CN107260727B - 一种可防控高脂血症及其所致心脑血管或神经元损伤的组合物与相应制备及使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种可防控高脂血症及其所致心脑血管或神经元损伤的组合物，主要包括以下质量份数的各组分：番茄红素10‑40份、维生素C100份和氟伐他汀钠5‑20份。本发明还相应提供了所述组合物的制备方法和使用方法。本发明基于番茄红素本身具有高效的抗高脂血症损伤心、脑血管及神经元的作用，借助系统生物学的思想，首次将低剂量的番茄红素、低剂量的氟伐他汀钠和一定剂量的维生素C组合在一起，既发挥了协同降血脂、保护心脑血管、神经元及预防非传染性慢性病的效果，又同时降低了他汀类药物和番茄红素的剂量，从而降低了药物毒副作用，减轻了药物成本，具有良好的经济、社会效益。

Description

一种可防控高脂血症及其所致心脑血管或神经元损伤的组合 物与相应制备及使用方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种可防控高脂血症及其所致心脑血管或神经元损伤的组合物与相应制备及使用方法。
背景技术
血脂异常通常指血清中胆固醇(TC)和(或)甘油三酯(TG)水平升高，俗称高脂血症(hyperlipidemia)。实际上血脂异常也泛指包括低高密度脂蛋白血症在内的各种血脂异常。高脂血症可导致脂质代谢紊乱损伤脑组织，与脑部慢性代谢性疾病，史-伦-奥三氏综合征(Smith–Lemli–Opitz syndrome)，亨廷顿舞蹈症(Huntington’s)，阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s)，尼曼-皮克C型疾病(Niemann–Pick Type C diseases)等疾病的发生相关，亦是中风，冠心病，心肌梗塞，高血压，糖尿病的危险因素。
高脂血症血液胆固醇(TC)升高，一方面可引起脑动脉和毛细血管内皮细胞功能受损，加速动脉粥样硬化进程，降低脑血流，使脑代谢受损，从而增加认知功能障碍和痴呆的危险性；另一方面，血液TC升高也可直接影响与认知功能有关的神经元变性。有研究报道血清胆固醇水平与颅内动脉粥样硬化正相关，Lesser等报道患认知功能障碍的老年人血胆固醇和脑脊液胆固醇水平与非患病的对照老人相比明显增高。而服用他汀类降胆固醇药物人群认知功能障碍发病率降低70％，为胆固醇代谢异常导致认知功能障碍提供了一个非常有力的证据。基于多项循证医学证据，降脂治疗在冠心病的一级预防和二级预防的重要性得到广大学者的认同。
目前降脂药物种类繁多，他汀类药物因其降脂幅度大、作用速度快、耐受性良好而被广泛应用，是国内外调脂药中的首选药物之一。然而他汀类药物带来的副作用也不容忽视，长期大剂量服用时可能会引起肌病、消化系统、泌尿系统、呼吸系统，转氨酶升高等不良反应，其安全性引起了广大关注。
除此之外，从食物或植物提取物中寻找具有防治高脂血症的物质具有极其重要的意义。番茄红素(lycopene)属于类胡萝卜素的一种红色色素，由11个共轭双键和2个非共轭双键构成的40碳直链烃化合物；分子式为C40H56，分子量为536.85；因缺少β-芷香酮环结构而不具有维生素A原活性。番茄红素在人体内分布广泛，是人体血清中一种主要的类胡萝卜素。大量的研究表明，番茄红素有提高机体免疫力、抗炎、抗癌、抗肿瘤等重要作用，其抗氧化活性强，安全性高，是类胡萝卜素中最有效的、具有生物学活性的单线态氧自由基捕获剂，且来源广泛。我们的长期前期研究显示，番茄红素具有较强的抗氧化能力，可以对心脑血管、神经元、肝脏发挥积极的保护作用，但对人体来说，若要实现理想的效果则需要摄入大剂量的番茄红素，该剂量超过了《中国居民膳食营养素参考摄入量(2013版)》中建议的可耐受最高摄入量，而且番茄红素价格较贵，若长期较高剂量纯服用番茄红素可能会给使用者带来较重的经济负担。
因此，寻求一种既能减少现有药物的副作用和用药成本，又能预防、控制、改善高脂血症引起的心脑血管、神经元病变的降脂替代品，能带来一定的经济和社会效应。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，克服以上背景技术中提到的不足和缺陷，提供一种既能减少现有药物的副作用和用药成本，又能预防、控制、改善高脂血症引起的心脑血管、神经元病变的降脂替代品。
据调查发现，绝大多数人对他汀的耐受性良好，其不良反应多见于接受大剂量他汀治疗者，如肝功能异常、肌痛、横纹肌溶解等。通过进一步研究发现，他汀类的药物剂量与其调脂疗效密切相关，但随着剂量的升高，药物不良反应也会呈几何倍数增长。改善他汀类药物的生物利用度，在减少应用剂量的前提下提高降低低密度脂蛋白(LDL-C)胆固醇效能，有望为降低其临床不良反应提供有利条件。然而人体是一个复杂的网络系统，疾病往往是多个因素综合作用的结果，其发病机制可理解为多途径、多靶点的网络变化，单一靶点的药物治疗模式已不能满足复杂疾病的治疗要求。组合药物具有多成分、多靶点、抗耐药性和不良反应低以及较小剂量等特点，对治疗多基因调控的复杂疾病和需要长期用药的慢性疾病有着独到的优势，是新药研发的重要领域。因此，本发明通过将天然植物化学物、维生素和他汀药物进行组合，减少他汀类药物的使用剂量，同时发挥协同降血脂、降低药物副作用的效果，可有效防控高脂血症的形成和发展。
