CN1778391A - 安全高效复方降血脂药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种安全高效复方降血脂药物，其有效成分含有降血脂的药物如他汀类药物，还含有保护与修复肝脏的药物如水飞蓟素等和保护肾脏、心脏、血管和肌肉的药物如辅酶Q10等；还含有制备药物所需要的各种赋型剂。本发明能安全可靠地降低血中胆固醇浓度，保护和营养心脑血管，又能对其它造成血脂升高的相关病因进行一定程度的保护与修复，并降低甚至于免除他汀类药物对肌肉和肝脏的损害等副作用。

Description

安全高效复方降血脂药物

发明领域：

本发明属于一种复方药物，更确切地说属于一种降血脂的复方药物。

发明背景：

血脂是人体中一种重要的物质，有许多非常重要的功能。近年来，随着人们生活水平的不断提高，饮食结构及生活方式的变化，人群的血脂水平总体上在逐年升高，估计约30-40％的人患有不同程度的超过边缘性标准的血脂代谢异常即高血脂。高血脂主要指指血清中胆固醇TC、甘油三酯TG和或低密度脂蛋白LDL三者过高和或血清高密度脂蛋白HDL过低。

大量研究资料表明，高血脂可导致心脑血管疾病及微循环障碍，直接损害是加速全身动脉粥样硬化，是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死的危险因素，也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素，还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、跛行、高尿酸血症等。所以降低血脂和预防治疗脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死，高血压、糖耐量异常、糖尿病，脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、跛行、和高尿酸血症等是相辅相成的统筹安排。

目前，根据主要治疗作用的不同，血脂调整分为两大类：以降低血总胆固醇和低密度脂蛋白为主的药物首推他汀类药物，如辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀等；降低甘油三酯为主的药物以贝特类为代表，如非诺贝特和诺衡等。它们是防治血脂异常的一线药物，又都具有增高高密度脂蛋白的作用，已被广泛应用。

他汀类药物的侧链结构有与羟甲基戊二酰辅酶A(HMC--CoA)相似的部分，能竞争性地抑制胆固醇的合成，因而能清除高血脂，对心血脑管疾病具有良好的的防治作用。

但是，在他汀类药物许多正面的医疗作用的同时，它们也被报导了不少的负作用(Life Extension Magazine，November 2004，Cholesterol&StatinDrugs Separating Hype from Reality，By William Davis，MD)。近年来一系列的药物使用跟踪监测和进一步的研究成果发现，虽然只有大约2％的病人会出现较严重的肌肉损害和肝脏机能障碍，但是在许多医生的用药实践经验中发现，有将近30％的使用他汀类药物的病人出现不同程度的肌肉疼痛和感觉虚弱。这是因为他汀类药物血浆浓度升高与肌痛、肌病，特别是横纹肌溶解的危险增加相关。同时，他汀类药物也被发现会抑制辅酶Q10的合成，降低人体自身合成辅酶Q10的能力，使体内血管、肾脏、肝脏、心脏等重要器官的辅酶Q10的浓度大为降低，可见http：//www.cmt.com.cn/article/040401/a0404010601.htm报道，使它们易于产生病变，如心脏功能异常的病人在单独服用洛伐他汀(40毫克，MEVACOR)时，心脏的射血分数大为降低(在六个月内从0.70降低到0.54)，而脂肪肝患者服用他汀类药物时会加重脂肪肝的病情等，造成服用该药的患者肝功能失调，等等。

所以他汀类药物单独使用不仅使体内器官正常的三高病人(高血脂、高血压、高胆固醇)产生肌痛、肌病等副作用，还增加横纹肌溶解的危险，并且他汀类药物单独使用不适合给血管、肾脏、肝脏、心脏等器官有问题的病人使用，而血管、肾脏、肝脏、心脏等器官有问题的病人因为这些疾病常常导致血中胆固醇浓度的升高，需要采取降低血中胆固醇浓度的治疗手段。

比如，据Yamamoto Y，Yamashita S.Plasma ubiquinone to ubiquinol ratio inpatients with hepatitis，cirrhosis，and hepatoma，and in patients treated withpercutaneous transluminal coronary reperfusion.Biofactors 1999；9：241-246.报道，(肝炎、肝硬化、和肝肿瘤病人在经皮腔内冠状动脉再灌注处理后血浆内的辅酶Q10浓度.生物因子(杂志)，1999年，第九期，241-246页)肝病患者的一种体内表现是辅酶Q10严重缺乏。所以肝病患者不仅容易出现脂质异常而导致心脏疾病，还易于患上肾病和癌症等其它严重的疾病。

