础上，通过统计学分析，左卡尼汀和羟苯磺酸钙的比例范围优选为在约1∶2至2∶1之间。 

实施例7毒性试验 

根据文献(国家食品药品监督管理局药品审评中心，化学药物急性毒性试验技术指导原则，指导原则编号【H】GPT1-1；袁伯俊等，新药临床前安全性评价与实践，军事医学科学出版社，1997：23-36；袁伯俊等，药物毒理学实验方法与技术，化学工业出版社，2008：200-210)中所述的试验方法，对如实施例2中所制备的左卡尼汀和羟苯磺酸钙的制剂进行了小鼠急性毒性研究。结果表明，受试制剂的LD₅₀值在17.0g/kg。与左卡尼汀和羟苯磺酸钙各自的LD₅₀(左卡尼汀LD₅₀为19.2g/kg，羟苯磺酸钙LD₅₀为10.6g/kg)相比，左卡尼汀和羟苯磺酸钙联合给药的毒性没有增加，且无新增毒性靶器官，表明本发明的药物组合物具有良好的安全性。 

尽管参照以上具体实施方式对本发明进行描述，但应理解的是，在不脱离由所附权利要求书限定的本发明精神和范围的情况下，本领域技术人员可以进行各种删节、替换和改变。因此，本发明涵盖这些删节、替换和改变。 

Claims (36)

1.药物制剂，其包含左卡尼汀或其药物学可接受的盐和羟苯磺酸盐，其为注射剂或用于口服给药的剂型，并且在所述药物制剂中，左卡尼汀或其药物学可接受的盐和羟苯磺酸盐的质量比例为1∶10至10∶1。

2.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述药物制剂为颗粒、胶囊、片剂或者口服液。

3.如权利要求1所述的药物制剂，其中左卡尼汀或其药物学可接受的盐和羟苯磺酸盐的质量比例为1∶3至3∶1。

4.如权利要求3所述的药物制剂，其中左卡尼汀或其药物学可接受的盐和羟苯磺酸盐的质量比例为1∶2至2∶1。

5.如权利要求4所述的药物制剂，其中左卡尼汀或其药物学可接受的盐和羟苯磺酸盐的质量比例为1∶1。

6.如权利要求1所述的药物制剂，其由左卡尼汀或其药物学可接受的盐和羟苯磺酸盐以及药物学可接受的赋形剂组成。

7.如权利要求1-6中任一项所述的药物制剂，其中所述用于口服给药的剂型为片剂。

8.如权利要求1-6中任一项所述的药物制剂，其中所述左卡尼汀的药物学可接受的盐选自左卡尼汀的酸加成盐和碱加成盐。

9.如权利要求8所述的药物制剂，其中所述酸加成盐为左卡尼汀甲酸盐、肉桂酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、乳酸盐、烟酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、硬脂酸盐、甲磺酸盐、苦味酸盐或酒石酸盐。

10.如权利要求8所述的药物制剂，其中所述碱加成盐为左卡尼汀吡啶盐、铵盐、哌嗪盐、二乙胺盐、烟酰胺盐、碱金属盐、碱土金属盐、甲基氨基盐、三乙胺盐、二甲基氨基盐或三羟甲基氨基甲烷盐。

11.如权利要求1-6中任一项所述的药物制剂，其中所述羟苯磺酸盐选自羟苯磺酸吡啶盐、铵盐、哌嗪盐、二乙胺盐、烟酰胺盐、碱金属盐、碱土金属盐、甲基氨基盐、三乙胺盐、二甲基氨基盐和三羟甲基氨基甲烷盐。

12.如权利要求11所述的药物制剂，其中所述羟苯磺酸盐选自羟苯磺酸钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、以及锂盐。

13.左卡尼汀或其药物学可接受的盐和羟苯磺酸盐在制备用于调节肾功能衰竭引起的血肌酐和/或尿素氮水平升高的药物中的应用，其中左卡尼汀或其药物学可接受的盐和羟苯磺酸盐的质量比例为1∶10至10∶1。