目前，由于我国多数居民没有长期和有规律地摄入富含番茄红素食品的习惯，其平均摄入量普遍较低。根据中国居民膳食营养素参考摄入量(Dietary ReferenceIntakes,DRIs)，我国普通成年人的番茄红素特定建议值(Specific Proposed Levels,SPL)为18mg/d，可耐受最高摄入量(Tolerable Upper Intake Level,UL)为70mg/d。
《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》中推荐将中等强度的他汀作为中国血脂异常人群的常用药物，并指出中等强度的氟伐他汀钠为80mg/天。
维生素C是人体膳食供应量最大的一种维生素，1982年我国的第二次全国营养调查显示，全国城乡居民VC的平均摄入量约为129mg/d；1992年我国的第三次全国营养调查显示，全国城乡居民VC的平均摄入量约为100mg/d；而2002年我国的第四次全国营养调查显示，全国城乡居民VC的平均摄入量约为90mg/d，由此可见，我国城乡居民的VC的膳食摄入量呈下降趋势。中国居民膳食营养素参考摄入量(DRIs)，我国普通成年人的推荐摄入量(Recommended Nutrient Intake,RNI)为100mg/d；预防非传染性慢性病的建议摄入量(Proposed Intakes for Preventing Non-communicable Chronic Diseases,PI-NCD，简称建议摄入量，PI)为200mg/d。
基于上述分析，本发明提出的技术方案为提供一种可防控高脂血症及其所致心脑血管或神经元损伤的组合物，所述组合物主要包括以下质量份数的各组分：番茄红素10-40份、维生素C100份和氟伐他汀钠5-20份。可以预防控制高脂饮食导致的血脂异常带来的损伤，同时可以预防其他慢性病。
上述的组合物，优选的，所述组合物主要包括以下质量份数的各组分：番茄红素10-40份、维生素C100份和氟伐他汀钠10-20份。
优选的，所述组合物主要包括以下质量份数的各组分：番茄红素10-40份、维生素C100份和氟伐他汀钠5-10份。
优选的，所述组合物主要包括以下质量份数的各组分：番茄红素10份、维生素C100份和氟伐他汀钠10份。
优选的，所述组合物中还包括以下质量份数的辅料：预胶化淀粉30-50份、交联聚维酮1-3份和微粉硅胶0.1-0.3份。预胶化淀粉可作为赋形剂，增加组合物的流动性；交联聚维酮可作为填充剂，具有吸湿性/引湿性；微粉硅胶可作为助流剂，改善组合物的流动性和吸湿性。以上辅料具有防潮的作用。
优选的，所述组合物中番茄红素、维生素和氟伐他汀钠均为10-100目的粉末状。
优选的，所述组合物为胶囊制剂。
优选的，所述胶囊制剂为遮光型肠溶空心胶囊。
基于一个总的技术构思，本发明还提供了一种组合物的制备方法，包括如下步骤：在避光条件下，按配比准确称取干燥的各组分粉末，充分混匀后填充入遮光型肠溶空心胶囊中封存。
本发明还相应提供一种上述组合物的使用方法，所述组合物的使用方法为用水送服，每日服用一次，用于预防时服用一次包括番茄红素10-40mg、维生素C100mg和氟伐他汀钠5-10mg，用于控制时服用一次包括番茄红素10-40mg、维生素C100mg和氟伐他汀钠10-20mg。
我们的大量研究成果显示，高脂血症形成和加重的过程中，番茄红素对实验对象心血管、肝脏、脑血管、神经元均有保护作用，且血液中番茄红素的含量与抗高脂血症损伤效果呈现剂量效应关系。此外，人群案例提示与其它他汀类药物相比，氟伐他汀钠较少引发横纹肌溶解，作为常用调脂药物其安全性相对较高、严重不良反应发生率低，因此本发明选择氟伐他汀钠作为本组合的他汀类组分。同时，鉴于维生素C具有多种对人体有利的生理功能且价格低廉，所以，我们将依据中国居民膳食营养素参考摄入量(DRIs)，将番茄红素、维生素C和氟伐他汀钠在最佳剂量下进行配伍，使三者可以发挥出比两两组合更佳的协同抗高脂血症损伤心脑血管、神经元的作用，并预防慢性病，还可以降低番茄红素的使用剂量和药物的经济成本。本组合物的剂量选择充分考虑了中国居民的膳食特点，并参考借鉴了中国居民膳食营养素参考摄入量(DRIs)，旨在将番茄红素的使用量接近特定建议值(SPL)18mg/天，并低于可耐受最高摄入量(UL)70mg/天；并使人体维生素C摄入总量达到预防非传染性慢性病的建议摄入量(PI-NCD)200mg/天；同时降低他汀类药物的使用剂量，降低药物副作用。