再如，糖尿病人最常见的脂质代谢异常是甘油三酯的升高和高密度胆固醇的下降，另一个比较严重的慢性并发症是肾病。所以，为了避免心脑血管病的发生，糖尿病患者除了血糖控制良好外，高脂血症的治疗和肾脏的保护也更是不容忽视的。

血中胆固醇浓度的升高是由一系列原因造成的，包括心脏病变、肾脏病变、肝脏病变等等，要真正治好血中胆固醇浓度升高，必须确保这些病因全部得到解除。所以开发出能彻底有效的降低血脂、保护和营养心脑血管、又能对其它造成血脂升高的相关病因进行一定程度的保护与修复，如肾脏和肝脏等，同时还有很少或没有明显的负作用的治疗用药物，对人类的健康和确保高质量的生活，具有极其重要的意义。因此，依据中华医学中的君臣相辅、阴阳调和的哲学思想，我们利用现有的、已证明非常有效的小分子化学药为基础，以较低的成本开发生产了全新的复方制剂药。

发明内容

(一)发明目的

本发明的主要目的就是安全可靠地降低血中胆固醇浓度，使肾脏病、肝脏病等患者也能使用他汀类药物，并降低甚至于免除他汀类药物对肌肉和肝脏的损害等副作用。

(二)复方药物的有效成份

本发明中所描述的新药有效成分包含有：降血脂的药物，保护与修复肝脏的药物，保护肾脏、心脏、血管和肌肉的药物等三种有效成分的两种或两种以上。

所述的降血脂的药物是他汀类药物。

他汀类药物即羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑止剂(HMG-CoA-RI)是二十世纪末期人类的重大发现之一，可使血总胆固醇降低25％至35％，低密度脂蛋白减少30％至40％，对心血脑管疾病具有良好的的防治作用。本发明中所指的他汀类药物包括洛伐他汀(lovastatin，Mevacor)，辛伐他汀(simvastatin，Zocor)，普伐他汀(Pravastatin，Mevalotin)，阿托伐他汀(atorvastatin，Lipitor)，瑞舒伐他汀(rosuvastatin，CRESTOR)，氟伐他汀(fluvastatin，Lescol)，匹伐他汀(pitavastatin，Livalo)，以及正在开发的辉伐他汀(huivastatin)等。

所述的保护与修复肝脏的药物：

水飞蓟素(Silymarin)是从小飛雉的种子中提取的Milk Thistle(中文名乳荊)的主要有效成份。早于两千多年前，欧洲就发现乳荊有保肝、强肝的功能，在民间甚为盛行。1949年首次在德国临床试验中证实乳荊对被四氯化碳侵害的患者有保肝作用，以及具有治疗肝炎的功能。1968年，在德国从种子中提取出其主要有效成份水飞蓟素(Silymarin)，经过进一步的研究后，发现水飞蓟素含有三种不同的成份，其中最具药效的是水飞蓟宾(Silybin)。

经过将近三十多年来的试管试验、动物试验、临床试验及研究，已经比较全面地证实了水飞蓟素确实具有保肝，强肝及解毒的功能。比如在以下情况中：一是毒菇(Amanita)的中毒。通常毒菇中毒的死亡率约30-40％。一个有60名毒菇中毒患者的临床试验证实，用水飞蓟素治疗后，全部生存。二是急性肝炎(Acute Viral Hepatitis)：77人中42人用空白对比物(Placebo)，35人用水飞蓟素。对照组平均复元期为43天，而用水飞蓟素的患者复元期仅29天。迄今为止Milk Thistle已被证明确实具有如下重要的功能：防治酒精，药物，化学物(如四氯化碳等)，殺虫剂，空气中的污染及放射性等對肝脏功能的破坏；治疗及防止肝硬化，促进肝细胞之再生；防治各种不同的肝炎，降低肝酵素的指数；促进胆汁的流通性，进而防止胆结石；治疗及预防野生毒菇之中毒；其他如对于消炎，降低胆固醇，降低血压，血糖等亦有一些效果。

其它可以用于本复方制剂发明中的保护与修复肝脏的药物：

还可以包括L-肉碱(L-Camitine)：当体内缺乏肉碱时，长链脂肪酸氧化发生障碍，导致脂肪在肝中过量存积而发生脂肪肝；

以及天然交联剂格尼泊素(Genipin)：能够抑制乙肝病毒的复制，所以它有治疗乙肝的功能(Korean Patent Laid-open No.94-1886)；

还有血管内皮细胞生长因子(VEGF)，黄芪提取物(Astragalus)(中药通报(1986 Sep)11(9)：47-9)，维生素C，叶酸，葡萄糖醛酸内酯，肌苷(Inosine)，依他尼酸(Ethacrynic acid)，苯氧吡酸(Piretanide)，和布美他尼(Bumetanide)等。

