CN110139645A - 用于预防和/或治疗恶病质的ω-3脂肪酸组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及多不饱和Ω‑3脂肪酸如(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)‑二十碳‑5,8,11,14,17‑五烯酸(EPA)和(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)‑二十二碳‑4,7,10,13,16,19‑六烯酸(DHA)的组合物,其用于预防和/或治疗个体的恶病质。特别地,该组合物包含一定量的作为单酰甘油酯形式的脂肪酸。此外,Ω‑3脂肪酸的组合物优选包含一定比例的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯形式的脂肪酸,因为这增加了EPA和DHA脂肪酸的消化和吸收。此外,本发明涉及预防和/或治疗个体的恶病质的方法,该方法包括给个体施用EPA和DHA的组合物,其中至少一部分脂肪酸以单酰甘油酯的形式提供。
Description
发明领域
本发明涉及预防和/或治疗个体的恶病质的方法,该方法包括给个体施用多不饱和Ω-3脂肪酸如(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸(EPA)和(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(DHA)的组合物。
而且,本发明公开了多不饱和Ω-3脂肪酸如EPA和DHA酸的组合物,其用于通过给个体施用组合物来治疗性和/或预防性治疗恶病质。
发明背景
膳食性多不饱和脂肪酸(PUFAs)、包括Ω-3PUFAs对影响正常健康和慢性疾病的各种生理过程具有作用,例如调控血浆脂质水平、心血管和免疫功能、胰岛素作用、神经元发育和视觉功能。
Ω-3脂肪酸如(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸(EPA)和(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(DHA)调控血浆脂质水平、心血管和免疫功能、胰岛素作用、神经元发育和视觉功能。已显示Ω-3脂肪酸对心血管疾病如高血压和高甘油三酯血(HTG)的风险因子具有有益作用。
恶病质是这样一种综合征或病症:其可以被描述为由骨骼肌质量和/或脂肪质量的持续损失定义的多因子综合征,所述持续损失不能通过常规支持而逆转,并且导致进行性功能损害。其继发于基础疾病。病理生理学的特征是由减少的食物吸收和异常代谢的可变组合驱动的蛋白质和能量负平衡。因此,恶病质可定义为非刻意的重量减轻,是由基础慢性疾病如癌症、慢性心力衰竭、HIV/AIDS、慢性阻塞性肺病(COPD)或类风湿性关节炎引起的代谢障碍。恶病质定义为在慢性疾病的存在下在12个月或更短时间内非本意地损失至少5%的体重。另外,通常要求以下准则中的至少三条:肌肉强度下降、疲劳、食欲缺乏、低的无脂肪质量指数、炎性标记物(CRP、IL-6)增加、贫血和低血清白蛋白。脂肪质量损失是恶病质的关键特征,其已经归因于脂肪细胞脂解增加。
Ω-3脂肪酸EPA和DHA具有调节多个促进恶病质的途径的潜能,Ω-3脂肪酸补充可有助于稳定经历进行性非刻意体重损失的、进行经口饮食的恶病质患者的重量。
现有技术中已经提议了使用Ω-3化合物如EPA来治疗恶病质。例如,CancerResearch Campaign Technology Limited的WO90/11073涉及EPA用于治疗恶病质、抑制脂解活性和抑制胍苯甲酸酶活性的用途。组合物优选不含任何其它多不饱和脂肪酸。E.Hardman等人的WO01/06983涉及膳食补充剂的制剂和使用方法以预防癌症疗法的副作用以及还减轻恶病质。制剂包含油作为在没有抗氧化剂的存在下制备的浓缩物。KTBTumorforschungsgesellschaft MBH的US2009/0298793涉及包含高含量Ω-3脂肪酸的某些磷脂、例如酰基甘油磷脂用于治疗肿瘤恶病质和其它癌症相关问题的用途。
在知名的临床实践指南如A.S.P.E.N.(American Society for Parenteral andEnteral Nutrition)Clinical Guidelines(“Nutrition Support Therapy During AdultAnticancer Treatment and in Hematopoietic Cell Transplantation”)中也推荐了使用Ω-3脂肪酸、尤其是EPA作为癌症患者的营养支持。指南推荐每天给予2g EPA以有助于稳定经历进行性非刻意体重损失的、进行经口饮食的恶病质患者的重量。
营养全餐饮料(一些除了尤其是碳水化合物和蛋白质外还含有Ω-3脂肪酸)是恶病质的营养管理的当前选择。为了从这些饮料中获得有效的Ω-3脂肪酸剂量,患者必须大量饮用,例如一天约450mL。这由于恶心和食欲缺乏而是挑战性的,并且在许多情形下,患者不能遵从全剂量。饮料中的碳水化合物和蛋白质确实提高了尤其是单醣和氨基酸作为代谢构建块,但是对炎症没有作用,炎症是恶病质的代谢缺陷的潜在原因之一。某些Ω-3脂肪酸具有双重作用,其既是营养物,又是抗炎剂。
另外,饮料不适于遭受食物和营养物变态反应的患者,所述变态反应将禁止他们饮用饮料。现有情况的结果是,Ω-3脂肪酸的摄取量低于指南中推荐的摄取量。
化学疗法、放射和肠道手术可改变肠功能,例如通过攻击肠壁外层中的快速生长细胞如上皮细胞来改变肠功能。由于细胞功能降低,这可导致营养物如Ω-3脂肪酸的吸收减少。另外,这些患者经常遭受腹泻,腹泻是目前癌症治疗的另一种副作用。因此,确保脂肪酸在胃肠道中快速消化和吸收是重要的。尤其重要的是,这些患者接受具有最佳的和增加的生物利用度的制剂。因此,需要用于治疗恶病质患者的新方法,其包括使用以确保高顺应性和正确日剂量的递送形式给出的组合物,所述组合物提供了有益Ω-3脂肪酸的更容易的吸收。
已经出人意料地发现:包含一定比例的作为单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯的脂肪酸的Ω-3脂肪酸组合物增加了所述脂肪酸、特别是EPA和DHA的消化和吸收,并且本发明人已经发现这类多不饱和Ω-3脂肪酸组合物可用于预防和/或治疗恶病质。这类组合物可用于治疗或预防恶病质,特别是当这些组合物以封囊形式施用或在肠装置中提供时。
发明简述
在第一方面,本公开内容涉及在需要其的个体中预防和/或治疗恶病质的方法,该方法包括给个体施用包含脂肪酸油混合物的组合物,所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物的至少15重量%的脂肪酸是单酰甘油酯的形式。特别地,已经发现:单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯形式的脂肪酸的量之间的比例是重要的。
本公开内容的另一方面涉及用于治疗性和/或预防性治疗恶病质的组合物,其中组合物包含一定量的作为单酰甘油酯的脂肪酸。因此,本发明提供了用于治疗性和/或预防性治疗恶病质的组合物,其中该组合物包含脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物的至少15重量%的脂肪酸是单酰甘油酯的形式。特别地,已经发现,单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯形式的脂肪酸的量之间的比例是重要的。
同样,本公开内容还包括所公开的组合物用于治疗性和/或预防性治疗恶病质的用途。
附图简述
图1提供了给小型猪施用制剂1或2后的基线校正的平均EPA和DHA血浆浓度(Y轴)对比于时间(X轴),其中制剂1是EPA/DHA甘油酯制剂(单酰甘油酯、二酰甘油酯、三酰甘油酯),制剂2是EPA/DHA酯(乙基酯)制剂。
图2提供了胶囊配制物A和B中的主要氧化产物(过氧化物值)(Y轴)对在稳定性室中的时间(X轴)作图,其中胶囊配制物A包含甘油,胶囊配制物B包含甘油和山梨醇。
图3提供了胶囊配制物A和B中的次要氧化产物(茴香胺值)(Y轴)对在稳定性室中的时间(X轴)作图,其中胶囊配制物A包含甘油,胶囊配制物B包含甘油和山梨醇。
图4提供了给小型猪施用组合物I、II、III或IV后的基线校正的平均EPA和DHA血浆浓度(Y轴)对比于时间(X轴),其中改变组合物中的单酰甘油酯:二酰甘油酯:三酰甘油酯比例。
发明详述
应当注意,在本公开内容的一个方面的上下文中描述的实施方案和特征还适用于本发明的其它方面。特别地,适用于本发明的用于预防和/或治疗恶病质的组合物或制剂的实施方案还适用于本公开内容的预防和/或治疗恶病质的方法和同样适用于本公开内容的化合物或制剂用于预防和/或治疗恶病质的用途的方面。
下文更详细地描述了本公开内容的特定方面。如本申请所用的和如本文所阐明的术语和定义意欲表示本公开内容中的含义。
单数形式包括复数形式,上下文另有指定除外。
术语“大约”和“约”指与所引用数字或值几乎相同。如本文所用的术语“大约”和“约”应当通常理解为涵盖指定量、频率或值的直到±10%、优选直到±5%、特别是直到±2%、尤其是直到±1%。
术语“治疗”包括可使人或非人哺乳动物受益的任何治疗性应用。治疗可以是响应于已有病症,或者其可以是预防性的,即防止性的。而且,治疗可以急性或长期进行的,优选长期进行。长期治疗指继续数周或数年的治疗。特别地,术语“治疗性治疗”包括响应于已有病症的治疗,而术语“预防性治疗”包括对特定病症而言是防止性的治疗。术语“预防性治疗”和“防止性治疗”是可互换的。术语“预防和/或治疗”和“治疗性和/或预防性治疗”可互换使用。通常,本文公开的组合物将用于治疗恶病质,例如特别是治疗性治疗。然而,还可预见,在一些情形中,组合物或制剂将用于预防或预防性治疗恶病质,例如其中患者患有可导致恶病质的基础病症。而且,“治疗”包括使用作为药物、医学食品、用于特定医学目的的食品、补充剂和营养制品公开的组合物或制剂,例如用于恶病质患者的膳食或营养管理中。
如本文所用的术语“施用”指(1)由健康从业者或其授权的代理人或在其指导下提供、给予、给药和/或开据本公开内容的组合物或制剂,和(2)由人类患者或本人或非人哺乳动物放入、服用或食用本公开内容的组合物或制剂。
术语“药物有效量”指足以达成期望的药理学和/或治疗效应的量,即,所公开的组合物或制剂对于预期目的而言有效的量。尽管个体对象/患者需求可能不同,但是确定所公开组合物或制剂的有效量的最佳范围是在本领域技术范围内的。通常,用本文公开的组合物治疗疾病和/或病症的剂量方案可以根据多种因素如对象/患者的类型、年龄、重量、性别、饮食和/或医学病症来确定。
术语“药物组合物”/“药物制剂”指任意适于医学用途的形式的本发明的组合物/制剂。
术语“主要”指超过50%、优选超过70%、最优选超过80%或甚至超过90%。
术语“脂肪酸”指具有长脂肪族链的羧酸,其为饱和或不饱和的;其亚组是具有至少13个碳并且是饱和的、单不饱和、双不饱和或多不饱和的“长链脂肪酸”;特别地,“多不饱和脂肪酸(PUFA)”是具有至少18个碳、优选18至22个碳和3至6条碳-碳双键的脂肪酸;“Ω-3脂肪酸”是具有至少18个碳、优选18至22个碳和3至6条碳-碳双键的多不饱和脂肪酸,其中至少一条双键位于Ω-3位;优选的Ω-3脂肪酸是EPA和DHA;“Ω-6脂肪酸”是具有至少18个碳、优选18至22个碳和3至6条碳-碳双键的多不饱和脂肪酸,其中至少一条双键位于Ω-6位。脂肪酸、特别是Ω-3脂肪酸或在另一个实施方案中Ω-6脂肪酸源自天然来源,例如源自海洋来源,优选来自海洋动物或来自藻类。
术语“脂肪酸”、“长链脂肪酸”、“多不饱和脂肪酸”、“Ω-3脂肪酸”、“Ω-6脂肪酸”不仅涵盖各脂肪酸的游离酸形式,而且还涵盖其衍生物如酯、酰胺和盐,另有明确指示除外。酯的实例有烷基酯,例如C1-C6-烷基酯,例如甲基或乙基酯,例如多元醇如甘油的酯——例如单酰甘油酯、二酰甘油酯和/或三酰甘油酯;酰胺的实例有烷基酰胺,例如C1-C6单或二-烷基酰胺等;盐的实例有碱金属盐、碱土金属盐、铵盐等;或磷脂。
特别是EPA和DHA的组合物的化合物可以以各种立体异构形式存在,包括对映异构体、非对映异构体或其混合物。可以理解,本发明涵盖化合物的所有旋光异构体。因此,以非对映异构体、外消旋体和/或对映异构体形式存在的组合物的化合物在本发明的范围内。
在身体消瘦(例如由于化学疗法、放射或肠道手术)和恶病质中,肠壁功能经常被改变,这可改变所施用营养物、特别是经口施用的营养物的吸收。无论基础慢性疾病如何,肠壁改变经常伴有重量损失。特定癌症患者经历粗暴的治疗如化学疗法和放射治疗,它们攻击快速生长的细胞。肠壁外层中的上皮细胞尤其易受损。细胞功能降低可导致营养物如Ω-3脂肪酸的吸收减少。现有癌症治疗的另一副作用是腹泻和恶心。另外,以该方式治疗的癌症患者的肠道菌群发生改变,这影响了特定代谢物的可用性和吸收,转而影响肿瘤生长和恶病质。由于所有这些副作用,因此特别重要的是恶病质患者接受这样的Ω-3脂肪酸组合物或制剂:其确保胃肠道中的快速消化和吸收,以获得Ω-3脂肪酸的最佳且增加的生物利用度。当今市场上的许多基于浓缩鱼油的产品包含三酰甘油酯形式(即三个个体的脂肪酸连接至甘油分子)或乙基酯形式(即没有甘油酯分子主链连接毗邻脂肪酸的脂肪酸化合物)、特别是乙基酯形式的Ω-3脂肪酸。当各乙基酯或三酰甘油酯在肠道中消化时,脂肪酶使甘油主链/乙基部分和脂肪酸之间的键水解。脂质需要被乳化在胃中的亲水性流体中以使脂肪酶接近此价键并释放可转运穿过肠膜的游离脂肪酸。胆盐是胆囊分泌的乳化剂。在消化期间,肠期信号刺激胆汁释放至小肠中。十二指肠内腔中的脂肪酸刺激内分泌细胞释放激素缩胆囊肽(CCK)。CCK刺激胆囊的平滑肌收缩。已经显示单酰甘油酯由于分子的亲水和疏水性质而具有自乳化性质。