本组合物的主要功效在于降低血脂、防控高脂血症导致的心脑血管、神经元损伤，而现有的关于防治心脑血管系统疾病的制品并没有提及对神经元的作用，而本组合的优异之处在于，对高脂血症导致的神经元损伤具有显著的保护作用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明的组合物，基于番茄红素本身具有高效的抗高脂血症损伤心、脑血管及神经元的作用，借助系统生物学的思想，首次将低剂量的番茄红素、低剂量的氟伐他汀钠和一定剂量的维生素C组合在一起，既发挥了协同降血脂、保护心脑血管、神经元及预防非传染性慢性病的效果，又同时降低了他汀类药物和番茄红素的剂量，从而降低了药物毒副作用，减轻了药物成本，具有良好的经济、社会效益。此外，本发明的制备方法简单易操作，省时省力，实用性强；使用方法便于日常服用，且针对不同的需求制定了不同的使用剂量，使本组合物的效果利用实现最大化。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是各组大鼠脑海马CA1区尼氏染色检测结果，n＝10，(10*20)。
图2是各组大鼠脑海马CA3区尼氏染色检测结果，n＝10，(10*20)。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下文将结合说明书附图和较佳的实施例对本发明做更全面、细致地描述，但本发明的保护范围并不限于以下具体实施例。
除非另有定义，下文中所使用的所有专业术语与本领域技术人员通常理解含义相同。本文中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本发明的保护范围。
除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
实施例：
一种本发明的可防控高脂血症及其所致心脑血管或神经元损伤的组合物，包括以下质量份数的主要组分：番茄红素10-40份、维生素C100份和氟伐他汀钠5-20份，还包括以下质量份数的辅料：预胶化淀粉30-50份、交联聚维酮1-3份和微粉硅胶0.1-0.3份。所述组合物中番茄红素、维生素和氟伐他汀钠均为10-100目的粉末状；所述组合物可制为胶囊制剂，所述胶囊制剂采用的胶囊壳为遮光型肠溶空心胶囊壳。其制备方法为：在避光条件下，按配比准确称取干燥的氟伐他汀钠粉末、维生素C粉末(未被氧化的洁白色粉末)、番茄红素粉末和上述辅料置于多维混合机中混合10-20min以充分混匀为准，然后填充入遮光型肠溶空心胶囊中封存，即制得本发明的组合物胶囊制剂。本组合物的使用方法为含水吞服，每日服用一次，服用一次包括番茄红素10-40mg、维生素C100mg和氟伐他汀钠5-20mg(5-10mg可作为预防剂量，10-20mg可作为控制剂量，10mg为常规情况下的最佳使用剂量)。
为证明本组合物的效果，以大鼠进行如下实验：
1.试验材料
纯种健康Sprague-Dawley大鼠80只，雌雄各半(体重：222.67±8.51g)，购自中南大学湘雅医学院实验动物学部。
2.试验设计
基础饲料适应性饲养1周，空腹称重，取尾血测定血清TC，根据体重和TC水平将大鼠随机分为8组(n＝10)：
A组：正常对照组；
B组：高脂模型组；
C组：阳性对照组(番茄红素65mg·kg·bw-1·d-1)；
D组：维生素C组(维生素C100mg·kg·bw-1·d-1)；
E组：氟伐他汀钠组(氟伐他汀钠5mg·kg·bw-1·d-1)；
F组：组合1组(番茄红素5mg·kg·bw-1·d-1+维生素C100mg·kg·bw-1·d-1+氟伐他汀钠5mg·kg·bw-1·d-1)；
G组：组合2组(番茄红素10mg·kg·bw-1·d-1+维生素C100mg·kg·bw-1·d-1+氟伐他汀钠5mg·kg·bw-1·d-1)；
H组：组合3组(番茄红素20mg·kg·bw-1·d-1+维生素C100mg·kg·bw-1·d-1+氟伐他汀钠5mg·kg·bw-1·d-1)。
A组给予基础饲料，其余各组以高脂饲料饲养；A、B组每日以1％的羧甲基纤维素钠(CMC-Na)灌胃，C-H组以1％的羧甲基纤维素钠为溶剂进行确定剂量灌胃，灌胃剂量均为1ml/次。
大鼠单笼饲养，自然光照，自由饮水，温度和湿度分别控制在(24±2)℃和65％～70％。以戊巴比妥钠腹腔麻醉大鼠，腹主动脉采血；取主动脉弓进行形态学检测；取脑，矢状位分开，右半球用于形态学检测，左半球用于生化指标测定。脑组织称重并根据特定溶剂进行匀浆(按重量(g):体积(ml)＝1:9的比例以磷酸盐缓冲液、乙醇、生理盐水为溶剂分别用于ELISA及脂质、蛋白检测)，2500r/分，4℃离心收集上清液待测。实验过程均按照中国动物实验伦理委员会标准进行。
基础饲料(按质量百分比)：20％小麦，20％大米，10％玉米，24％豆饼，10％鱼粉，10％麦麸，1％食盐，2％骨粉，2％奶粉，1％多种维生素。高脂饲料：94.5％基础饲料、4％胆固醇、1％胆酸、0.5％丙基硫氧嘧啶。购自中南大学湘雅医学院实验动物学部。
3.检测方法
大鼠血清及脑TC、TG、LDL-C和HDL-C分别采用CHOD-PAP法、GPO-PAP法、PVS法和PTA-Mg2+法进行检测；大鼠血、脑氧化低密度脂蛋白(Oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)、血管内皮生长因子及其受体(VEGF、VEGFR)、血管细胞黏附分子1(VCAM-1)、β样淀粉蛋白(Aβ)采用酶联免疫吸附试验(ELISA)进行检测；大鼠血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶采用酶偶联法(微板法)进行检测；采用尼氏染色观察海马神经元形态学改变并进行计数。