所述的保护肾脏、心脏、血管和肌肉的药物：

辅酶Q10主要存在于人体的心脏、肝脏、肾脏、和胰腺内，重要功能包括调节细胞的生长发育和细胞自身的维护，以及抗氧化作用。其抗氧化作用可以通过降低自由基对这些器官内细胞的损害来保护心脏、肝脏、肾脏、和胰腺等重要器官。人体的肝脏可以用蛋白质的酪胺酸(Tyrosine)及苯丙氨酸(Phenylalanine)及维生素E、B1、B6及叶酸等合成辅酶Q10，以供自身之需要。苏格兰爱丁堡大学米切尔博士(Peter D.Mitchell，Ph.D)发现人类的细胞在制造能量时，必须有辅酶Q10的参与，因而荣获一九七八年的诺贝尔化学奖。辅酶Q10的各种其它作用包括最重要的保护心脏和血管等效果已经或正在不断被发现。上世纪八十年代，郎格斯爵恩医师(Langsjoen，M.D.)第一次用辅酶Q10做临床实验：给十九名因心脏衰竭(Heart Failure)濒于死亡边缘的患者，服用辅酶Q10，结果他们都获得令人震惊的改善，扩大的心脏也都恢复原状，搏动(Beat)的机能提高，也能压送更多的血液，流向末梢微细血管所保养的组织。美国德克萨斯大学的研究员们，经过六年的研究，发现在心脏病的传统疗法之外，加上辅酶Q10时，可使百分之七十五的患者增加“三年存活率”。这与仅使用传统的疗法，只有百分之二十五的患者有三年存活率相比较，显然辅酶Q10对治疗心脏病有不可轻视的疗效。

所以，人体内如有充足的辅酶Q10，其免疫功能也能提高，消灭侵入体内的病菌及病毒；对一些可怕的疾病如癌症，慢性感染，念珠病菌，爱滋病(AIDS)等有预防作用。

其它可以用于本复方制剂发明中的保护心脏的药物还可以包括硫辛酸(Alpha-Lipoic Acid)：有降低血胆固醇的作用(Alpha Lipoic Acid Breakthrough：TheSuperb Antioxidant That May Slow Aging，Repair Liver Damage，and Reduce theRisk of Cancer，Heart Disease，and Diabetes，BURT BERKSON，1998，Three RiverPress，New York，New York)；和维生素E等。

上述的水飞蓟素、L-肉碱、格尼泊素、硫辛酸、葡萄糖醛酸内酯、肌苷、维生素E、维生素C、叶酸、和辅酶Q10等均是天然产物，它们的安全性和本发明中需要的治疗效能已经被完全证明。单一组份在较高的使用量情况下，也没有发现有任何的毒副作用，如水飞蓟素使用量是200毫克/千克体重/每天，L-肉碱使用量是500毫克/千克体重/每天，硫辛酸使用量是每天300毫克，维生素E使用量是每天500毫克，辅酶Q10使用量是100毫克/千克体重/每天。在欧美的绝大多数国家和地区，这些物质是以营养素或OTC药物的形式销售的。

迄今为止，本发明中以上所描述的这些有效成份和他汀类药物没有被发现存在有任何可能的不良相互交叉作用，这在www.drugdigest.org/DD/Interaction专门报导药物相互交叉作用的网站上可得到证实。

本发明所说的有效成份包括上面所提到的所有有效成份。

本发明中涉及的他汀类有效成份的含量可以是每剂中介于0.0毫克(mg)到100毫克(mg)，辅酶Q10的含量可以是每剂中介于0.0毫克(mg)到500毫克(mg)，或者水飞蓟素的含量是每剂中介于0.0毫克(mg)到1000毫克(mg)。

所述的有效成份的含量还可以是每剂中含有0.1mg到100mg的他汀类药物、0.1mg到1000mg的水飞蓟素、0.1mg到500mg的辅酶Q10。

当三者共同组成复方药物时，他汀类有效成份、辅酶Q10、和水飞蓟素之间的比例一般是1∶1∶1到1∶20∶50之间重量比。一般每剂包含5mg到80mg的他汀类药物，50mg到200mg的辅酶Q10，和80mg到500mg的水飞蓟素。