因此,对于特别需要被胃肠道充分吸收且易于吸收的有益Ω-3脂肪酸的该患者组,本发明提供了用于恶病质患者的Ω-3脂肪酸的组合物以及制剂,其包含一定比例的单酰甘油酯形式的脂肪酸。特别是发现:将一定部分的作为单酰甘油酯形式的Ω-3脂肪酸与Ω-3脂肪酸的二酰甘油酯和三酰甘油酯混合以获得其特定比例时,组合物当在胃中的亲水性环境中释放时至少是部分自乳化的。这使得酶容易接近甘油主链与各脂肪酸之间的价键,因此增强消化和吸收。在根据本发明使用的方法和组合物以及制剂中,必要的是,EPA和DHA比例在组合物的脂肪酸油混合物中是较高的。因此,本发明提供了在需要其的个体中预防和/或治疗恶病质的方法,该方法包括给个体施用包含脂肪酸油混合物的组合物或制剂,所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物的至少15重量%的脂肪酸是单酰甘油酯的形式。单酰甘油酯的比例以脂肪酸油混合物重量计应当为至少15%、例如15-95%、更优选至少20%、例如20-70%或例如约20-60%或例如20-30%或例如20-25%或例如40-60%。如实施例1中提供的小型猪中的比较研究已经显示:与乙基酯形式的Ω-3脂肪酸的组合物相比,含有包含超过15%单酰甘油酯的Ω-3脂肪酸混合物的组合物具有更快且更高的改善的吸收。
可用于包括在富含单酰甘油酯(MAG)的组合物、制剂中和根据本发明使用的脂肪酸的其它形式是任意类型的游离酸、盐、酯;例如乙基酯、酰胺、二酰甘油酯或三酰甘油酯和磷脂。在一个实施方案中,组合物主要包含作为甘油酯、优选作为单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯的混合物(MAG、DAG和TAG脂肪酸)的EPA和DHA脂肪酸。据信来自再酯化的三酰甘油酯的EPA+DHA的生物利用度优于来自乙基酯的生物利用度。因此,在一个实施方案中,组合物(供使用)基本上不含烷基酯形式的EPA和DHA,例如不含EPA-和DHA-乙基酯。在另一个实施方案中,组合物包含低量的脂肪酸烷基酯,例如至多10重量%,例如0-5重量%。
在一个实施方案中,组合物包含(在单酰甘油酯组分下)二酰甘油酯组分,其以脂肪酸油混合物的脂肪酸含量的重量计占20-60%、例如20-40%或例如25-35%或例如约30%;在另一个实施方案中,在一个实施方案中,组合物包含(在单酰甘油酯组分下)二酰甘油酯组分,其以脂肪酸油混合物的脂肪酸含量的重量计占40-60%、例如45-55%或例如约50%或例如约53%。
在另一个实施方案中,组合物包含(在单酰甘油酯组分下)三酰甘油酯组分,其以Ω-3脂肪酸油混合物的脂肪酸含量的重量计占约0-30%、例如10-30%。
在一个实施方案中,脂肪酸油混合物中脂肪酸的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯组分之间的重量比是15-60:25-60:0-45或例如15-60:40-60:0-45。在另一个实施方案中,脂肪酸油混合物中脂肪酸的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯组分之间的重量比是10-30:40-60:10-30,特别是15-25:45-60:15-35,优选18-25:50-58:20-30。在另一个实施方案中,脂肪酸油混合物中脂肪酸的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯组分之间的重量比是30-60:20-40:10-30,特别是45-60:25-35:10-20。特别举例的组合物包含脂肪酸油混合物,其中脂肪酸是重量比为约25:50:20、27:53:20、60:27:10、20:53:26、21:53:26或53:30:14的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯的形式。在特别优选的实施方案中,组合物包含脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少50重量%、优选至少60%、特别是至少70%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,并且其中脂肪酸的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯组分之间的重量比是约15-25:45-60:15-35。在另一个特别优选的实施方案中,组合物包含脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少50重量%、优选至少60%、特别是至少70%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,并且其中脂肪酸的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯组分之间的重量比是约20-30:45-55:15-30。在另一个优选的实施方案中,组合物包含脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少50重量%、优选至少60%、特别是至少70%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,并且其中脂肪酸的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯组分之间的重量比是约50-60:25-35:10-20。
因此,在一个实施方案中,本发明提供了用于治疗性和/或预防性治疗恶病质的组合物、制剂,其中组合物包含脂肪酸油混合物,其中脂肪酸油混合物包含重量比为15-60:25-60:0-45的分别为单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯形式的脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸。
在另一个实施方案中,本发明提供了用于治疗性和/或预防性治疗恶病质的组合物、制剂,其中组合物包含脂肪酸油混合物,其中脂肪酸油混合物包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少65重量%、优选70%、特别是75%的Ω-3脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物中至少15重量%的脂肪酸是单酰甘油酯的形式。
在另一个实施方案中,本发明提供了用于治疗性和/或预防性治疗恶病质的组合物、制剂,其中组合物包含脂肪酸油混合物,其中脂肪酸油混合物包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少65重量%、优选70%、特别是75%的Ω-3脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物包含重量比为15-60:25-60:0-45的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯混合物形式的脂肪酸。
在另一个实施方案中,本发明提供了用于治疗性和/或预防性治疗恶病质的组合物、制剂,其中组合物包含脂肪酸油混合物,其中脂肪酸油混合物包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少65重量%、优选70%、特别是75%的Ω-3脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物包含重量比为20-30:45-55:15-30的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯混合物形式的脂肪酸。
在另一个实施方案中,本发明提供了用于治疗性和/或预防性治疗恶病质的组合物、制剂,其中组合物包含脂肪酸油混合物,其中脂肪酸油混合物包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少65重量%、优选70%、特别是75%的Ω-3脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物包含重量比为50-60:25-35:10-20的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯混合物形式的脂肪酸。
在另一个实施方案中,本发明提供了用于治疗性和/或预防性治疗恶病质的组合物、制剂,其中组合物包含脂肪酸油混合物,其中脂肪酸油混合物包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少80重量%、优选85%、特别是90%的多不饱和脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物中至少15重量%的脂肪酸是单酰甘油酯的形式。
在另一个实施方案中,本发明提供了用于治疗性和/或预防性治疗恶病质的组合物、制剂,其中组合物包含脂肪酸油混合物,其中脂肪酸油混合物包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少80重量%、优选85%、特别是90%的多不饱和脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物包含重量比为15-60:25-60:0-45的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯混合物形式的脂肪酸。
在另一个实施方案中,本发明提供了用于治疗性和/或预防性治疗恶病质的组合物、制剂,其中组合物包含脂肪酸油混合物,其中脂肪酸油混合物包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少80重量%、优选85%、特别是90%的多不饱和脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物包含重量比为20-30:45-55:15-30的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯混合物形式的脂肪酸。
在另一个实施方案中,本发明提供了用于治疗性和/或预防性治疗恶病质的组合物、制剂,其中组合物包含脂肪酸油混合物,其中脂肪酸油混合物包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少80重量%、优选85%、特别是90%的多不饱和脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物包含重量比为50-60:25-35:10-20的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯混合物形式的脂肪酸。
在另一个实施方案中,本发明提供了用于治疗性和/或预防性治疗恶病质的组合物、制剂,其中组合物包含脂肪酸油混合物,其中脂肪酸油混合物包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少65重量%、优选70%、特别是75%的Ω-3脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少80重量%的多不饱和脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物中至少15重量%的脂肪酸是单酰甘油酯的形式。
在另一个实施方案中,本发明提供了用于治疗性和/或预防性治疗恶病质的组合物、制剂,其中组合物包含脂肪酸油混合物,其中脂肪酸油混合物包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少65重量%、优选70%、特别是75%的Ω-3脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少80重量%的多不饱和脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物包含重量比为15-60:25-60:0-45的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯混合物形式的脂肪酸。