4.质量控制
实验所用的器材均先洗净、消毒，仪器使用前均调试、校准，实验前先用蒸馏水等进行操作练习。检测严格按照说明书操作。番茄红素灌胃溶液现用现配。
5.统计学分析
采用SPSS18.0统计软件建立数据库，实验数据双人双份记录、录入和核对。结果以均数±标准差
Figure BDF0000004574130000061
表示；对样本均数进行正态性检验和方差齐性检验，多样本比较采用方差分析或Kruskal-WallisH检验，组间两两比较用SNK-q检验或Dunnett’sT3校正的正太近似法进行分析；检验水准α＝0.05。相关分析采用Person相关或Spearman秩相关分析；不同实验期间各组比较采用重复测量资料的方差分析。检验水准α＝0.05。
6.结果
实验期间，大鼠饮食、饮水正常，排泄良好，活动未见异常，皮毛光滑。
6.1血脂检测结果
实验期间各组大鼠血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平检测结果见表1-4。
表1各组大鼠实验期间血清TC检测结果(n＝10，
Figure BDF0000004574130000071
mmol/L)
Figure BDF0000004574130000072
表2各组大鼠实验期间血清TG检测结果(n＝10，mmol/L)
Figure BDF0000004574130000074
表3各组大鼠实验期间血清LDL-C检测结果(n＝10，
Figure BDF0000004574130000075
mmol/L)
Figure BDF0000004574130000076
Figure BDF0000004574130000081
表4各组大鼠实验期间血清HDL-C检测结果(n＝10，mmol/L)
注:同列数据上标字母不同表示组间差异有统计学意义，P＜0.05；字母相同表示差异无显著性，P＞0.05。FTC-时间＝1087.887，P＝0.000；FTC-时间·分组＝54.076，P＝0.000；FTC-分组＝435.956，P＝0.000；FTG-时间＝1735.928，P＝0.000；FTG-时间·分组＝64.654，P＝0.000；FTG-分组＝543.900，P＝0.000；FLDL-C-时间＝9495.294，P＝0.000；FLDL-C-时间·分组＝269.537，P＝0.000；FLDL-C-分组＝2025.400，P＝0.000；FHDL-C-时间＝356.810，P＝0.000；FHDL-C-时间·分组＝7.990，P＝0.000；FHDL-C-分组＝63.759，P＝0.000。
表1-4结果显示，0周，各组血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平无显著性差异(P>0.05)，重复测量方差分析结果显示，随饲养时间延长，高脂饲料饲养大鼠血清TC、TG、LDL-C水平逐渐升高(P<0.05)，HDL-C水平逐渐降低(P<0.05)，血脂异常随时间逐渐加重。第4周时，高脂组大鼠血清TC、TG、LDL-C分别为实验开始时13.17、5.63、10.32倍，HDL-C水平为实验开始时的39.45％，表明高脂饲料喂养4周后大鼠已经形成明显高脂血症。实验末期，各组大鼠血清TC、TG、LDL水平差异有统计学意义：A组低于其余各组(P<0.05)，B高于其他组(P<0.05)；C、E、F、G、H组低于B组(P<0.05)。组合1、2、3组(F-G)降脂效果优于阳性药物对照组(C)、维生素C组(D)、氟伐他汀钠组(E)。各组大鼠血清HDL-C水平差异有统计学意义，A组高于其他组(P<0.05)。
6.2脑脂检测结果
各组大鼠脑脂检测结果见表5。
表5各组大鼠实验期间脑脂检测结果(n＝10，
Figure BDF0000004574130000091
mmol/gprot)
注：同列数据上标字母不同表示组间差异有统计学意义，P＜0.05；字母相同表示差异无显著性，P＞0.05。FTC＝8.138，P＝0.000；FTG＝66.299，P＝0.000；FLDL-C＝121.917，P＝0.000；FHDL-C＝8.163，P＝0.000
表5结果显示，B组大鼠脑TC、TG、LDL-C水平分别为A组大鼠的2.13、3.04、3.17倍，HDL-C水平为A组0.78倍，差异有统计学意义(P<0.05)。C-H组与B组相比，可不同程度降低高脂血症大鼠脑TC、TG、LDL-C，差异有统计学意义(P<0.05)。
6.3各组大鼠血、脑其他生化指标检测结果
各组大鼠血、脑VEGF、VEGFR、VCAM-1、Aβ、ox-LDL检测结果见表6-9。
表6各组大鼠血VEGF、VEGFR、VCAM-1检测结果(n＝10，