为了更好的说明本发明，我们在后面以辛伐他汀，辅酶Q10，和水飞蓟素的组合作例样，进行相关的论述。

(三)动物试验

本发明中涉及的上述的两种或三种有效成份合在一起使用也没有发现产生破坏性的毒副作用。试验动物采用平均体重250克的史地(SD，Sprague-Dawley)雄性大鼠。试验方法为口头一次喂食最高量的复方组合，如洛伐他汀，水飞蓟素，和辅酶Q10的复方组合为1.5∶200∶50毫克/千克体重/每天；辛伐他汀，水飞蓟素，和辅酶Q10的复方组合为2.0∶200∶50毫克/千克体重/每天；辛伐他汀，L-肉碱，和辅酶Q10的复方组合为2.0∶500∶50毫克/千克体重/每天；辛伐他汀，维生素E，和辅酶Q10的复方组合为2.0∶8.0∶50毫克/千克体重/每天等；辛伐他汀，L-肉碱，和维生素E的复方组合为2.0∶500∶8.0毫克/千克体重/每天等。

所有的复方组合都没有表现出毒副作用和不适现象。四个星期后，既没有一例死亡也没有影响大鼠的体重增长，表明这些复方组合长期使用时也是安全的。动物实验结束时：用药组和对照组的验血化验结果显示两组的血质(haematiccrasis)、血糖浓度(serum glucose levels)、和尿素氮(Blood Urea Nitrogen，BUN)是一致的；同时主要器官解剖检验结果也显示，用药组的器官都是正常的。

(四)给药方式及剂型、配方

本发明的给药方式没有特别显示，所揭示的新药适用于所有的制剂剂型：如注射给药剂型包括注射用微球、静脉注射用脂质体等；鼻腔与肺部吸入给药系统包括滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂、粉剂、凝胶剂、微球、微粒和毫微粒、脂质体、和乳剂等；口服缓释及控释制剂型包括流体缓释及控释制剂技术、复方缓释及控释制剂技术、定速释放技术、定位释放技术、定时释放技术等；透皮给药系统包括膜渗透技术、骨架控释技术、微小贮库技术、粘合剂分散技术等。对于本行业内熟练的技术人员而言，他们能够使用本发明中所描述的新药来生产市场需要的相关剂型。所以本发明包括所有上面所提到的所有有效成份和所有的剂型使用。

用本发明治疗具体病症时所用的治疗活性成分的数量和给药方案，取决于多种因素，包括体重、年龄、性别、必然的医学症状、疾病轻重、给药途径及频率。

但是为了更好的说明本发明，我们在此以固体辛伐他汀药片和辛伐他汀软胶囊两种剂型作例样，进行相关的论述。

本发明中揭示的固体药片剂型是以黙克(Merck)公司的辛伐他汀销售药(Zocor)剂型为基础，通过优化组合开发成功的。默克(Merck)公司生产的Zocor片剂由片芯和外层包衣薄膜组成：片芯包含活性成份辛伐他汀(simvastatin)，非活性成份无水乳糖(anhydrous lactose)，微晶纤维素(microcrystalline cellulose)，预胶化的玉米淀粉(pregellatinized maize starch)，硬脂酸镁(magnesium stearate)，丁基甲基苯酚(BHA，butylated hydroxyanisol)，单水柠檬酸(citric acidmonohydrate)，和维他命C(ascorbic acid)等；片剂表面的水溶性包衣薄膜则包含水分散性羟丙纤维素(hydroxypropyl cellulose)，甲基化羟丙纤维素(methylhydroxypropyl cellulose)，云母粉(talc)，钛白粉(titanium dioxide)，氧化铁红(iron oxide red)，和氧化铁黄(iron oxide yellow)等。乳糖和纤维素一般是用作填充剂和粘合剂，淀粉则被用作填充剂和崩解剂。因为辛伐他汀在水溶液中只有酸性条件下才稳定，所以柠檬酸和维他命C的功能很有可能是用来确保片剂内处于酸性环境，使辛伐他汀保持处于稳定的内酯分子结构，减少或避免辛伐他汀二聚物副产物的生成。当我们把40毫克的Zocor片剂溶解于纯水内时，所测出的pH值为2.8，而高酸度的片剂在一般情况下易于吸水，在温度高的情况下易于变形。所以在可能的情况下要尽量少用或不用较强的酸做赋型剂。另外因为片剂中用了硬脂酸镁作润滑剂，而镁等金属离子具有催化氧化碳双键的功能，所以柠檬酸的另一种作用可能是用来络合镁金属离子，降低它的催化氧化作用。