在另一个实施方案中,本发明提供了用于治疗性和/或预防性治疗恶病质的组合物、制剂,其中组合物包含脂肪酸油混合物,其中脂肪酸油混合物包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少65重量%、优选70%、特别是75%的Ω-3脂肪酸,以脂肪酸油混合物的重量计至少80重量%的多不饱和脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物包含重量比为20-30:45-55:15-30的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯混合物形式的脂肪酸。
在另一个实施方案中,本发明提供了用于治疗性和/或预防性治疗恶病质的组合物、制剂,其中组合物包含脂肪酸油混合物,其中脂肪酸油混合物包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少65重量%、优选70%、特别是75%的Ω-3脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少80重量%的多不饱和脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物包含重量比为50-60:25-35:10-20的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯混合物形式的脂肪酸。
在另一个实施方案中,富含MAG的组合物以脂肪酸油混合物的重量计包含最少85重量%的单酰甘油酯,例如超过90重量%的单酰甘油酯,例如组合物包含重量比为约85-95:1-10:0-5或例如93:1:0的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯的脂肪酸油混合物。在其一个具体实施方案中,EPA比DHA的重量比是约1.3:1.0。如实施例中所示,与主要是纯酯或三酰甘油酯形式的脂肪酸的制剂相比,MAG-组分的这种高重量比由于较高吸收而被认为是有益的。
本发明的组合物提供了有价值的Ω-3脂肪酸、特别是EPA和DHA比当以例如酯形式提供的相同脂肪酸高的生物利用度。如实施例1中所示,当以所公开的组合物提供时,脂肪酸如EPA和/或DHA的生物利用度与类似的Ω-3脂肪酸乙基酯组合物相比高至少20%、例如高30%、例如高35%或甚至高38%。为了促成有益的多不饱和Ω-3脂肪酸的高摄取,组合物、制剂及其使用包含高浓度的这些Ω-3脂肪酸。因此,组合物包含至少50重量%的DHA和EPA的脂肪酸油混合物,与形式(单酰甘油酯和任选的二酰甘油酯和任选的三酰甘油酯形式)无关。更优选地,脂肪酸油混合物包含至少60重量%、例如至少65重量%、例如至少70重量%、例如至少75重量%的EPA和DHA。在一个实施方案中,脂肪酸油混合物包含至少80重量%的EPA和DHA,例如至少83重量%的EPA和DHA,例如至少85重量%的EPA和DHA。此外,高浓度的所选Ω-3脂肪酸对于确保效能和增加患者顺从性是重要的。在高浓缩油中,不想要的化合物如饱和脂肪酸、胆固醇、氧化产物和环境污染物的量最小化。这类组分可以使病症恶化,而不是治疗病症。若干临床研究已经显示,持久性有机污染物(POP)的生物蓄积可能对人类健康产生潜在的不良作用,并且与癌症风险正相关。
EPA是在恶病质患者中研究最广泛的Ω-3脂肪酸;然而,有理由相信,在许多研究产品中已经存在的DHA也具有显著效应。存在例如体外和动物研究以及一项临床试验,表明DHA与抗癌剂的组合经常改善抗癌药物的效力以及还减轻疗法相关副作用。因此,DHA应当被包括在使用的组合物中。
在本发明的一些实施方案中,脂肪酸油混合物的EPA:DHA的重量比为约1:10至约10:1、约1:8至约8:1、约1:6至约6:1、约1:5至约5:1、约1:4至约4:1、约1:3至约3:1或约1:2至约2:1。在至少一个实施方案中,脂肪酸油混合物的EPA:DHA的重量比为约1:1至约2:1。在另一个实施方案中,脂肪酸油混合物的EPA:DHA的重量比为约1:1至约7:2、特别是约2:1至7:2、优选2:1至3:1。优选地,在油混合物中存在的EPA比DHA多。在至少一个实施方案中,脂肪酸油混合物的EPA:DHA的重量比为约1:1至约4:1、例如约1:1至约3:1或约1:1至2:1,其中约2:1的EPA:DHA的重量比是特别优选的。EPA和DHA之间的有用的重量比的其它非限制性实例是约1.2:1、1.5:1、2.5:1、3.33:1、1:2.5。在一个实施方案中,排除EPA和DHA的重量比为约2.3:1.0的组合物。
在一个实施方案中,脂肪酸油混合物包含高浓度的EPA或DHA。在至少一个实施方案中,脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少75%的EPA和DHA,其中至少95%是EPA。在另一个实施方案中,脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少75%的EPA和DHA,其中至少95%是DHA。
本公开内容的脂肪酸油混合物可以包含至少一种除EPA和DHA以外的脂肪酸、优选其它Ω-3脂肪酸。这类脂肪酸的实例包括但不限于α-亚麻酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十碳四烯酸和十八碳四烯酸和它们的组合。
组合物或制剂的脂肪酸油混合物中的Ω-6脂肪酸的含量优选是低的,例如以脂肪酸油混合物的重量计低于10重量%、优选低于8重量%、特别是为1重量%至7重量%。在本发明的实施方案中,Ω-3脂肪酸与Ω-6脂肪酸之间的重量比是高的。优选地,组合物或制剂的脂肪酸油混合物包含重量比为至少14:1、优选至少16:1、特别是至少20:1的Ω-3脂肪酸和Ω-6脂肪酸。在另一个实施方案中,不存在Ω-6脂肪酸。
在本发明的优选实施方案中,组合物、制剂及其使用包含特别低的含量的不饱和C16-4Ω-3脂肪酸十六碳-4,7,10,13-四烯酸,例如以脂肪酸油混合物的重量计低于2重量%、优选低于1重量%。已经在小鼠体外和体内研究中显示,中等链长度的这类脂肪酸可具有抵消化学疗法的作用。
在优选的实施方案中,根据本发明用于恶病质治疗的组合物、制剂不包含其它药物活性化合物,例如具有抗癌活性的药物。
在另一方面,本发明提供了新组合物,即如上述方面中所述的组合物。因此,本发明提供了包含脂肪酸油混合物的组合物,所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,并且其中至少15重量%的脂肪酸是单酰甘油酯的形式。单酰甘油酯的比例以脂肪酸油混合物的重量计应当为例如15-95%、更优选至少20%、例如20-70%或例如约20-60%或例如20-30%或例如20-25%或例如40-60%。
可用于包括在富含单酰甘油酯(MAG)的组合物/制剂中和根据本发明使用的脂肪酸的其它形式是任意类型的游离酸、盐、酯;例如乙基酯、酰胺、二酰甘油酯或三酰甘油酯和磷脂。在一个实施方案中,组合物主要包含作为甘油酯、优选作为单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯(MAG、DAG和TAG脂肪酸)的混合物的EPA和DHA脂肪酸。据信来自再酯化的甘油酯的EPA+DHA的生物利用度优于来自乙基酯的生物利用度。因此,在一个实施方案中,组合物基本上不含烷基酯形式的EPA和DHA,例如不含EPA-和DHA-乙基酯。在另一个实施方案中,组合物包含低量的脂肪酸烷基酯,例如至多10重量%,例如0-5重量%。
在一个实施方案中,组合物包含(在单酰甘油酯组分下)二酰甘油酯组分,其以脂肪酸油混合物的脂肪酸含量的重量计占20-60%、例如20-40%或例如25-35%或例如约30%;在一个实施方案中,组合物包含(在单酰甘油酯组分下)二酰甘油酯组分,其以脂肪酸油混合物的脂肪酸含量的重量计占40-60%、例如45-55%或例如约50%或例如约53%。
在另一个实施方案中,组合物包含(在单酰甘油酯组分下)三酰甘油酯组分,其以Ω-3脂肪酸油混合物的脂肪酸含量的重量计占约0-30重量%、例如10-30重量%。
在一个实施方案中,脂肪酸油混合物的脂肪酸的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯组分之间的重量比是15-60:25-60:0-45或例如15-60:40-60:0-45。在另一个实施方案中,脂肪酸油混合物中脂肪酸的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯组分之间的重量比是10-30:40-60:10-30,特别是15-25:45-60:15-35,优选18-25:50-58:20-30。在另一个实施方案中,脂肪酸油混合物中脂肪酸的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯组分之间的重量比是30-60:20-40:10-30,特别是45-60:25-35:10-20。特别举例的组合物包含脂肪酸油混合物,其中脂肪酸是比例为约25:50:20、27:53:20、60:27:10、20:53:26、21:53:26或53:30:14的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯的形式。在特别优选的实施方案中,组合物包含脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少50重量%、优选至少60%、特别是至少70%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,并且其中脂肪酸的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯组分之间的重量比是约15-25:45-60:15-35。在另一个特别优选的实施方案中,组合物包含脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少50重量%、优选至少60%、特别是至少70%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,并且其中脂肪酸的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯组分之间的重量比是约20-30:45-55:15-30。在另一个优选的实施方案中,组合物包含脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少50重量%、优选至少60%、特别是至少70%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,并且其中脂肪酸的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯组分之间的重量比是约50-60:25-35:10-20。
在另一个实施方案中,本发明提供了组合物,其中组合物包含脂肪酸油混合物,其中脂肪酸油混合物包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少65重量%、优选70%、特别是75%的Ω-3脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物中至少15重量%的脂肪酸是单酰甘油酯的形式。
在另一个实施方案中,本发明提供了包含脂肪酸油混合物的组合物,其中脂肪酸油混合物包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少65重量%、优选70%、特别是75%的Ω-3脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物包含重量比为15-60:25-60:0-45的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯混合物形式的脂肪酸。
在另一个实施方案中,本发明提供了包含脂肪酸油混合物的组合物,其中脂肪酸油混合物包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少65重量%、优选70%、特别是75%的Ω-3脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物包含重量比为20-30:45-55:15-30的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯混合物形式的脂肪酸。
在另一个实施方案中,本发明提供了包含脂肪酸油混合物的组合物,其中脂肪酸油混合物包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少65重量%、优选70%、特别是75%的Ω-3脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物包含重量比为50-60:25-35:10-20的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯混合物形式的脂肪酸。