Figure BDF0000004574130000093
)
Figure BDF0000004574130000094
Figure BDF0000004574130000101
注：同列数据上标字母不同表示组间差异有统计学意义，P＜0.05；字母相同表示差异无显著性，P＞0.05。FVEGF＝25.521，P＝0.000；FVCAM-1＝33.902，P＝0.000。
表6结果显示，各组大鼠血清VEGFR水平差异无统计学意义(P>0.05)。各组大鼠血清VEGF水平差异有统计学意义(FVEGF＝25.521，P＝0.000)；A组低于其他组(P<0.05)；B组高于其他组(P<0.05)；C-H组差异无统计学意义(P>0.05)，其中组合组1、2、3均低于其他组(P<0.05)。
各组大鼠血清VCAM-1水平差异差异有统计学意义(FVCAM-1＝39.902，P＝0.000)；A组低于其他组(P<0.05)；B组最高(P<0.05)；C-H高于A组(P<0.05)，低于B组(P<0.05)；组合组1、2、3低于氟伐他汀钠组(E)(P<0.05)。
表7各组大鼠脑VEGF、VEGFR、VCAM-1检测结果(n＝10，)
Figure BDF0000004574130000103
注：同列数据上标字母不同表示组间差异有统计学意义，P＜0.05；字母相同表示差异无显著性，P＞0.05。FVEGF＝22.683，P＝0.000；FVEGFR＝18.357，P＝0.000；FVCAM-1＝27.321，P＝0.000。
表7结果显示，各组大鼠脑VEGF水平差异有统计学意义(FVEGF＝22.683，P＝0.000)；B组高于其他组(P<0.05)；组合组(F、G、H)可有效控制脑VEGF升高水平(P<0.05)。
各组大鼠脑VEGFR水平差异有统计学意义(FVEGFR＝18.357，P＝0.000)；B组高于其他组(P<0.05)；阳性组(C)、组合组(F、G、H)可有效控制脑VEGF升高水平(P<0.05)。
各组大鼠脑VCAM-1水平差异有统计学意义(FVCAM-1＝28.474，P＝0.000)；B高于其他组(P<0.05)；与高脂模型组(B)相比，组合组(F、G、H)可控制脑VEGF升高水平(P<0.05)。
表8各组大鼠血Aβ、Ox-LDL检测结果(n＝10，
Figure BDF0000004574130000111
)
组别 数量 大鼠血Aβ(μg/L) 大鼠血Ox-LDL(μg/L)
A 10 1316.45±207.17 34.18±6.81<sup>a</sup>
B 10 1493.18±226.69 67.11±11.09<sup>b</sup>
C 10 1448.53±228.83 36.54±10.72<sup>a</sup>
D 10 1494.22±249.9 49.25±11.08<sup>c</sup>
E 10 1221.30±208.02 44.97±6.43<sup>c</sup>
F 10 1382.29±200.21 33.29±5.57<sup>a</sup>
G 10 1445.20±208.33 32.46±8.48<sup>a</sup>
H 10 1378.22±222.38 30.15±5.49<sup>a</sup>
注：同列数据上标字母不同表示组间差异有统计学意义，P＜0.05；字母相同表示差异无显著性，P＞0.05。FOx-LDL＝21.256，P＝0.000。
表8结果显示，各组大鼠血清Aβ水平差异无统计学意义(P>0.05)。
各组大鼠血清Ox-LDL水平差异有统计学意义(F＝21.256，P＝0.000)。B高于其他组(P<0.05)；C-H组均低于B组(P<0.05)。
表9各组大鼠脑Aβ、Ox-LDL检测结果(n＝10，
Figure BDF0000004574130000112
)
组别 数量 大鼠脑Aβ(μg/L) 大鼠脑Ox-LDL(μg/L)
A 10 1371.20±102.98<sup>a</sup> 45.14±9.48<sup>ac</sup>
B 10 1951.28±77.92<sup>b</sup> 65.43±8.87<sup>b</sup>
C 10 1394.65±135.22<sup>a</sup> 42.92±8.60<sup>ac</sup>
D 10 1603.37±86.94<sup>c</sup> 37.46±5.69<sup>c</sup>
E 10 1611.64±75.42<sup>c</sup> 48.36±5.60<sup>a</sup>
F 10 1406.99±91.34<sup>a</sup> 44.38±7.81<sup>ac</sup>
G 10 1398.00±79.94<sup>a</sup> 46.18±5.96<sup>ac</sup>
H 10 1368.56±68.91<sup>a</sup> 41.77±8.40<sup>ac</sup>
注：同列数据上标字母不同表示组间差异有统计学意义，P＜0.05；字母相同表示差异无显著性，P＞0.05。FAβ＝60.712，P＝0.000；FOx-LDL＝11.905，P＝0.000。