辛伐他汀药品的稳定性实验：

将Zocor片剂放置在摄氏四十度的条件下，观测不同时间时的外观和测量它的溶解速度。溶解速度采用USP(United States Pharmacopoeia)方法II(dissolutiontest，method II，paddle)在pH＝7.0的磷酸钠水溶液缓冲剂内进行。(测试在实验仪器方法II内进行，搅拌速度是50rpm。实验溶剂是900毫升的0.01M pH＝7.0的磷酸钠缓冲剂，并且溶剂中含有百分之零点五的硫酸十二酯钠。标准化方法要求在30分钟内的溶解进度不少于百分之七十五)。我们研究发现，没有通过升温处理的新Zocor片剂(40毫克)在三十分钟内有98％的固体溶解，而在摄氏40℃下原包装放置六个月后的Zocor片剂，在三十分钟内只有18％的固体溶解。另外辛伐他汀固体在pH＝5-7之间时的稳定性很好，在非水溶液里包括固体剂型，没有外加酸的条件下，二聚物和其它降解物的含量没有明显增加，辛伐他汀在这种条件下是稳定的。这说明减少或不用指柠檬酸和维他命C这两种酸是可行的。另外，当配方中以微晶纤维素取代乳糖作为主要填料和粘合剂，比如在固体剂型中的重量含量超过百分之二十，或者是超过百分之四十，甚至于超过百分之六十，而其它组份保持不变情况下，辛伐他汀片的稳定性也增高。以微晶纤维素取代乳糖作为主要填料和粘合剂的另一个好处是，因为微晶纤维素又可以是崩解剂，使新制剂的水溶解速度更快，同时又可以减少新制剂配方中其它崩解剂的用量。

辛伐他汀药品的氧化稳定性研究：

我们发现，在以微晶纤维素取代乳糖作为主要填料和粘合剂时，或者以硬脂酸锌取代硬脂酸镁作为润滑剂时，可以不用加入抗氧化剂如丁基甲基苯酚、柠檬酸、和维他命C等，这时辛伐他汀新片剂的抗氧化性和黙克(Merck)公司的辛伐他汀销售药Zocor片剂类似。另外，当辛伐他汀片剂中包括50毫克以上的辅酶Q10或80毫克以上的水飞蓟素等有效成份时，其抗氧化性的能力优于黙克(Merck)公司的辛伐他汀销售药Zocor片剂。抗氧化试验是将新片剂和Zocor片剂同置于摄氏60度温度下，四个星期后用高压液相色谱(HPLC)方法来检测样品中的氧化辛伐他汀的含量。根据我们的研究成果，在我们发明的新药的新制剂剂型中，上面提到的几种赋型剂，如柠檬酸、维他命C、乳糖、丁基甲基苯酚、和硬脂酸镁等，其用量可以减少或者完全不用。

人体的肠胃部分是一个复杂的体系，既可以吸收水溶性物质又可以吸收脂质物质。因为本发明中涉及的主要的三种有效成份，除普伐他汀和辉伐他汀外，其余的均是脂溶性物质，它们在水介质中的溶解度很低，特别是水飞蓟素和辅酶Q10，如果没有合适的辅助性物质，它们在消化系统(Digestive System)内重吸收的程度很低，相应的生物学利用率也不理想。本发明中下面所揭示的制剂方法很好地解决了它们的重吸收问题，使这些有效成份在人体内能达到或接近理想的生物学利用率(Bioavailability)。

能够提高脂溶性物质在消化系统内重吸收的程度和增高它们生物学利用率的方法有许多，比如在制剂配方中加入脂类或脂溶性的辅助性物质，或者加入水扩散性的辅助性物质，或者两种辅助性物质同时加入，等等。常用的脂类或脂溶性的辅助性物质包括生育醇(维生素E，Tocopherol)、植物油、和卵磷脂(Lecithin)等。常用的水溶性和水扩散性的辅助性物质包括卵磷脂、聚山梨酯80(Polysorbate-80)、和油乳酸等。脂类或脂溶性辅助性物质的用量范围是0％到98％的重量比含量，一般用量范围是5％到60％的重量比含量，或者说更好的用量范围是10％到40％的重量比含量，而最理想的用量范围是20％左右的重量比含量。水溶性和水扩散性辅助性物质用量范围是0％到98％的重量比含量，一般用量范围是10％到60％的重量比含量，或者说更好的用量范围是3％到30％的重量比含量，而最理想的用量范围是7％到30％的重量比含量。

因此，本发明的片剂配方中可以使用无水乳糖作为填料和粘合剂，当使用微晶纤维素作为填料和粘合剂以及崩解剂时更好；用羧基乙酸淀粉钠(sodium starchglycolate)、交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)，和预胶化的玉米淀粉等作为崩解剂；用硬脂酸锌和Sodium Stearyl Fumarate(硬脂酰富马酸钠)等作为润滑剂；可用丁基甲基苯酚作为抗氧化剂，也可不用丁基甲基苯酚；使用生育醇和卵磷脂作为脂类或脂溶性辅助性物质，或者选择卵磷脂和聚山梨酯80作为水溶性和水扩散性辅助性物质，或者两者同时加入。