在另一个实施方案中,本发明提供了组合物,其包含脂肪酸油混合物,其中脂肪酸油混合物包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少80重量%、优选85%、特别是90%的多不饱和脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物中至少15重量%的脂肪酸是单酰甘油酯的形式。
在另一个实施方案中,本发明提供了包含脂肪酸油混合物的组合物,其中脂肪酸油混合物包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少80重量%、优选85%、特别是90%的多不饱和脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物包含重量比为15-60:25-60:0-45的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯混合物形式的脂肪酸。
在另一个实施方案中,本发明提供了包含脂肪酸油混合物的组合物,其中脂肪酸油混合物包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少80重量%、优选85%、特别是90%的多不饱和脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物包含重量比为20-30:45-55:15-30的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯混合物形式的脂肪酸。
在另一个实施方案中,本发明提供了包含脂肪酸油混合物的组合物,其中脂肪酸油混合物包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少80重量%、优选85%、特别是90%的多不饱和脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物包含重量比为50-60:25-35:10-20的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯混合物形式的脂肪酸。
在另一个实施方案中,本发明提供了包含脂肪酸油混合物的组合物,其中脂肪酸油混合物包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少65重量%、优选70%、特别是75%的Ω-3脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少80重量%的多不饱和脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物中至少15重量%的脂肪酸是单酰甘油酯的形式。
在另一个实施方案中,本发明提供了包含脂肪酸油混合物的组合物,其中脂肪酸油混合物包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少65重量%、优选70%、特别是75%的Ω-3脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少80重量%的多不饱和脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物包含重量比为15-60:25-60:0-45的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯混合物形式的脂肪酸。
在另一个实施方案中,本发明提供了包含脂肪酸油混合物的组合物,其中脂肪酸油混合物包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少65重量%、优选70%、特别是75%的Ω-3脂肪酸,以脂肪酸油混合物的重量计包含至少80重量%的多不饱和脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物包含重量比为20-30:45-55:15-30的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯混合物形式的脂肪酸。
在另一个实施方案中,本发明提供了包含脂肪酸油混合物的组合物,其中脂肪酸油混合物包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少65重量%、优选70%、特别是75%的Ω-3脂肪酸,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少80重量%的多不饱和脂肪酸,并且其中脂肪酸油混合物包含重量比为50-60:25-35:10-20的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯混合物形式的脂肪酸。
在另一个实施方案中,以脂肪酸油混合物的重量计,富含MAG的组合物包含最少85重量%的单酰甘油酯,例如超过90重量%的单酰甘油酯,例如组合物包含重量比为约85-95:1-10:0-5或例如93:1:0的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯的脂肪酸油混合物。在此方面的一个具体实施方案中,EPA比DHA的重量比是约1.3:1.0。
在另一个实施方案中,组合物包含至少60重量%、例如至少65重量%、例如至少70重量%、例如至少75重量%DHA和EPA的脂肪酸油混合物,与形式无关。在另一个实施方案中,脂肪酸油混合物包含至少80重量%EPA和DHA,例如至少83重量%EPA和DHA,例如至少85重量%EPA和DHA。
在本发明的另一个实施方案中,组合物的脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比为约1:10至约10:1、约1:8至约8:1、约1:6至约6:1、约1:5至约5:1、约1:4至约4:1、约1:3至约3:1或约1:2至约2:1。在至少一个实施方案中,组合物的脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比为约1:2至约2:1。在另一个实施方案中,组合物的脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比为约1:1至约7:2、特别是约2:1至7:2、优选2:1至3:1。优选地,油混合物中存在的EPA比DHA多。在至少一个实施方案中,组合物中脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比为约1:1至约4:1、例如约1:1至约3:1或约1:1至2:1,其中约2:1的EPA:DHA重量比是特别优选的。组合物的脂肪酸油混合物中EPA与DHA之间的有用重量比的其它非限制性实例有约1.2:1、1.5:1、2.5:1、3.33:1、1:2.5。在一个实施方案中,排除EPA和DHA的重量比为约2.3:1.0的组合物。
在一个实施方案中,组合物的脂肪酸油混合物包含高浓度的EPA或DHA。在至少一个实施方案中,以脂肪酸油混合物的重量计,组合物的脂肪酸油混合物包含至少75%EPA和DHA,其中至少95%是EPA。在另一个实施方案中,以脂肪酸油混合物的重量计,组合物的脂肪酸油混合物包含至少75%EPA和DHA,其中至少95%是DHA。
组合物的脂肪酸油混合物可包含至少一种除EPA和DHA以外的脂肪酸、优选其它Ω-3脂肪酸。这类脂肪酸的实例包括但不限于α-亚麻酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十碳四烯酸和十八碳四烯酸及其组合。
组合物的脂肪酸油混合物中的Ω-6脂肪酸的含量优选较低,例如以脂肪酸油混合物的重量计低于10重量%、优选低于8重量%、特别是为1重量%与7重量%之间。在本发明的实施方案中,Ω-3脂肪酸与Ω-6脂肪酸之间的重量比是较高的。优选地,组合物的脂肪酸油混合物包含重量比为至少14:1、优选至少16:1、特别是至少20:1的Ω-3脂肪酸和Ω-6脂肪酸。在另一个实施方案中,不存在Ω-6脂肪酸。
在本发明的优选实施方案中,组合物包含特别低含量的不饱和C16-4Ω-3脂肪酸十六碳-4,7,10,13-四烯酸,例如以脂肪酸油混合物的重量计低于2重量%、优选低于1重量%。
在优选的实施方案中,本发明的组合物不包含其它药物活性化合物,例如具有抗癌活性的药物。
与其它形式的各个Ω-3脂肪酸相比,单酰甘油酯形式的Ω-3脂肪酸提供了增加的生物利用度。EPA和DHA脂肪酸当以单酰甘油酯形式施用时的全身生物利用度与以其它市售形式给予时相比增加。这些单酰甘油酯与Ω-3酯如烷基酯相比在生理溶液中具有更好的溶解度和药物动力学,并且比游离Ω-3脂肪酸更稳定。而且,据信单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯的特定混合物表现为自乳化系统,增加胃中油滴的表面积,允许更好地接近进一步消化油的脂肪酶。因此,EPA和DHA被更快地吸收。据信如所公开的Ω-3脂肪酸组合物、优选包含高浓度的在EPA和DHA的最佳混合物中的EPA和DHA作为单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯的Ω-3脂肪酸组合物满足了对生物利用度、溶解度和稳定性的要求。
此外,本发明的组合物可以以成本有效的方式以工业规模生产,使生产成本保持在有竞争性的水平,可以与包含高浓度的乙基酯或三酰甘油酯形式的EPA和/或DHA的组合物的生产成本相比。
PUFA的吸收增加可以测量为例如空腹血清甘油三酯、胆固醇酯和磷脂中的EPA和DHA的绝对量增加。
在治疗恶病质的方法中或在本发明的组合物的用途中,组合物可以发生例如如下的至少一种:
-抑制脂肪组织中的脂解,例如组合物的化合物用作在恶病质脂肪组织中上调的脂肪酶的抑制剂,因此减少脂肪质量损失。
-减少脂肪细胞中产生的环腺苷酸(cAMP)的异常水平、例如升高的水平;
-通过上调脂蛋白脂肪酶(LPL)的表达/活性来降低血清甘油三酯浓度。在恶病质患者中记录了白血病抑制因子(LIF)和肿瘤坏死因子-α(TNFα)的水平增加。已经发现LIF和TNFα在培养的脂肪细胞中降低LPL的mRNA表达和活性。
-具有抗炎效应;源自花生四烯酸(Ω-6)前体的特定类花生酸、前列腺素和白三烯的特征是促炎性质。Ω-3脂肪酸补充在导致合成花生四烯酸及其前体的相同代谢途径中竞争,因此降低了Ω-3促炎物质的水平。另外,源自EPA的介质如PGE3和LTB5的生物活性经常比由花生四烯酸产生的那些低得多。EPA和DHA还经由涉及环加氧酶和脂肪氧化酶的途径产生抗炎和消炎的消退素(resolvins)和相关化合物(例如保护素(protectin))。消退素D1抑制IL-1β产生,保护素D1抑制TNF和IL-1β产生。炎性细胞因子如IL-1、IL-6和TNFα增加,它们在癌症恶病质的发病机制中起重要作用。炎症是肿瘤状态中肌肉萎缩的关键驱动因素,因此通过n-6脂肪酸衍生物减少其产生而实现的炎性介质的减弱可提高癌症恶病质中的肌肉质量。
-抑制蛋白水解诱导因子(PIF);PIF是由与引起蛋白质降解的信号传导系统相关的癌细胞产生的恶病质因子。
-抑制遍在蛋白质-蛋白酶体诱导的肌肉蛋白水解。
恶病质是与慢性疾病相关的继发性病症。除了治疗恶病质,基础病症的治疗也是重要的。因此,在一个实施方案中,本发明的方法包括与基础疾病的治疗组合的如所公开的恶病质的治疗。例如,在一些实施方案中,基础疾病是癌症、慢性心力衰竭、HIV/AIDs、慢性阻塞性肺病(COPD)或类风湿性关节炎中的一种或多种。在本发明的一个优选实施方案中,基础疾病是癌症,并且组合物主要用于治疗肿瘤诱导的恶病质。恶病质在患有肺癌、胃癌、胰癌和头颈癌的患者中是最常见的。在一个实施方案中,组合物特别用于治疗经诊断患有肺癌、胃癌、胰癌和头颈癌中任一种的恶病质患者。组合治疗可以例如包括确保根据本发明使用的组合物以与用于治疗基础病症所实施的治疗相协调的时间和给药方案进行施用的步骤。在本发明的优选实施方案中,恶病质患者的组合治疗是通过分别施用本发明的组合物或制剂和对抗基础疾病的药物来实现的。对于癌症患者,基础病症的这类治疗可以包括例如施用意欲杀死癌细胞或减少癌细胞生长和扩散的化学疗法以及放射疗法、包括射束放射和使用放射活性的小丸或溶液。此外,在本发明的一个实施方案中,使用的方法或组合物还可以积极地影响基础病症或其治疗。特别地,DHA在体外动物研究和临床研究中显示可改善抗癌药物的效能以及还减少与治疗相关的副作用。在细胞膜中纳入DHA能改善药物吸收,而脂质过氧化增加是DHA介导的抗癌药物效能增强的另一机制。例如,除了治疗恶病质,使用所公开的包含甘油酯、特别是MAGs形式的EPA和DHA脂肪酸的组合物可减少用于治疗基础病症如癌症的治疗剂的副作用。因此,本发明提供了进一步减少化学疗法或放射疗法的副作用的所公开的方法。因为还存在强的指征表明DHA和EPA选择性地增加肿瘤组织、而不是非肿瘤组织对化学疗法的敏感性,所以所建议的治疗恶病质的方法还可以增强化学疗法的效应。因此,本发明提供了进一步增加癌症的化学疗法或放射疗法的效能的所公开的方法。本发明的治疗或使用可进而导致肿瘤生长或转移扩散的减少、副作用的减少,促进存活和改善恶病质情况。因此,本公开内容还涵盖所公开的方法和组合物的用途,其用于改善至少一个与恶病质相关的参数,例如缓解或改正如下任一者:体重损失、肌肉强度损失、虚弱/疲劳、食欲缺乏、肌脂肪变性(myosteatosis),或者改善生活质量和/或减少住院天数。