表9结果显示，各组大鼠脑Aβ水平差异有统计学意义(F＝60.712，P＝0.000)。B组高于其他组(P<0.05)；C-H组均能抑制脑Aβ的升高水平，均低于B组(P<0.05)。
各组大鼠脑Ox-LDL水平差异有统计学意义(F＝11.905，P＝0.000)。B组高于其他组(P<0.05)；C-H组均能抑制脑Ox-LDL的升高水平，均低于B组(P<0.05)。
6.4肝功能检测结果
表10各组大鼠血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶检测结果
Figure BDF0000004574130000121
注:同列数据上标字母不同表示组间差异有统计学意义，P＜0.05；字母相同表示差异无显著性，P＞0.05。FALT＝88.251，P＝0.000；FAST＝33.684，P＝0.000。
表10结果显示，各组大鼠血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶水平差异有统计学意义。氟伐他汀钠E组高于其他组(P<0.05)；组合组F-H组均能有效降低由于服用氟伐他汀钠引起的血清转氨酶升高水平，均低于E组(P<0.05)。提升组合物可有效降低服用他汀类药物的副作用，起到保护肝功能的作用。
6.5大鼠脑海马神经元形态学改变和计数结果
如图1是海马CA1区尼氏染色检测结果，n＝10，(10*20)；如图2是海马CA3区尼氏染色检测结果，n＝10，(10*20)，大鼠脑海马神经元计数如表11。
如图1和2可知，图A：大鼠神经细胞排列紧密，细胞结构正常，无变性、坏死现象，胞浆内Nissel体丰富，染色较深。图B：大鼠神经细胞核固缩，染色加深，细胞结构不清，出现严重变性、坏死，胞浆内Nissel体消失，细胞数目减少。图C：大鼠神经细胞细胞结构正常，胞浆内Nissel体较A组减少，染色变淡。图D：大鼠神经细胞分布稀疏，细胞层次减少，细胞结构正常，胞浆内Nissel体较A组减少，染色变淡。图E：大鼠神经细胞分布稀疏，细胞层次减少，细胞结构正常，胞浆内Nissel体较A组减少，染色变淡。图F：大鼠神经细胞结构正常，胞浆内Nissel体数目较A组减少、染色变淡，无细胞变性、坏死现象。图G：大鼠神经细胞结构正常，胞浆内Nissel体较A组减少，染色变淡，无细胞变性、坏死现象。图H：大鼠神经细胞细胞结构正常，胞浆内Nissel体较A组减少，染色变淡，无细胞变性、坏死现象。
表11各组大鼠脑海马神经元计数结果
组别 数量 CA1 CA3
A 10 124.8±7.9<sup>a</sup> 130.4±14.9<sup>a</sup>
B 10 59±10.2<sup>b</sup> 63.3±14.7<sup>b</sup>
C 10 107.1±10.7<sup>c</sup> 111.3±18.4<sup>c</sup>
D 10 92.8±7.8<sup>d</sup> 92.5±14.9<sup>d</sup>
E 10 78.2±8.4<sup>e</sup> 81.1±10.7<sup>d</sup>
F 10 113.6±13.3<sup>c</sup> 109.6±11.8<sup>c</sup>
G 10 111.1±8.1<sup>c</sup> 117.3±16.2<sup>ac</sup>
H 10 111.7±8.2<sup>c</sup> 113.7±18.6<sup>c</sup>
注:同列数据上标字母不同表示组间差异有统计学意义，P＜0.05；字母相同表示差异无显著性，P＞0.05；FCA1＝52.451，P＝0.000；FCA3＝20.532，P＝0.000。
表11结果显示，各组大鼠脑CA1、CA3区神经元计数差异有统计学意义(FCA1＝52.451，P＝0.000；FCA3＝20.532，P＝0.000)；干预组C-H脑CA1、CA3区神经元计数均高于高脂组B(P<0.05)；阳性药物组(C)及组合1、2、3组(F-G)脑CA1、CA3区神经元计数高于维生素C组(D)、氟伐他汀钠组(E)(P<0.05)，能更有效防止高脂血症导致的脑神经元丢失。
7.组合物对心脑血管、肝功能及神经元的影响
机体内的胆固醇，除从外界获取外，还来自于自身合成。机体合成胆固醇的限速酶是HMGCoA还原酶，他汀类亦称3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，能够抑制胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶，减少胆固醇合成，继而上调细胞表面LDL受体，加速血清LDL分解代谢，此外还可抑制VLDL合成。
本实验参照Deepa等在实验中的造模方法建立高脂血症模型(94.5％基础饲料、4.0％胆固醇、1.0％胆酸、0.5％丙基硫氧嘧啶，CCT模型)，高脂模型组(B组)血清TC、TG、LDL-C含量持续升高，第4周时，各指标值分别是B组实验开始的13.17、5.63、10.32倍，HDL-C含量为实验开始时的39.45％，表明高脂饲料喂养4周后大鼠已经形成明显高脂血症。重复测量方差分析结果显示，CCT饲料饲养大鼠血脂异常严重程度随饲养时间延长而加重。