14.如权利要求13所述的应用，其中左卡尼汀或其药物学可接受的盐和羟苯磺酸盐的质量比例为1∶3至3∶1。

15.如权利要求14所述的应用，其中左卡尼汀或其药物学可接受的盐和羟苯磺酸盐的质量比例为1∶2至2∶1。

16.如权利要求15所述的应用，其中左卡尼汀或其药物学可接受的盐和羟苯磺酸盐的质量比例为1∶1。

17.如权利要求13-16中任一项所述的应用，其中所述左卡尼汀的药物学可接受的盐选自左卡尼汀的酸加成盐和碱加成盐。

18.如权利要求17所述的应用，其中所述酸加成盐为左卡尼汀甲酸盐、肉桂酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、乳酸盐、烟酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、硬脂酸盐、甲磺酸盐、苦味酸盐或酒石酸盐。

19.如权利要求17所述的应用，其中所述碱加成盐为左卡尼汀吡啶盐、铵盐、哌嗪盐、二乙胺盐、烟酰胺盐、碱金属盐、碱土金属盐、甲基氨基盐、三乙胺盐、二甲基氨基盐或三羟甲基氨基甲烷盐。

20.如权利要求13-16中任一项所述的应用，其中所述羟苯磺酸盐选自羟苯磺酸吡啶盐、铵盐、哌嗪盐、二乙胺盐、烟酰胺盐、碱金属盐、碱土金属盐、甲基氨基盐、三乙胺盐、二甲基氨基盐和三羟甲基氨基甲烷盐。

21.如权利要求20所述的应用，其中所述羟苯磺酸盐选自羟苯磺酸钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、以及锂盐。

22.如权利要求13-16中任一项所述的应用，其中所述药物为注射剂或用于口服给药的剂型。

23.如权利要求22所述的应用，其中所述药物为颗粒、胶囊、片剂或者口服液。

24.如权利要求22所述的应用，其中所述用于口服给药的剂型为片剂。

25.左卡尼汀或其药物学可接受的盐和羟苯磺酸盐在制备用于治疗和/或预防肾功能衰竭的药物中的应用，其中左卡尼汀或其药物学可接受的盐和羟苯磺酸盐的质量比例为1∶10至10∶1。

26.如权利要求25所述的应用，其中左卡尼汀或其药物学可接受的盐和羟苯磺酸盐的质量比例为1∶3至3∶1。

27.如权利要求26所述的应用，其中左卡尼汀或其药物学可接受的盐和羟苯磺酸盐的质量比例为1∶2至2∶1。

28.如权利要求27所述的应用，其中左卡尼汀或其药物学可接受的盐和羟苯磺酸盐的质量比例为1∶1。

29.如权利要求25-28中任一项所述的应用，其中所述左卡尼汀的药物学可接受的盐选自左卡尼汀的酸加成盐和碱加成盐。

30.如权利要求29所述的应用，其中所述酸加成盐为左卡尼汀甲酸盐、肉桂酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、乳酸盐、烟酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、硬脂酸盐、甲磺酸盐、苦味酸盐或酒石酸盐。

31.如权利要求29所述的应用，其中所述碱加成盐为左卡尼汀吡啶盐、铵盐、哌嗪盐、二乙胺盐、烟酰胺盐、碱金属盐、碱土金属盐、甲基氨基盐、三乙胺盐、二甲基氨基盐或三羟甲基氨基甲烷盐。

32.如权利要求25-28中任一项所述的应用，其中所述羟苯磺酸盐选自羟苯磺酸吡啶盐、铵盐、哌嗪盐、二乙胺盐、烟酰胺盐、碱金属盐、碱土金属盐、甲基氨基盐、三乙胺盐、二甲基氨基盐和三羟甲基氨基甲烷盐。

33.如权利要求32所述的应用，其中所述羟苯磺酸盐选自羟苯磺酸钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、以及锂盐。

34.如权利要求25-28中任一项所述的应用，其中所述药物为注射剂或用于口服给药的剂型。

35.如权利要求34所述的应用，其中所述药物为颗粒、胶囊、片剂或者口服液。

36.如权利要求34所述的应用，其中所述用于口服给药的剂型为片剂。