与肌肉质量超过某个切点的患者相比,肌肉质量低的癌症患者具有较差的体能状态、较低的生活质量、较短的生存期,更可能经历化学疗法毒性,并且卧床不起和较长住院停留时间的风险更高。在癌症患者中,低肌肉质量和肌脂肪变性(即脂肪病理性沉积至骨骼肌中)显示与EPA和DHA的低血浆水平同时发生。若干临床研究已经报道,当给癌症患者提供富含Ω-3脂肪酸的鱼油时,肌肉质量得以改善。此外,如上文所列出那样,EPA还抑制蛋白水解诱导因子(PIF)的效应。PIF结合至骨骼肌上的某些表面受体,所述受体与响应于PIF而引发蛋白质降解的信号传导系统相关联。关于患有恶病质的人的骨骼肌蛋白质减少,膳食Ω-3脂肪酸补充被证明可增加肌肉蛋白质合成速率。EPA还阻断遍在蛋白质-蛋白酶体诱导的肌肉蛋白水解,由此降低肌肉蛋白的分解代谢。
如上所述,除了本发明的包含EPA/DHA MAG的组合物具有高的生物利用度、在血浆、红血细胞和组织中提供增加水平的EPA和DHA外,本发明的包含EPA/DHA MAG的组合物、特别是单酰甘油酯还可以增加有益代谢物(例如用作促消退介质的消退素)的产生。这些可具有抗炎或消退刺激活性。
本文公开的组合物可以配制成各种形式,例如口服施用形式,例如片剂或者软或硬明胶胶囊、可咀嚼胶囊或珠粒,或者用于管饲的流体组合物。片剂或胶囊剂型可以是适于口服施用的任意形状,例如球形、卵形、椭圆形、立方体形、规则和/或不规则形状。可以使用本领域熟知的常规配制技术来配制本公开内容的化合物。在优选的实施方案中,使用的组合物是包囊的,例如明胶胶囊或片剂的形式。在一个实施方案中,提供了制剂、特别是口服制剂,其包含本发明的组合物,和明胶胶囊,其中组合物被包囊在明胶胶囊、特别是含有添加剂以改善稳定性和/或味道或气味的明胶胶囊中。在一个实施方案中,胶囊进行了矫味。在一个实施方案中,明胶胶囊包含明胶和至少一种增塑剂、例如甘油和山梨醇中的至少一种、例如甘油和山梨醇的混合物。这类制剂容许脂肪酸油混合物的稳定性增加。
由于预期患者群体通常可经历例如恶心等问题或可能有吞咽问题,本申请的制剂具有吸引人的味道、吸引人的气味和吸引人的外观中的任一种,并且具有改善的稳定性。实施例5中提供的比较研究显示:与仅含有甘油的胶囊相比,含有甘油和山梨醇二者作为增塑剂的明胶胶囊的味道和气味均得到改善。
在一个实施方案中,本发明的口服制剂包括明胶胶囊,其中明胶胶囊包含明胶和至少一种增塑剂、例如甘油和山梨醇中的至少一种、例如甘油和山梨醇的混合物,并且其包含300-1000mg、优选500-800mg、特别是600-700mg、例如600mg填充重量的包含本发明的脂肪酸油混合物的组合物。作为另一实例,明胶胶囊可包含20-40mg填充重量的脂肪酸油混合物,在小药囊中给予以总计达所需日剂量,其在囊壳配制中还包含甘油和山梨醇的混合物。
在一个具体实施方案中,口服制剂包含本发明的组合物和明胶胶囊,其中明胶胶囊中填充了所述组合物,并且明胶胶囊基于胶囊重量计包含例如10-25w/w%甘油和例如5-20w/w%山梨醇。特定软明胶胶囊制剂的设计包括适当地选择壳和填充组合物。然后优化这两者以容许有效地产生具有期望性质的在化学和物理上稳定的产品。甘油是软明胶胶囊中常用的增塑剂。如实施例2中提供的关于囊封高浓度Ω-3油的稳定性研究已经显示:添加山梨醇作为额外的增塑剂改善了油的稳定性,由此减少了氧化产物的形成。其结果是,可潜在地减少抗氧化剂的量。除了改善脂肪酸油混合物的稳定性之外,山梨醇还可以改善软明胶胶囊的气味和增加胶囊成品的光泽度以获得优质外观。这对于恶病质患者群体是有益的,特别是由于该群体可经历例如恶心等问题或者可能有吞咽问题。出于同样原因,重要的是,胶囊尺寸不能太大。胶囊尺寸应当是小至中等尺寸的明胶胶囊,例如300-1000mg、优选500-800mg、特别是600-700mg、例如600mg填充重量。当使用这类小胶囊时,非常有益的是,填充于胶囊中的组合物具有高浓度的有益脂肪酸EPA和DHA。本发明提供了有益脂肪酸的独特组合物,为增强有益脂肪酸消化和吸收的形式,其联合有确保脂肪酸高稳定性和优质气味、味道和外观的囊封。
在另一个实施方案中,组合物被配制成用于管饲的流体组合物,以使得能够将这种有价值的Ω-3脂肪酸组合物施用于不能通过吞咽获得营养的患者。因此,将用于治疗恶病质的组合物从小的预装分配器经由管口施用于个体作为肠营养物。这种管饲制剂包含本发明的组合物和肠装置,其中组合物被填充至肠装置中。这类肠装置在WO 2016/120318中有记载,其记载引入本文作为参考,本发明的组合物可以按照WO2016/120318的记载进行施用。因此,组合物被预填充至肠装置中,例如是手持式分配器的肠装置,其中所述分配器包括:i)给本发明的组合物提供储库的柔性主体部分,所述柔性主体部分包括与组合物相容的壁材料,其中所述柔性主体部分布置于其上;ii)可与进料管连接的出口。组合物如上文所公开,例如其包含脂肪酸油混合物,脂肪酸油混合物包含重量比为15-60:25-60:0-45的分别为单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯形式的脂肪酸,脂肪酸油混合物包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸。
在特定实施方案中,上文提及的手持式分配器是一次性使用的。在另一个实施方案中,上文提及的手持式分配器具有1ml至30ml的容积。在另一个实施方案中,上文提及的手持式分配器的出口是Luer Slip部件或ENFit连接器部件。在另一个实施方案中,手持式分配器的壁材料包括多屏障层,特别是该多屏障层包括三至七层、优选五至七层。在另一个实施方案中,上文提及的手持式分配器不包括入口。在另一个特定实施方案中,可以将上文提及的实施方案中的至少两个或更多个进行组合。
本文公开的组合物可包含至少一种非活性药物成分、即赋形剂。非活性成分可以使活性成分溶解、混悬、增稠、稀释、乳化、稳定、防腐、受保护、着色、矫味和/或形成可应用的有效制剂,从而其可以是安全、方便和/或另外是应用可接受的。赋形剂的实例包括但不限于溶剂、载剂、稀释剂、粘合剂、填充剂、甜味剂、芳香剂、pH调节剂、粘度调节剂、抗氧化剂、增量剂、保湿剂、崩解剂、溶解延迟剂、吸收促进剂、润湿剂、吸收剂、润滑剂、着色剂、分散剂和防腐剂。赋形剂可以具有一种以上的作用或功能,或者可以分类入一个以上的组;分类仅仅是说明性的,而不意欲进行限制。在一些实施方案中,例如,所述至少一种赋形剂可选自玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、乙醇、甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬脂醇、羧甲基纤维素和脂肪性物质如硬脂肪或它们的适宜混合物。在一些实施方案中,本文公开的组合物包含药学上可接受的抗氧化剂,例如生育酚如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚或其混合物、BHA如2-叔丁基-4-羟基茴香醚和3-叔丁基-4-羟基茴香醚或其混合物和BHT(3,5-二-叔丁基-4-羟基甲苯或抗坏血酸棕榈酸酯或其混合物。
在实施方案中,以组合物的重量计,本发明的组合物包含至少60重量%、特别是至少70重量%、80重量%、90重量%、95重量%、98重量%、99重量%的上述脂肪酸油混合物。在特定实施方案中,以组合物的重量计,组合物中包含0.01至1%、优选0.05至0.5重量%的抗氧化剂。
本发明的组合物的适宜日剂量可以为约100mg至约6g。例如,在一些实施方案中,组合物的日剂量为约200mg至约4g、约250mg至约3g、约300mg至约2g、约400mg至约1000mg。在至少一个实施方案中,来自所公开组合物的EPA和DHA的日剂量为约200mg至约4g。在至少一个实施方案中,EPA和DHA的日剂量是约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1500mg、约2000mg、约3000mg或约4000mg。在另一个实施方案中,EPA和DHA的日剂量为1g至4g、特别是1.5g至3.5g、优选2g至3g。组合物可以例如每天施用一次、两次或三次。在至少一个实施方案中,组合物以提供约500mg至约4000mg、特别是500mg至3000mg范围的EPA和DHA日剂量的量进行施用。
在患者经诊断患有各慢性疾病时,应当优选开始患者的治疗作为预防步骤。研究显示,血液细胞膜Ω-3脂肪酸浓度高于某个水平的癌症患者比具有低水平Ω-3脂肪酸的患者具有更好的预后和治疗效应以及较轻的恶病质和不良效应。因此,组合物应当在检测到疾病如癌症时给予患者,并且在治疗如癌症治疗期间继续。为了进一步优化EPA和DHA脂肪酸的吸收,组合物应当优选与食物一起服用。本发明的组合物的益处是,其可以独立于其它营养物进行施用,因此可以自由调节饮食,例如考虑任何过敏或特定需求。
在本公开内容的一些实施方案中,组合物用作活性药物成分(API)。在一些实施方案中,组合物的脂肪酸以药学上可接受的量存在,从而该组合物称为药物组合物并且用于医药用途。如本文所用的术语“药物有效量”指足以治疗、例如减轻和/或缓解影响、症状等的量。在至少一些实施方案中,组合物不包含另外的活性剂、例如另外的药物活性剂。在该实施方案中,组合物可用于恶病质患者的药物治疗。当组合物是药物组合物时,以组合物中脂肪酸的重量计,组合物优选包含至少70%的EPA和DHA中的至少一种。例如,在一个实施方案中,以组合物中脂肪酸的重量计,组合物包含至少75%、例如至少80%、至少85%、至少90%或至少95%的EPA和DHA。在另一个实施方案中,本发明的组合物是食物补充剂或营养补充剂。此外,在一个实施方案中,组合物是食物补充剂、膳食补充剂、营养补充剂、非处方(OCT)补充剂、医药食品或医药级补充剂。在相关实施方案中,本发明提供了选自特殊医疗用肠内配方(Enteral Formulas for Special Medical Use)、特殊保健用途食品(Foodsfor Specified Health Uses)、特殊医疗目的食品(Food for Special MedicalPurposes,FSMP)、特殊膳食用途食品(Food for Special Dietary Use,FSDU)、医疗营养物(Medical Nutrition)和医疗食品(Medical Food)的组合物。这类组合物特别适用于缺乏某些营养物如Ω-3脂肪酸(n-3PUFAs)的患者。该组合物通常在医学监督下施用于个体。在该实施方案中,治疗包括营养治疗。因此,术语“治疗”涵盖药物治疗和营养治疗。因此,该组合物用于恶病质患者的治疗或膳食管理。在优选的实施方案中,组合物是适于施用于恶病质患者的医疗食品或构成其一部分。本发明的组合物和方法能够改正目标群体的营养缺乏。缺乏指患者的Ω-3脂肪酸(n-3PUFA)水平低于平均水平或者指目标群体具有特别需求。因此,患者可能不能从他们的饮食中获得足够的水平以满足与现存健康状况相关的增加的需求或具有高水平EPA和/或其它PUFAs的特定益处。
下文列出了本发明的一些具体实施方案,其中一个实施方案的特征可以与另一个实施方案的特征或与若干其它实施方案的特征组合。
用于非刻意体重损失和/或肌肉损失的营养管理和/或维持瘦体重和/或改善生活质量和/或用于癌症患者中的用途的口服制剂,其中所述口服制剂含有包含脂肪酸油混合物的组合物,所述脂肪酸油混合物包含重量比为20-30:45-55:15-30或约50-60:25-35:10-20的分别为单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯形式的脂肪酸;所述脂肪酸油混合物包含至少65重量%的EPA和DHA;其中EPA:DHA比例是约1:1至3:1;并且所述口服制剂包括包含至少一种增塑剂、特别是甘油和山梨醇的明胶胶囊,其中所述组合物被包囊于明胶胶囊中;特别地,该口服制剂以2至4克EPA和DHA的日剂量施用于癌症患者。
用于人的非刻意体重损失的营养管理的用途的口服制剂,其中所述用途改善了至少一个与恶病质相关的参数,例如缓解或改正如下的任一者:体重损失、肌肉强度损失、虚弱/疲劳、食欲缺乏、肌脂肪变性,或者改善生活质量和/或减少住院天数(对癌症患者而言),其中所述口服制剂含有包含脂肪酸油混合物的组合物,所述脂肪酸油混合物包含重量比为20-30:45-55:15-30或约50-60:25-35:10-20的分别为单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯形式的脂肪酸;所述脂肪酸油混合物包含至少65重量%的EPA和DHA;其中EPA:DHA比例是约1:1至3:1;并且所述口服制剂包括包含至少一种增塑剂、特别是甘油和山梨醇的明胶胶囊,并且其中所述组合物被包囊于明胶胶囊中;特别地,该口服制剂以2至4克EPA和DHA的日剂量施用于癌症患者。