本发明中的片剂还可以包括表面包衣薄膜。包衣薄膜的组成部分可以包括羟丙纤维素、甲基化羟丙纤维素、滑石粉、二氧化钛、和其它着色剂等。

(五)制备方法

本发明中的片剂生产采用现有的各种生产技术。一般先将辛伐他汀、辅酶Q10、水飞蓟素和一种或两种赋形剂采用湿法生产工艺，或干法生产工艺混合成混合物。混合过程可以是制粒混合(granulating)、腾涌混合(slugging)、掺合混合(blend)等。如果制剂中包括丁基甲基苯酚，生产工艺一般需要先将丁基甲基苯酚溶解于一种溶剂中，然后再用丁基甲基苯酚溶液和其它赋形剂混合、干燥；或者丁基甲基苯酚先和其中一种主要赋形剂如微晶纤维素混匀，然后再和有效成份辛伐他汀、辅酶Q10、水飞蓟素、和其它赋形剂混合。混匀的混合物经压片而成片剂。

当植物油作为脂类或脂溶性辅助性物质时，如棕榈油，椰籽油，棕榈果油，棕榈硬脂油，咖啡油，大豆油，红花油，坎劳勒(Canola)油，葡萄子油，棉籽油，玉米油，葵花籽油，芝麻油，橄榄油，大麦油，奎藜籽油，蓖麻油，花生油，菜籽油，等等，片剂制剂就会比较困难一点。在这种情况下，采用软胶囊制剂比较理想。

本发明中的软胶囊生产采用现有的各种生产技术。一般先将辛伐他汀、辅酶Q10、水飞蓟素、脂类或脂溶性辅助性物质、和一种或多种赋形剂混合成混合物。如果制剂中包括丁基甲基苯酚，生产工艺一般需要先将丁基甲基苯酚溶解于一种溶剂中，然后再用丁基甲基苯酚溶液和其它赋形剂混合。或者丁基甲基苯酚先和其中一种主要赋形剂如微晶纤维素混匀，然后再和有效成份辛伐他汀、辅酶Q10、水飞蓟素、和其它赋形剂混合。混匀的混合物制剂成软胶囊。

(六)有益效果

本发明所揭示的新药在降低病人胆固醇的同时，能够确保病人体内的辅酶Q10含量正常。对比单独服用他汀类药物的病人，他们基本上没有出现肌肉疼痛的症状和感觉虚弱，更没有病人出现严重的肌肉损害和肝机能障碍。特别是对糖尿病患者，比较严重的慢性并发症如肾病等，通过服该药也能得到了明显的改善。对于肝大、肝水肿、脂肪肝、和肝炎等病人，其肝功能得到明显改善。

对比市场销售的Zocor片剂，本发明的新药和新制剂剂型减少了一些不必要的赋型剂，生产工艺相比之下更加简化和方便，包括生产只含辛伐他汀单一有效成份的多种剂型药品。

本发明中的新药可以用来治疗各种心脏病患包括血液循环病患，冠心病病患，心律不整病患，三高病患，糖尿病患，各种肝胆病患包括乙肝，肝硬化和脂肪肝等，老龄退化病病患，免疫系统病病患，牙周病病患，记忆力障碍病患，和疲劳症等。

具体实施方式

以下的实施实例仅仅是用来说明本发明，并不等于本发明仅限于以下这些实例。本发明的详细内容包括在以上的陈述中。

实施例一

以下表格中的样品是各种配方。这些样品配方既可以用于片剂也可以用于软胶囊。

片剂的一般生产方法如下所示：

1.丁基甲基苯酚先和其中主要赋形剂如微晶纤维素按比例1∶10混匀。

2.辛伐他汀，辅酶Q10，水飞蓟素，和其它赋形剂包括步骤一所得的混合物在一起混合均匀。

3.步骤二得到的均匀物进一步压紧成小颗粒。

4.把润滑剂硬脂酸锌、滑石粉和上述步骤三所得的小颗粒混合几分钟。

5.步骤四的混匀物压制成片剂。

6.需要的话，将包衣液喷成雾状液滴覆盖在步骤五得到的片剂上。

若采用软胶囊制剂时，则把步骤二得到的均匀物直接进行软胶囊成型。

表一                                                            单位：毫克(mg)

成份	实施1	实施2	实施3	实施4	实施5	实施6
							辛伐他汀	5	10	20	40	5	5
辅酶Q10	50	50	50	100	100	100
							水飞蓟素	80	80	150	80	150	150
微晶纤维素	48	48	9.9	9.8	9.9	10
							交联聚乙烯吡咯烷酮	15	15	0	50	0	50
丁基甲基苯酚	0.1	0.1	0.1	0.1	0	0
							预胶化的玉米淀粉	10	10	9.8	8.2	9.9	8.2
硬脂酸锌	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
							滑石粉	1.7	1.7	0	1.7	0	2.0
生育醇	50	0	50	0	50	0
							棕榈油	0	0	50	0	50	0