前期研究结果显示，番茄红素可明显降低家兔和高脂血症大鼠血清TC、TG、LDL-C水平。本实验结果显示，随高脂饲养时间延长，大鼠血清TC、TG、LDL-C水平逐渐升高(P<0.05)；与B组相比，C-H组均可有效降低高脂血症大鼠血清TC，组合组1、2、3(F-H)降TC效果优于C-E组(P<0.05)；与B组相比，C-H组均可有效降低高脂血症大鼠血清TG，组合组1、2、3(F-H)降TG效果优于D、E组(P<0.05)；与B组相比，C、E-H组均可有效降低高脂血症大鼠血清LDL-C，组合组1、2、3(F-H)降LDL-C效果优于D、E组(P<0.05)。
脑是胆固醇含量丰富的器官之一，占人体总胆固醇的25％，在脑中主要分布在髓鞘和神经细胞胞膜。胆固醇在神经系统发育和生理活动中具有重要作用，主要参与髓鞘的形成、神经元树突和轴突的形成发育、神经元存活、星形胶质细胞增生、神经修复重塑等，因此，如果脑胆固醇代谢紊乱将会导致神经系统疾病。本研究脑脂结果显示高脂饲料饲养4周组大鼠脑TC、TG、LDL水平高于其它组(P<0.05)；组合组1、2、3均可有效降低大鼠脑TC、TG、LDL-C水平；其中降脑TC水平与65mg番茄红素相当(P>0.05)，提示组合物可有效控制高脂血症大鼠脑总胆固醇升高，维护脑脂正常代谢。
VEGF(血管内皮生长因子)是血管再生数量和速度的决定因素，具有多种生物学功能，包括调节内皮细胞的分裂增生，胚胎细胞血管生成，成熟血管重塑等；在中枢神经系统，主要由星形胶质细胞产生和分泌，与其特异性受体作用于血管内皮细胞，共同参与正常或病理状态下血管的生长、内皮细胞存活和增殖过程。VEGF与脑血管相关疾病关系密切，VEGF也在动脉粥样硬化的发生发展中有重要影响，与粥样硬化斑块的不稳定性密切相关。VEGF通过激发和促进血管生成在血管病理生理过程中占据重要地位，其表达与新生血管的生成成正相关，而由于这些新生血管脆弱、通透性高易渗漏，破裂出血时会形成小血栓导致管腔狭窄，也会使血液中的白蛋白等蛋白渗漏促进斑块生长、发生炎症反应。有研究显示，脑缺血状态下VEGF高度表达。本研究结果显示，高脂组大鼠血清和脑VEGF表达高于正常组(P<0.05)。各干预组血清、脑VEGF表达与高脂组差异有统计学意义，其中组合组较阳性对照组控制血清、脑VEGF升高效果更佳。
VCAM-1属于诱导性细胞粘附分子，正常情况下，血管内皮细胞表面仅有少量表达，而在病理情况下(IL-1、TNF-α等细胞因子活化下)，VCAM-1数量和功能可明显上调，并高表达于血管内皮细胞，参与组织损伤；主要表达于AS形成早期，促进单核细胞向内皮粘附和迁移，损伤血管内皮；在脑缺血大鼠脑内表达水平也提高。细胞实验结果显示，番茄红素可通过抑制NF-KB信号通路，进而降低由TNF-α诱导的ICAM-1的表达，保护内皮细胞。本实验结果显示，高脂组大鼠血清和脑VCAM-1表达高于正常组(P<0.05)。各干预组血清、脑VCAM-1表达与高脂组差异有统计学意义，其中组合组较阳性对照组控制血清、脑VCA M-1升高效果相当。
氧化型低密度脂蛋白(Ox-LDL)由体内氧化应激对LDL进行氧化修饰形成，是不稳定斑块形成的关键因子，当细胞内Ox-LDL水平升高后，细胞内ROS水平增加，刺激细胞产生各种细胞因子(VCAM-1、ICAM-1、VEGF)和炎症因子，促进动脉粥样硬化形成并是主要危险因素；Ox-LDL亦可刺激细胞产生特定趋化剂如单核细胞趋化剂-1(MCP-1)，促进单核细胞趋化成为巨噬细胞，随着脂质堆积巨噬细胞转变为泡沫细胞，促进AS的形成。研究显示番茄红素可能通过降低体内氧化应激反应，减少LDL氧化，发挥保护作用。本实验结果显示高脂血症组血清、脑Ox-LDL较正常组升高。各干预组均能一定程度降低Ox-LDL表达水平，其中组合组1-3(F-H)降低Ox-LDL水平与阳性对照组相当。
β淀粉样蛋白(βamyloidpeptide，Aβ)是老年斑(senileplaques)的核心成分，老年斑老年斑是AD(阿尔茨海默病)的主要病理变化。已有研究显示高脂血症会导致雄性大鼠海马APP(βamyloidprecursorprotein，Aβ前体蛋白)表达增加。脑内β淀粉样蛋白的聚集还可引起一系列神经元变化，包括神经元的凋亡，神经突触的破损以及激活神经胶质细胞。被激活的小胶质细胞以及星形胶质细胞可导致促炎因子以及炎症因子的分泌，如IL-1、TNF-α等，并可提高机体活性氧水平以及脂质过氧化。研究表明，番茄红素可减缓由Aβ引起的神经元损伤，通过抑制APP的降解以及减轻Aβ的沉积对神经元的直接损伤作用。他汀类药物可通过维持神经系统胆固醇平衡、抑制胆固醇的合成，从而抑制APP的β代谢，减少大鼠大脑原代皮层细胞中Aβ的沉积。本实本次结果显示高脂饲料饲养组大鼠脑Aβ水平高于基础饲料饲养组，说明高脂血症可致大鼠脑血管发生淀粉样病变。本实验结果显示高脂血症组脑Aβ较正常组升高。各干预组均能一定程度降低脑Aβ表达水平，其中组合组1-3(F-H)降低Aβ水平与阳性对照组相当。