口服制剂在人的非刻意体重损失的营养管理中的用途,其中所述口服制剂含有包含脂肪酸油混合物的组合物,所述脂肪酸油混合物包含重量比为20-30:45-55:15-30或约50-60:25-35:10-20的分别为单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯形式的脂肪酸;所述脂肪酸油混合物包含至少65重量%的EPA和DHA;其中EPA:DHA比例是约1:1至3:1;并且所述口服制剂包括包含至少一种增塑剂、特别是甘油和山梨醇的明胶胶囊,并且其中所述组合物被包囊于明胶胶囊中,其中所述用途改善了至少一个与恶病质相关的参数,例如缓解或改正:体重损失、肌肉强度损失、虚弱/疲劳、食欲缺乏、肌脂肪变性,和改善生活质量和/或减少住院天数(对癌症患者而言)。
口服制剂在人的非刻意体重损失的营养管理中的用途,其中所述口服制剂含有组合物,其中所述组合物包含脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物包含重量比为25:50:25或约50-60:25-35:10-20的分别为单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯形式的脂肪酸;所述脂肪酸油混合物包含至少65重量%的EPA和DHA;其中EPA:DHA比例是约1:1至3:1;并且所述口服制剂包括包含至少一种增塑剂、特别是甘油和山梨醇的明胶胶囊,并且其中所述组合物被包囊于明胶胶囊中,其中所述用途缓解或改正了如下的任一者:体重损失和/或肌肉强度损失。
特殊医疗用途产品、特殊保健用途食品产品、特殊医疗目的食品(FSMP)产品、特殊膳食用途食品(FSDU)产品、医疗营养物产品和医疗食品产品,它们基本上由口服制剂组成,其中所述口服制剂含有组合物,其中所述组合物包含脂肪酸油混合物,所述脂肪酸油混合物包含重量比为20-30:45-55:15-30或约50-60:25-35:10-20的分别为单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯形式的脂肪酸;所述脂肪酸油混合物包含至少65重量%的EPA DHA;其中EPA:DHA比例是约1:1至3:1;并且所述口服制剂包括包含至少一种增塑剂、特别是甘油和山梨醇的明胶胶囊,并且其中所述组合物被包囊于明胶胶囊中;特别地,用于人的非刻意体重损失的营养管理的用途。该用途改善了至少一个与恶病质相关的参数,例如缓解或改正如下的任一者:体重损失、肌肉强度损失、虚弱/疲劳、食欲缺乏、肌脂肪变性,和改善生活质量和/或减少住院天数(对癌症患者而言)。
根据本发明使用的组合物,其中至少15重量%的EPA和DHA脂肪酸是单酰甘油酯形式,是在酯交换过程中由高度浓缩的脂肪酸酯油作为起始材料、例如由EPA-和DHA烷基酯的浓缩组合物来制备的。在此主要过程步骤中,这类脂肪酸酯通过使酯与甘油反应而转化为它们的甘油酯形式,获得产物油,并且形成了醇作为副产物。该反应优选通过催化剂如酶来促进。所制备的产物油通常包含单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯的混合物。通常,可以进行调控以指导所制备的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯的量的参数有甘油的用量、反应时间和催化剂的量。向甘油酯的转化优选在真空下通过将脂肪酸酯(如EPA和DHA的脂肪酸乙基酯)和甘油添加至已经含有催化剂的反应器中来进行。通过真空抽吸将催化剂添加至反应器中,在耗尽并需要改变之前在多个批次中重新使用。酶的量影响反应时间,但不影响产品质量,并且对产品而言不是关键的。为了进一步向上浓缩EPA和DHA的单酰甘油酯、二酰甘油酯或三酰甘油酯中的任一者的量以获得最佳组合物和它们之间的比例,通常可以进行一或多次蒸馏。
除了上文概述的关于将脂肪酸酯转化成甘油酯并由此制备单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯的有益混合物的主要方法步骤外,用于制备组合物的方法还可以包括以下步骤:粗制油(例如粗制鱼油)可以进行提馏过程、例如申请人的WO2004/007654中所概述的提馏过程,该提馏过程包括脂肪酸油混合物的薄膜蒸发过程、分子蒸馏或短程蒸馏,其使用挥发性工作流体。挥发性工作流体可以与欲进行纯化的脂肪酸油混合物混合,或者可以在提馏过程中分开添加。在此提馏过程中,从粗制油中除去环境污染物,其中主要组分是三酰甘油酯形式的不同脂肪酸。挥发性工作流体包含脂肪酸酯、脂肪酸酰胺和游离脂肪酸中的至少一种。污染物与挥发性工作流体一起被提馏出。
优选地,在提馏操作步骤之后至少进行将甘油主链与脂肪酸链分离的步骤,从而产生脂肪酸酯。这通常是如下进行的:使提馏的油混合物在基本上无水的条件下和在适宜催化剂(化学催化剂或酶)的存在下进行至少一个与C1-C6醇的酯交换反应,以将油混合物中作为三酰甘油酯形式存在的脂肪酸转化为相应烷基醇的酯。然后,可以将所获得的脂肪酸酯产物进行纯化,即,通过分离脂肪酸和回收所需的脂肪酸酯、例如高度浓缩的EPA-和DHA-烷基酯。该分离可以例如包括蒸馏、优选一个或多个分子蒸馏,或者通过其它方法如色谱法分离。然后,将所制备和选择的高度浓缩的脂肪酸酯用作主要步骤的进料,从而重新组装甘油酯形式,但是仅含有EPA和DHA脂肪酸。
用于制备根据本发明使用的组合物的方法可以包括其它过程步骤,例如a)纯化步骤以除去杂质或不想要的组分,b)增加稳定性或增加浓度的步骤,和c)化学反应步骤。这类其它纯化步骤可以例如包括以下的任一种:碱精制/去酸,例如除去游离脂肪酸和水溶性杂质,脱胶,漂白以除去氧化产物和有色组分,和脱臭以除去引起味道和气味的挥发性组分。除了例如蒸馏和色谱法外,浓缩步骤还可以包括萃取和尿素络合中的任一种。
在优选实施方案中,根据本发明使用的组合物的脂肪酸油混合物在包含以下步骤的方法中制备:
i)用挥发性工作流体提馏包含三酰甘油酯形式的脂肪酸的粗制油以除去污染物;
ii)将提馏的三酰甘油酯脂肪酸进行酯交换,使三酰甘油酯与醇反应,以制备相应的脂肪酸酯;
iii)通过使酯与甘油反应将脂肪酸酯进行酯交换,形成甘油酯形式,从而制备EPA和DHA的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯。
下文在实施例部分中列出了本发明的一些具体实施方案。
在下文描述了一些实施方案:
1.包含脂肪酸油混合物的组合物,所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,并且其中所述脂肪酸油混合物的至少15重量%的脂肪酸是单酰甘油酯的形式。
2.根据实施方案1的组合物,其中所述脂肪酸油混合物的至少20重量%、优选40-60重量%的脂肪酸是单酰甘油酯的形式。
3.根据实施方案1的组合物,其中所述脂肪酸油混合物的15-95重量%、优选20-70重量%、特别是20-60重量%、尤其是20-30重量%、特别优选20-25重量%的脂肪酸是单酰甘油酯的形式。
4.根据实施方案1至3任一项的组合物,其中以脂肪酸油混合物的重量计,脂肪酸烷基酯的量至多是达到10重量%、优选0-5重量%。
5.根据实施方案1至4任一项的组合物,其基本上不含烷基酯形式的EPA和DHA。
6.根据实施方案1至5任一项的组合物,其中所述脂肪酸油混合物的20-60%、优选20-40%、特别是25-35%、尤其是约30重量%的脂肪酸是二酰甘油酯的形式。
7.根据实施方案1至5任一项的组合物,其中所述脂肪酸油混合物的40-60重量%、优选45-55重量%、特别是约50重量%或约53重量%的脂肪酸是二酰甘油酯的形式。
8.根据实施方案1至7任一项的组合物,其中所述脂肪酸油混合物的0-30重量%、优选10-30重量%的脂肪酸是三酰甘油酯的形式。
9.根据实施方案1或6任一项的组合物,其中所述脂肪酸油混合物中脂肪酸的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯组分之间的重量比是15-60:25-60:0-45,优选15-60:40-60:0-45。
10.根据实施方案1或6任一项的组合物,其中所述脂肪酸油混合物中脂肪酸的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯组分之间的重量比是10-30:40-60:10-30,优选15-25:45-60:15-35,特别是18-25:50-58:20-30。
11.根据实施方案1或6任一项的组合物,其中所述脂肪酸油混合物中脂肪酸的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯组分之间的重量比是30-60:20-40:10-30,优选45-60:25-35:10-20。
12.根据实施方案1或6任一项的组合物,其中所述脂肪酸油混合物中脂肪酸的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯组分之间的重量比是约25:50:20、27:53:20、60:27:10、20:53:26、21:53:26或53:30:14。
13.根据实施方案1至12任一项的组合物,其中以脂肪酸油混合物的重量计,所述脂肪酸油混合物包含至少60重量%、优选至少70重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸。
14.根据实施方案1至13任一项的组合物,其中以脂肪酸油混合物的重量计,所述脂肪酸油混合物包含至少60重量%、优选至少65重量%、特别是至少70重量%、尤其是至少75重量%的EPA和DHA。
15.根据实施方案1至13任一项的组合物,其中以脂肪酸油混合物的重量计,所述脂肪酸油混合物包含至少80重量%、优选至少83重量%、特别是至少85重量%的EPA和DHA。
16.根据实施方案15的组合物,其中所述脂肪酸油混合物中脂肪酸的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯组分之间的重量比是15-25:45-60:15-35。
17.根据实施方案15的组合物,其中所述脂肪酸油混合物中脂肪酸的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯组分之间的重量比是20-30:45-55:15-30。
18.根据实施方案15的组合物,其中所述脂肪酸油混合物中脂肪酸的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯组分之间的重量比是50-60:25-35:10-20。
19.根据实施方案1至18任一项的组合物,其中以脂肪酸油混合物的重量计,所述脂肪酸油混合物包含至少65重量%、优选70重量%、特别是75重量%的Ω-3脂肪酸。
20.根据实施方案1至19任一项的组合物,其中以脂肪酸油混合物的重量计,所述脂肪酸油混合物包含至少80重量%、优选85重量%、特别是90重量%的多不饱和脂肪酸。
21.根据实施方案1或6任一项的组合物,以脂肪酸油混合物的重量计,其包含最少85重量%、优选90重量%的单酰甘油酯。
22.根据实施方案21的组合物,其中所述脂肪酸油混合物中脂肪酸的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯组分之间的重量比是85-95:1-10:0-5,优选约93:1:0。
23.根据实施方案21的组合物,其中EPA:DHA重量比是约1.3:1.0。
24.根据实施方案1至22任一项的组合物,其中EPA:DHA重量比是约1:10至约10:1,优选约1:8至约8:1,特别是约1:6至约6:1,尤其是约1:5至约5:1,特别是优选约1:4至约4:1。
25.根据实施方案24的组合物,其中EPA:DHA重量比是约1:3至约3:1,优选约1:2至约2:1,特别是约1:1至约2:1。
26.根据实施方案24的组合物,其中EPA:DHA重量比是约1:1至约7:2,优选约2:1至7:2,特别是2:1至3:1。
27.根据实施方案24的组合物,其中EPA:DHA重量比是约1:1至约4:1,优选约1:1至3:1,特别是约1:1至约2:1。
28.根据实施方案1至22任一项的组合物,其中以脂肪酸油混合物的重量计,所述脂肪酸油混合物包含至少75重量%的EPA和DHA,其中至少95重量%是EPA。
29.根据实施方案1至22任一项的组合物,其中以脂肪酸油混合物的重量计,所述脂肪酸油混合物包含至少75重量%的EPA和DHA,其中至少95重量%是DHA。
30.根据实施方案1至29任一项的组合物,其中所述脂肪酸油混合物包含至少一种除EPA和DHA以外的脂肪酸,优选其它Ω-3脂肪酸,特别是α-亚麻酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十碳四烯酸和十八碳四烯酸中的至少一种。
31.根据实施方案1至30任一项的组合物,其中以脂肪酸油混合物的重量计,所述脂肪酸油混合物包含至多10重量%、优选至多8重量%、特别是1重量%至7重量%的Ω-6脂肪酸。
32.根据实施方案1至31任一项的组合物,其中Ω-3脂肪酸比Ω-6脂肪酸的重量比是至少14:1,优选至少16:1,特别是至少20:1。
33.根据实施方案1至30任一项的组合物,其中所述脂肪酸油混合物不包含Ω-6脂肪酸。
34.根据实施方案1至33任一项的组合物,其中以脂肪酸油混合物的重量计,所述脂肪酸油混合物包含至多2重量%、优选至多1重量%的十六碳-4,7,10,13-四烯酸。