实施例二

表二                                    单位：毫克(mg)

成份	实施1	实施2	实施3	实施4
					辛伐他汀	20	40	10	10
辅酶Q10	50	100	100	100
					水飞蓟素	150	80	150	150
微晶纤维素	9.9	10	9.9	10
					交联聚乙烯吡咯烷酮	0	50	0	50
丁基甲基苯酚	0.1	0.1	0	0
					预胶化的玉米淀粉	9.8	0	9.9	0
硬脂酸锌	0.2	0.2	0.2	0.2
					滑石粉	0	1.7	0	1.8
聚山梨酯80	48	56	56	60

制备方法采用实施例一所述步骤。

实施例三

表三                                                            单位：毫克(mg)

成份	实施1	实施2	实施3	实施4	实施5	实施6
							辛伐他汀	10	20	20	20	80	80
辅酶Q10	100	100	100	100	200	200
							水飞蓟素	120	240	360	500	240	240
微晶纤维素	60	60	80	80	80	80
							交联聚乙烯吡咯烷酮	15	15	30	50	30	50
丁基甲基苯酚	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
							预胶化的玉米淀粉	18	18	18	18	18	18
硬脂酸锌	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
							滑石粉	1.6	1.6	2.6	2.6	2.6	2.6
生育醇	50	0	0	0	0	0

制备方法采用实施例一所述步骤。

临床病例总结

1.病人B.C.，62岁，白人男性，使用辛伐他汀(20mg，ZOCOR，默克公司)前：血中胆固醇浓度249毫克/升(mg/l)，缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy)，心脏功能(cardiac functional capacity)是三级(Class III：minimal activity causesdistress，New York Heart Association)，心脏射血系数(ejection fraction)是0.59，中度肝纤维化，血氨浓度为72μg/l，血中辅酶Q10的浓度是1.84μg/ml，肝脏检测采取超声引导下的针刺肝活检，肝活检仅试验前和试验后两次。

病人B.C.使用辛伐他汀(20mg)一个月后，感觉肌肉无力，酸痛，血中胆固醇浓度变为202毫克/升。六个月后，肌肉无力感和酸痛进一步加剧，血中胆固醇浓度变为189毫克/升，心脏射血系数是0.61，血中辅酶Q10的浓度是1.12μg/ml，深度肝纤维化并出现肝硬化(liver cirrhosis)症状，血氨浓度为162μg/l，心脏功能还是三级。

这说明：他汀类药物有可能在降低血中辅酶Q10浓度的同时，对肝脏有损害作用，因此医生不得不停止用药。

                      病人B.C病例总结

2.病人H.G.，61岁，白人男性。使用复方药物前：血中胆固醇浓度255mg/l，缺血性心肌病，心脏功能是三级，心脏射血系数(ejection fraction)是0.60，中度肝纤维化，血氨浓度为79μg/l，血中辅酶Q10的浓度是2.32μg/ml。

病人H.G.用实施例1表格中实施3的复方药物六个月后，血中胆固醇浓度变为191mg/l，心脏射血系数是增高到0.73，血中辅酶Q10的浓度是2.24μg/ml，没有出现任何程度的肌肉不适感觉，中度肝纤维化转为轻度肝纤维化，血氨浓度为在用药两个星期后始终保持在50-81ug/l的正常范围内，心脏功能转为一级(Class I：ordinary activity causes no discomfort，New York Heart Association)。

这说明：本发明中的复方制剂可以在降低血中胆固醇，提高心脏功能的同时，使肝纤维化逆转。

                                 病人H.G病例总结

	试验前	试验后
									5星期	10星期	15星期	20星期	25星期	30星期	35星期
		辅酶Q10(μg/ml)	2.32	2.28	2.35	2.33	2.19	2.28								2.31	2.24
血中胆固醇(mg/l)	255								194	198	186	187	182	184	191
		心脏射血系数	0.60	0.68	0.72	0.69	0.68	0.72								0.71	0.73
血氨(μg/l)	79								54	50	77	81	59	63	62

3.病人X.C.，39岁，亚洲人男性。使用复方药物前：血中胆固醇浓度259mg/l，中度非酒精性脂肪肝，血中辅酶Q10的浓度是2.62μg/ml。

病人X.C.用实施例1表格中实施5的复方药物六个月后，血中胆固醇浓度变为178mg/l，血中辅酶Q10的浓度是2.54μg/ml，没有出现任何程度的肌肉不适感觉，脂肪肝症状消失。