越来越多的研究表明，高强度他汀治疗伴随着更高的肌病以及肝酶上升风险，而这在中国人群中更为突出。绝大多数人对他汀的耐受性良好，其不良反应多见于接受大剂量他汀治疗者，常见表现如下：肝功能异常：主要表现为转氨酶升高，发生率约0.5％～3.0％，呈剂量依赖性。血清丙氨酸氨基转移酶(alanineaminotransferase，ALT)和(或)天(门)冬氨酸氨基转移酶(aspartateaminotransferase，AST)升高达正常值上限3倍以上及合并总胆红素升高患者，应减量或停药。ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度。ALT主要存在于肝细胞浆中，当肝细胞损伤时，细胞内转氨酶可进入血中，引起血清中ALT的水平升高。AST存在于心脏、骨骼肌、脑和肾脏及肝脏；20％的AST存在于胞浆内，而有80％的AST存在于线粒体中，当肝细胞严重损伤时，AST从线粒体内释放入血，使血清AST水平升高。AST和ALT是比较敏感的反应肝细胞损伤的检测项目。本实验中，氟伐他汀钠组(E)血清ALT、AST高于其他组(P<0.05)；组合组1-3(F-H)均能有效降低由于服用氟伐他汀钠引起的血清转氨酶升高水平，均低于E组(P<0.05)。提示组合物可有效降低服用他汀类药物的副作用，起到保护肝功能的作用。
在本发明大鼠实验中采用番茄红素5、10、20mg·kgbw-1·d-1的剂量，分别与100mg·kgbw-1·d-1维生素C、5mg·kgbw-1·d-1氟伐他汀钠(相当于人体10-20mg/天)进行配伍，动物实验结果提示本组合物剂量反推人体为：番茄红素10-40mg/天+维生素C100mg/天+氟伐他汀钠10-20mg/天。在此剂量下，可有效控制高脂血症患者血脂异常、保护心脑血管、神经元。此外，番茄红素可降血脂，同时是强抗氧化剂，对低密度脂蛋白(LDL)氧化有抑制作用，因而具有降低氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)致动脉粥样硬化和保护心血管内膜及消除胆固醇沉积的作用；维生素C具有抗炎、抗氧化作用；氟伐他汀钠是胆固醇合成限速酶抑制剂，效果温和；考虑到动物实验高脂模型大鼠在灌胃期间仍以持续高脂饲料喂养，结合人体实际饮食情况及上述三种物质特性，可将番茄红素10-40mg·d-1、维生素C100mg·d-1和氟伐他汀钠5-10mg·d-1作为预防高脂血症的使用剂量，既能达到预防效果，又能适当减少氟伐他汀钠的使用量；综合考虑预防和控制效果，并适当降低使用剂量，推出一般情况下人体的最佳使用剂量为：番茄红素10mg/天+维生素C100mg/天+氟伐他汀钠10mg/天。
《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》指出中等强度的氟伐他汀钠为80mg/天，本组合中使用的大鼠5mg·kgbw-1·d-1的实验剂量相当于人体10-20mg/天(临床上氟伐他汀钠的使用剂量为20mg-80mg/天)，该剂量低于患者最低服用剂量，降低药物剂量从而降低了药物副作用。通过组合，降低了由于服用氟伐他汀钠引起的丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天(门)冬氨酸氨基转移酶(AST)升高的症状，说明组合物有效控制了药物副作用并起到保护作用。同时，基于番茄红素本身具有高效的抗高脂血症损伤心、脑血管及神经元的作用，借助系统生物学的思想，本发明首次将番茄红素、维生素C、氟伐他汀钠进行配伍，既能在上述剂量下协同番茄红素发挥抗高脂血症心脑血管、神经元损伤的作用，又能降低番茄红素的使用剂量，使其反推人体时符合普通成年人番茄红素的中国居民膳食营养素参考摄入量；通过配伍补充一定量的维生素C，加上人体每日通过膳食摄入的维生素C，使其总摄入量达到200mg/d的PI-NCD以实现同时预防慢性非传染病的效果；通过降低氟伐他汀钠的服用剂量来降低药物副作用，借助番茄红素和维生素C的协同作用有效降脂，并保护机体稳态。最终，达到降低经济成本的目的，提高经济效应，并为后期的临床应用提供相关依据，带来良好的社会效应。

Claims (2)

1.一种用于协同降血脂、保护心脑血管和防控神经元损伤的组合物，其特征在于，所述组合物主要包括以下质量份数的各组分：番茄红素10份、维生素C100份和氟伐他汀钠10份，所述组合物中还包括以下质量份数的辅料：预胶化淀粉30-50份、交联聚维酮1-3份和微粉硅胶0.1-0.3份；所述组合物中番茄红素、维生素C和氟伐他汀钠均为10-100目的粉末状；所述组合物为胶囊制剂，所述胶囊制剂为遮光型肠溶空心胶囊。
2.一种如权利要求1所述组合物的制备方法，包括如下步骤：在避光条件下，按配比准确称取干燥的各组分粉末，充分混匀后填充入遮光型肠溶空心胶囊中封存。
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