35.根据实施方案1至34任一项的组合物,其中所述组合物不包含其它药物活性化合物。
36.根据实施方案1至35任一项的组合物,其中所述组合物包含抗氧化剂,优选生育酚,例如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚或δ-生育酚或其混合物;BHA,例如2-叔丁基-4-羟基茴香醚或3-叔丁基-4-羟基茴香醚或其混合物;BHT(3,5-二-叔丁基-4-羟基甲苯)或抗坏血酸棕榈酸酯;或其混合物。
37.根据实施方案1至36任一项的组合物,其中以组合物的重量计,该组合物包含至少60重量%、优选至少70重量%、特别是80重量%、尤其是90重量%、特别优选95重量%的脂肪酸油混合物。
38.根据实施方案37的组合物,其中以组合物的重量计,该组合物包含至少96重量%、优选至少97重量%、特别是98重量%、尤其是99重量%的脂肪酸油混合物。
39.根据实施方案37或38的组合物,其中以组合物的重量计,该组合物包含0.01重量%至1重量%、优选0.05重量%至0.5重量%的抗氧化剂。
40.根据实施方案1至39任一项的组合物,其中所述脂肪酸油混合物的脂肪酸的生物利用度与类似的脂肪酸乙基酯组合物相比高至少20%。
41.制剂,其包含
-根据实施方案1至40任一项的组合物,和
-壳,
其中所述组合物被包囊于所述壳中。
42.根据实施方案41的制剂,其中所述制剂是口服施用形式,优选凝胶胶囊、可咀嚼胶囊、片剂或珠粒,特别是明胶胶囊。
43.口服制剂,其包含:
-根据实施方案1至40任一项的组合物,和
-明胶胶囊,
其中所述组合物被包囊于所述明胶胶囊、优选含有添加剂以改善制剂的稳定性和/或味道和气味的明胶胶囊中。
44.根据实施方案43的口服制剂,其中所述明胶胶囊至少包含明胶和包含至少一种增塑剂,优选所述至少一种增塑剂是甘油或山梨醇。
45.根据实施方案44的口服制剂,其中基于该明胶胶囊的重量计,所述明胶胶囊包含10-25w/w%的甘油和/或5-20w/w%的山梨醇。
46.根据实施方案44或45的口服制剂,其中所述明胶胶囊至少包含明胶、甘油和山梨醇。
47.根据实施方案43至46任一项的口服制剂,其中明胶胶囊填充有300-100mg、优选500-800mg、特别是600-700mg的所述组合物。
48.如实施方案41的制剂,其中所述壳是肠装置。
49.管饲制剂,其包含
-实施方案1至40任一项的组合物,和
-肠装置,
其中所述组合物被填充至所述肠装置中。
50.根据实施方案49的管饲制剂,其中所述肠装置是手持式分配器,优选地,其中手持式分配器包含:i)给本发明的组合物提供储库的柔性主体部分,所述柔性主体部分包括与组合物相容的壁材料,其中所述柔性主体部分布置于其上;ii)可与进料管连接的出口。
51.根据实施方案1至40任一项的组合物,其用于治疗性和/或预防性治疗恶病质。
52.根据实施方案1至40任一项的组合物,其用于治疗性和/或预防性治疗患者的恶病质,其中恶病质的基础疾病是癌症、慢性心力衰竭、HIV/AIDs、慢性阻塞性肺病(COPD)和类风湿性关节炎中的一种或多种。
53.根据实施方案1至40任一项的组合物,其用于治疗性和/或预防性治疗经诊断患有癌症、优选经诊断患有肺癌、胃癌、胰癌和/或头颈癌的患者的恶病质。
54.根据实施方案1至40任一项的组合物,其用于治疗性和/或预防性治疗患者的恶病质的用途,其中治疗性和/或预防性治疗的用途进一步减少了用于治疗恶病质的基础疾病的治疗剂的副作用或者增强了其效应。
55.根据实施方案1至40任一项的组合物,其用于治疗性和/或预防性治疗恶病质,其中至少一种以下参数被缓解或改正:体重损失、肌肉强度损失、虚弱/疲劳、食欲缺乏、肌脂肪变性,生活质量增加和/或住院天数减少。
56.根据实施方案1至40任一项的组合物,其用于治疗恶病质,其中所述治疗是通过恶病质的膳食管理进行的营养治疗。
57.根据实施方案1至40任一项的组合物,其用于治疗恶病质的用途,其中所述组合物选自特殊医疗用途肠内配方、特殊保健用途食品、特殊医疗目的食品(FSMP)、特殊膳食用途食品(FSDU)、医疗营养物和医疗食品,并且所述用途是营养治疗。
58.根据实施方案1至40任一项的组合物,其用于治疗恶病质的用途,其中所述用途与基础疾病的治疗组合,并且其中所述组合物以与基础疾病的治疗方案相协调的时间和给药方案进行施用。
59.根据实施方案1至40任一项的组合物,其在癌症患者中用于非刻意体重损失和/或肌肉损失的营养管理和/或维持瘦体重和/或改善生活质量。
60.根据实施方案42至47任一项的制剂,其用于治疗性和/或预防性治疗恶病质。
61.根据实施方案42至47任一项的制剂,其用于治疗性和/或预防性治疗患者的恶病质,其中恶病质的基础疾病是癌症、慢性心力衰竭、HIV/AIDs、慢性阻塞性肺病(COPD)和类风湿性关节炎中的一种或多种。
62.根据实施方案42至47任一项的制剂,其用于治疗性和/或预防性治疗经诊断患有癌症、优选经诊断患有肺癌、胃癌、胰癌和/或头颈癌的患者的恶病质。
63.根据实施方案42至47任一项的制剂,其用于治疗性和/或预防性治疗患者的恶病质的用途,其中治疗性和/或预防性治疗的用途进一步减少了用于治疗恶病质的基础疾病的治疗剂的副作用或者增强了其效应。
64.根据实施方案42至47任一项的制剂,其用于治疗性和/或预防性治疗恶病质,其中至少一种以下参数被缓解或改正:体重损失、肌肉强度损失、虚弱/疲劳、食欲缺乏、肌脂肪变性,生活质量增加和/或住院天数减少。
65.根据实施方案42至47任一项的制剂,其用于治疗恶病质,其中所述治疗是通过恶病质的膳食管理进行的营养治疗。
66.根据实施方案42至47任一项的制剂,其用于治疗恶病质的用途,其中所述组合物选自特殊医疗用途肠内配方、特殊保健用途食品、特殊医疗目的食品(FSMP)、特殊膳食用途食品(FSDU)、医疗营养物和医疗食品,并且所述用途是营养治疗。
67.根据实施方案42至47任一项的制剂,其用于治疗恶病质的用途,其中所述用途与基础疾病的治疗组合,并且其中所述组合物以与基础疾病的治疗方案相协调的时间和给药方案进行施用。
68.根据实施方案42至47任一项的制剂,其在癌症患者中用于非刻意体重损失和/或肌肉损失的营养管理和/或维持瘦体重和/或改善生活质量。
69.在需要其的个体中预防和/或治疗恶病质的方法,该方法包括给需要的个体施用实施方案1至40任一项的组合物或实施方案42至47任一项的制剂。
70.根据实施方案69的方法,其中所述方法包括每天施用约100mg至6g、优选约200mg至约4g、特别是约250mg至约3g、尤其是约300mg至约2g、特别是优选约400mg至1g的所述组合物。
71.根据实施方案69或70的方法,其中所述方法包括每天施用约200mg至4g、优选约1g至4g、特别是约1.5g至3.5g、尤其是约2g至3g的EPA和DHA。
72.根据实施方案69至71任一项的方法,其中在所治疗的个体中发生如下的至少一种:至少部分地抑制脂肪组织中的脂解活性;减少环腺苷酸(cAMP)的异常水平;至少部分地抑制胍苯甲酸酶;减少循环甘油三酯(TAG);调控LDL、VLDL、LPL、LIF或TNFα水平;引起抗炎效应;至少部分地抑制蛋白水解诱导因子(PIF);至少部分地抑制遍在蛋白质-蛋白酶体诱导的肌肉蛋白水解,和增加消退素的产生。
73.根据实施方案69至72任一项的方法,其中所述组合物或制剂是食物补充剂、膳食补充剂、营养补充剂、非处方(OCT)补充剂、医药食品或医药级补充剂。
74.实施方案1至40任一项的组合物或实施方案42至47任一项的制剂用于在需要其的个体中预防和/或治疗恶病质的用途。
75.特殊医疗用途产品、特殊保健用途食品产品、特殊医疗目的食品(FSMP)产品、特殊膳食用途食品(FSDU)产品、医疗营养物产品和医疗食品产品,其包含实施方案1至40任一项的组合物或实施方案42至47任一项的制剂,用于人的非刻意体重损失的营养管理的用途,其中所述治疗改善了至少一个与恶病质相关的参数,例如对于所述患者而言缓解或改正如下的任一者:体重损失、肌肉强度损失、虚弱/疲劳、食欲缺乏、肌脂肪变性,或改善生活质量和/或减少住院天数。
76.根据实施方案1的组合物,其用于治疗性和/或预防性治疗恶病质,其中所述组合物包含主要为单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯的混合物形式的EPA和DHA脂肪酸。
77.根据实施方案1或76任一项的组合物,其用于治疗性和/或预防性治疗恶病质,其中所述组合物包含占脂肪酸油混合物的脂肪酸含量的40-60重量%的二酰甘油酯组分。
78.根据实施方案1或76至77任一项的组合物,其用于治疗性和/或预防性治疗恶病质,其中所述组合物包含占脂肪酸油混合物的脂肪酸含量的约0-45重量%的三酰甘油酯组分。
79.根据实施方案1或76至78任一项的组合物,其用于治疗性和/或预防性治疗恶病质,其中所述组合物包含重量比为15-60:40-60:0-45的EPA和DHA的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯组分。
80.根据实施方案1或76至79任一项的组合物,其用于治疗性和/或预防性治疗恶病质,其中所述组合物的脂肪酸油混合物包含至少65重量%、例如至少70重量%、例如至少75重量%的EPA和DHA。
81.根据实施方案1或76至80任一项的组合物,其用于治疗性和/或预防性治疗恶病质,其中所述组合物包含脂肪酸油混合物,其中EPA:DHA重量比为约1:10至约10:1。
82.根据实施方案1或76至81任一项的组合物,其用于治疗性和/或预防性治疗恶病质,其中所述组合物进行如下的至少一种:抑制脂肪组织中的脂解活性;减少环腺苷酸(cAMP)的异常水平;抑制胍苯甲酸酶的活性;减少循环甘油三酯(TAG);调控LDL、VLDL、LPL、LIF或TNFα水平;具有抗炎效应;抑制蛋白水解诱导因子(PIF);抑制遍在蛋白质-蛋白酶体诱导的肌肉蛋白水解或增加消退素的产生。
83.根据实施方案1或76至82任一项的组合物,其用于治疗性和/或预防性治疗恶病质,其中恶病质的基础疾病是癌症、慢性心力衰竭、HIV/AIDs、慢性阻塞性肺病(COPD)和类风湿性关节炎中的一种或多种。
84.根据实施方案1或76至83任一项的组合物,其用于治疗性和/或预防性治疗恶病质的用途,其中所述用途进一步减少了用于治疗恶病质的基础疾病的治疗剂的副作用或者增强了其效应。
85.根据实施方案1或76至84任一项的组合物,其用于治疗性和/或预防性治疗恶病质的用途,其中所述用途与基础疾病的治疗组合,并且其中所述组合物以与基础疾病的治疗方案相协调的时间和给药方案进行施用。
86.根据实施方案1或76至85任一项的组合物,其用于治疗性和/或预防性治疗恶病质,其中所述组合物被包囊于含有添加剂以改善稳定性和/或味道或气味的明胶胶囊中。
87.根据实施方案86的组合物,其用于治疗性和/或预防性治疗恶病质,其中被包囊的组合物含有甘油和山梨醇的混合物。
88.根据实施方案1或76至87任一项的组合物,其用于治疗性和/或预防性治疗恶病质,其中所述组合物以提供约500mg至约3000mg的EPA和DHA日剂量的量施用。
89.在需要其的个体中预防和/或治疗恶病质的方法,该方法包括给所述个体施用包含脂肪酸油混合物的组合物,所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,并且其中至少15重量%的脂肪酸是单酰甘油酯的形式。
实施例
可通过以下非限制性实施例进一步描述了本公开内容,其中可以酌情使用熟练化学师已知的标准技术和与这些实施例中所述那些类似的技术。可以理解,熟练技术人员将预见与本文提供的公开内容一致的其它实施方案。
实施例1:甘油酯混合物形式的EPA/DHA的吸收改善;小型猪研究
在8头小型猪中运行药物动力学研究以比较单酰甘油酯制剂与等同的乙基酯形式的Ω-3脂肪酸油的生物利用度。以交叉设计方案给小型猪投药以获得来自所有八只动物的两种油的数据。1号油包含46w/w%EPA和38w/w%DHA,它们配制成20w/w%单酰甘油酯、53w/w%二酰甘油酯和26w/w%三酰甘油酯的混合物(甘油酯混合物)。2号油包含乙基酯形式的46w/w%EPA和38w/w%DHA。给每只动物施用2克油。在以下时间点在给药后从动物取总共9种血样:治疗前和治疗后1、2、4、6、8、12、24和36小时。分析EPA和DHA的血浆浓度,结果与剂量相关。
图1提供了基线校正的平均EPA和DHA血浆浓度(μg/ml)对比于给小型猪施用1号油或2号油后的时间(小时)。曲线下面积提供了施用后0至36小时的值(AUC(0-36))。数据还示于表1中。
表1.从开始施用至施用后36小时的曲线下面积
结果显示:当施用甘油酯混合物形式的EPA和DHA(1号油)时,血浆中的EPA和DHA的量与2号油相比高38%,这确认了1号油(甘油酯混合物)的脂肪酸的生物利用度增加。
实施例2.胶囊壳配制物
将如实施例1中定义的2号油包囊于由两种不同壳配制物制备的软明胶胶囊中。胶囊壳配制物A包含明胶和32%w/w干重甘油。配制物B包含明胶以及19%w/w干重甘油和12%w/w干燥山梨醇的混合物。将胶囊包装在具有高密度聚乙烯(HDPE)盖的HDPE瓶中,在温度和湿度受控的稳定性室(25℃/60%RH)中放置24个月。在各时间点测试胶囊内的油的氧化:开始、2、6、9、12、18和24个月。通过检测过氧化物值(主要氧化产物)和茴香胺值(次要氧化产物)来测定氧化。