这说明：本发明中的复方制剂可以在降低血中胆固醇，避免因服用他汀类药物而造成的肌肉无力感和酸痛的同时，能够治疗脂肪肝。

                            病人X.C病例总结

	试验前	试验后
									5星期	10星期	15星期	20星期	25星期	30星期	35星期
		辅酶Q10(μg/ml)	2.62	2.72	2.57	2.44	2.58	2.38								2.48	2.54
血中胆固醇(mg/l)	259								202	188	194	191	182	184	178

4.病人C.J.，46岁，亚洲人女性。使用复方药物前：血中胆固醇浓度256mg/l，中度非酒精性脂肪肝，使用复合制剂前血中辅酶Q10的浓度是2.60μg/ml。

病人C.J.用实施例2表格中实施1的复方药物六个月后，血中胆固醇浓度变为181mg/l，血中辅酶Q10的浓度是2.56μg/ml，没有出现任何程度的肌肉不适感觉，脂肪肝症状消失。

这说明：本发明中的复方制剂可以在降低血中胆固醇，避免因服用他汀类药物而造成的肌肉无力感和酸痛的同时，治疗脂肪肝的功能适用男女性。

                             病人C.J病例总结

	试验前	试验后
									5星期	10星期	15星期	20星期	25星期	30星期	35星期
		辅酶Q10(μg/ml)	2.60	1.72	1.57	1.44	1.38	1.28								1.18	2.56
血中胆固醇(mg/l)	256								201	195	194	196	182	178	181

5.病人L.S.，46岁，白人女性。使用复方药物前：血中胆固醇浓度251mg/l，糖尿病患者，糖尿病肾病初期，血中辅酶Q10的浓度是1.87μg/ml。

病人L.S.用实施例1表格中实施2的复方药物六个月后，血中胆固醇浓度变为181mg/l，血中辅酶Q10的浓度是2.36μg/ml，没有出现任何程度的肌肉不适感觉，肾小球毛细血管球基底膜增厚症状消失。

这说明：本发明中的复方制剂可以在降低血中胆固醇，避免因服用他汀类药物而造成的肌肉无力感和酸痛的同时，同时对糖尿病的一些慢性并发症有良好治疗作用。

                               病人L.S.病例总结

	试验前	试验后
									5星期	10星期	15星期	20星期	25星期	30星期	35星期
		辅酶Q10(μg/ml)	1.87	2.12	2.23	2.19	2.38	2.28								2.33	2.36
血中胆固醇(mg/l)	251								206	193	194	186	182	183	181

Claims (10)

1、一种安全高效复方降血脂药物，包含有：降血脂的药物，保护与修复肝脏的药物，保护肾脏、心脏、血管和肌肉的药物等三种有效成分的两种或两种以上。

2、如权利要求1所述的安全高效复方降血脂药物，所述的降血脂的药物是他汀类药物；所述的保护与修复肝脏的药物是水飞蓟素、和或L-肉碱、和或格尼泊素、和或血管内皮细胞生长因子、和或黄芪提取物、和或维生素C、和或叶酸、和或葡萄糖醛酸内酯、和或肌苷、和或依他尼酸、和或苯氧吡酸、和或布美他尼等；所述的保护肾脏、心脏、血管和肌肉的药物是辅酶Q10，和或硫辛酸，和或维生素E等。

3、如权利要求1或2所述的安全高效复方降血脂药物，每剂中含有0.0mg到100mg的他汀类药物，还含有0.0mg到1000mg的水飞蓟素，或者含有0.0mg到500mg的辅酶Q10。

4、如权利要求1所述的安全高效复方降血脂药物，有效成分是他汀类、辅酶Q10和水飞蓟素。

5、如权利要求4所述的安全高效复方降血脂药物，他汀类、辅酶Q10和水飞蓟素之间的重量比是1∶1∶1到1∶20∶50之间。

6、如权利要求4所述的一种安全高效复方降血脂药物，每剂中含有0.1mg到100mg的辛伐他汀、0.1mg到1000mg的水飞蓟素、0.1mg到500mg的辅酶Q10。

7、如权利要求1所述的安全高效复方降血脂药物，是任何药物上可接受的剂型。

8、如权利要求7所述的安全高效复方降血脂药物，是片剂或软胶囊。

9、如权利要求1所述的安全高效复方降血脂药物，还含有制备药物所需要的赋型剂。

10、如权利要求9所述的安全高效复方降血脂药物，所述的赋型剂包括脂类或脂溶性的辅助性物质，或者水扩散性的辅助性物质，或者这两种辅助性物质等。