图2提供了胶囊配制物A和B中的主要氧化产物(过氧化物值)(Y轴)对稳定性室中的时间(月)(X轴)绘制的曲线。
图3提供了胶囊配制物A和B中的次要氧化产物(茴香胺值)(Y轴)对稳定性室中的时间(月)(X轴)绘制的曲线。
图2和3中提供的结果显示,具有含有山梨醇的胶囊壳配制物B的胶囊形成的主要和次要氧化产物均较少。因此,用壳配制物B制得的胶囊提供了更好的油保护。
实施例3:在小型猪中的生物利用度以优化甘油酯制剂
在4x4小型猪中运行药物动力学研究以比较四种不同的单酰甘油酯:二酰甘油酯:三酰甘油酯比例的组合物的生物利用度。所有油混合物组合物均包含15w/w%EPA和50w/w%DHA,它们配制成单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯的混合物。
I号组合物包含3w/w%单酰甘油酯、61w/w%二酰甘油酯和36w/w%三酰甘油酯;
II号组合物包含21w/w%单酰甘油酯、53w/w%二酰甘油酯和26w/w%三酰甘油酯;
III号组合物包含53w/w%单酰甘油酯、30w/w%二酰甘油酯和14w/w%三酰甘油酯;
IV号组合物包含91w/w%单酰甘油酯、1w/w%二酰甘油酯和0w/w%三酰甘油酯。
给每只动物施用2克各个油混合物组合物。在以下时间点在给药后从动物取总共9种血样:治疗前和治疗后1、2、4、6、8、12、24和36小时。分析EPA和DHA的血浆浓度,结果与剂量相关。
图4提供了基线校正的平均EPA和DHA血浆浓度(μg/ml)对比于给小型猪施用I、II、III或IV号组合物后的时间(小时)。曲线下面积提供了施用后0至36小时的值(AUC(0-36))。II号组合物(21:53:26)和III号组合物(53:30:14)显示了优异的结果。体内数据确认了体外脂解速率测定。表2显示了AUC-24的各数据。
表2.从开始施用至施用后24小时的曲线下面积
实施例4.明胶胶囊中90%MAG组合物的稳定性试验
将1000mg包含作为约90w/w%单酰甘油酯形式的46w/w%EPA和38w/w%DHA的高浓缩Ω-3脂肪酸油包囊于软明胶胶囊(不含山梨醇作为增塑剂)中。将胶囊包装在具有高密度聚乙烯(HDPE)盖的HDPE瓶中,在温度和湿度受控的稳定性室中分别以加速时间(40℃/75%RH)和真实时间(25℃/60%RH)条件放置6和12个月。在初始、1个月和3个月通过不同参数测定胶囊壳质量。结果显示在表3中。
结果显示:具有这种高浓度的作为单酰甘油酯形式的脂肪酸的胶囊在壳的硬度和水含量方面超出了预期的规范标准,壳的硬度和水含量是两个重要的壳质量参数。
初步结果 | 规范 | 初始值 | 1个月 | 3个月 |
胶囊硬度(N) | 8-11 | 10.2 | 6.4 | 5.3 |
水含量(w/%) | 最大0.5 | 1.4 | 1.5 | 1.5 |
表3:填充有1000mgΩ-3脂肪酸(90%单酰甘油酯形式)、460mg EPA和380mg DHA的软明胶胶囊,加速条件
实施例5.明胶胶囊中的增塑剂的影响改善了气味和味道
将包含作为三酰甘油酯形式的50w/w%EPA和20w/w%DHA的高度浓缩的Ω-3脂肪酸油包囊在由两种不同壳配制物制得的软明胶胶囊中。胶囊壳配制物A包含明胶和32%w/w干重甘油。配制物B包含明胶以及19%w/w干重甘油和12%w/w干燥山梨醇的混合物。将胶囊包装在具有高密度聚乙烯(HDPE)盖的HDPE瓶中,于室温放置约6个月(不受控的环境,以模拟使用者储存条件)。8名独立个体(2名女性,6名男性)接受配制物A和B各一瓶,打开每个瓶子,闻胶囊的气味和品尝胶囊的味道。指示个体报告他/她们是否可闻到和/或品尝到任何差异以及差异程度,并说明他/她们偏好哪种配制物。所有参与者均能闻到两种配制物之间的差异。75%偏好添加甘油和山梨醇二者的配制物的气味。87%可品尝到两种胶囊类型之间的差异。60%偏好具有甘油和山梨醇二者的配制物的味道。
Claims (29)
1.包含脂肪酸油混合物的组合物,所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少50重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸,并且其中所述脂肪酸油混合物的至少15重量%的脂肪酸是单酰甘油酯的形式,其用于治疗性和/或预防性治疗恶病质。
2.根据实施方案1的组合物,其中所述脂肪酸油混合物的15-95重量%、优选20-70重量%、特别是20-60重量%、尤其是20-30重量%、特别是优选20-25重量%的脂肪酸是单酰甘油酯的形式。
3.根据实施方案1至2任一项的组合物,其中脂肪酸烷基酯的量以脂肪酸油混合物的重量计为至多达10重量%,优选0-5重量%之间。
4.根据实施方案1至3任一项的组合物,其中所述脂肪酸油混合物的20-60重量%、优选20-40重量%、特别是25-35重量%、尤其是约30重量%的脂肪酸是二酰甘油酯的形式。
5.根据实施方案1至4任一项的组合物,其中所述脂肪酸油混合物的0-30重量%、优选10-30重量%的脂肪酸是三酰甘油酯的形式。
6.根据实施方案1或5任一项的组合物,其中所述脂肪酸油混合物中脂肪酸的单酰甘油酯、二酰甘油酯和三酰甘油酯组分之间的重量比是15-60:25-60:0-45,优选15-60:40-60:0-45。
7.根据实施方案1至6任一项的组合物,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少60重量%、优选至少70重量%的至少一种选自EPA和DHA的脂肪酸。
8.根据实施方案1至7任一项的组合物,其中所述脂肪酸油混合物以脂肪酸油混合物的重量计包含至少60重量%、优选至少65重量%、特别是至少70重量%、尤其是至少75重量%的EPA和DHA。
9.根据实施方案1至8任一项的组合物,其中EPA:DHA重量比是约1:10至约10:1,优选约1:8至约8:1,特别是约1:6至约6:1,尤其是约1:5至约5:1,特别是优选约1:4至约4:1。
10.根据实施方案1至9任一项的组合物,其中Ω-3脂肪酸比Ω-6脂肪酸的重量比是至少14:1,优选至少16:1,特别是至少20:1。
11.根据实施方案1至10任一项的组合物,其中所述组合物包含抗氧化剂,优选生育酚,例如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚或δ-生育酚或其混合物;BHA,例如2-叔丁基-4-羟基茴香醚或3-叔丁基-4-羟基茴香醚或其混合物;BHT(3,5-二-叔丁基-4-羟基甲苯)或抗坏血酸棕榈酸酯;或其混合物。
12.根据实施方案1至11任一项的组合物,其中所述脂肪酸油混合物的脂肪酸的生物利用度与类似的脂肪酸乙基酯组合物相比高至少20%。
13.制剂,其包含
-实施方案1至12任一项的组合物,和
-壳,
其中所述组合物被包囊于所述壳中,所述制剂用于治疗性和/或预防性治疗恶病质。
14.口服制剂,其包含:
-实施方案1至12任一项的组合物,和
-明胶胶囊,
其中所述组合物被包囊于所述明胶胶囊、优选含有添加剂以改善制剂的稳定性和/或味道和气味的明胶胶囊中。
15.根据实施方案14的口服制剂,其中所述明胶胶囊至少包含明胶和至少一种增塑剂,优选所述至少一种增塑剂是甘油或山梨醇。
16.管饲制剂,其包含
-实施方案1至12任一项的组合物,和
-肠装置,
其中所述组合物被填充至所述肠装置中。
17.根据实施方案1至12任一项的组合物,其用于治疗性和/或预防性治疗经诊断患有癌症、优选经诊断患有肺癌、胃癌、胰癌和/或头颈癌的患者的恶病质。
18.根据实施方案1至12任一项的组合物,其用于治疗性和/或预防性治疗恶病质,其中至少一种以下参数被缓解或改正:体重损失、肌肉强度损失、虚弱/疲劳、食欲缺乏、肌脂肪变性,生活质量增加和/或住院天数减少。
19.根据实施方案1至12任一项的组合物,其用于治疗恶病质,其中所述治疗是通过恶病质的膳食管理进行的营养治疗。
20.根据实施方案1至12任一项的组合物,其用于治疗恶病质的用途,其中所述组合物选自特殊医疗用途肠内配方、特殊保健用途食品、特殊医疗目的食品(FSMP)、特殊膳食用途食品(FSDU)、医疗营养物和医疗食品,并且所述用途是营养治疗。
21.根据实施方案13至16任一项的制剂,其用于治疗性和/或预防性治疗患者的恶病质,其中恶病质的基础疾病是癌症、慢性心力衰竭、HIV/AIDs、慢性阻塞性肺病(COPD)和类风湿性关节炎中的一种或多种。
22.根据实施方案13至16任一项的制剂,其用于治疗恶病质,其中所述治疗是通过恶病质的膳食管理进行的营养治疗。
23.根据实施方案13至16任一项的制剂,其用于治疗恶病质的用途,其中所述组合物选自特殊医疗用途肠内配方、特殊保健用途食品、特殊医疗目的食品(FSMP)、特殊膳食用途食品(FSDU)、医疗营养物和医疗食品,并且所述用途是营养治疗。
24.根据实施方案13至16任一项的制剂,其在癌症患者中用于非刻意体重损失和/或肌肉损失的营养管理和/或维持瘦体重和/或改善生活质量。
25.在需要其的个体中预防和/或治疗恶病质的方法,该方法包括给需要的个体施用实施方案1至12任一项的组合物或实施方案13至16任一项的制剂。
26.根据实施方案25的方法,其中所述方法包括每天施用约100mg至6g、优选约200mg至约4g、特别是约250mg至约3g、尤其是约300mg至约2g、特别是优选约400mg至1g的所述组合物。
27.根据实施方案25或26的方法,其中所述方法包括每天施用约200mg至4g、优选约1g至4g、特别是约1.5g至3.5g、尤其是约2g至3g的EPA和DHA。
28.实施方案1至12任一项的组合物或实施方案13至16任一项的制剂用于在需要其的个体中预防和/或治疗恶病质的用途。
29.特殊医疗用途产品、特殊保健用途食品产品、特殊医疗目的食品(FSMP)产品、特殊膳食用途食品(FSDU)产品、医疗营养物产品和医疗食品产品,其包含实施方案1至12任一项的组合物或实施方案13至16任一项的制剂,用于人的非刻意体重损失的营养管理的用途,其中所述治疗改善了至少一个与恶病质相关的参数,例如对于所述患者而言缓解或改正如下的任一者:体重损失、肌肉强度损失、虚弱/疲劳、食欲缺乏、肌脂肪变性,或改善生活质量和/或减少住院天数。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0860181A (ja) * | 1994-08-22 | 1996-03-05 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 高度不飽和脂肪酸含有油脂 |
CN1675344A (zh) * | 2002-08-07 | 2005-09-28 | 花王株式会社 | 油脂组合物 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8906369D0 (en) * | 1989-03-20 | 1989-05-04 | Tisdale Michael J | Eicosapentaenoic acid |
WO2001006983A2 (en) | 1999-07-22 | 2001-02-01 | Incell Corporation, Llc | Fatty acids to minimize cancer therapy side effects |
CN1268328C (zh) * | 2001-05-30 | 2006-08-09 | 拉克斯戴尔有限公司 | 辅酶q与二十碳五烯酸(epa) |
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US20040087490A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-05-06 | Troup John P. | Nutritional compositions |
US20040209953A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-10-21 | Wai Lee Theresa Siu-Ling | Glyceride compositions and methods of making and using same |
EP1745788A1 (de) | 2005-07-22 | 2007-01-24 | KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH | Acylglycerophospholipide zur Behandlung von Krebs und Tumorkachexie |
EP2025248A1 (en) * | 2007-07-31 | 2009-02-18 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Cachexia prevention supplement |
FR2955459B1 (fr) * | 2010-01-28 | 2013-11-22 | Polaris | Composition huileuse riche en monoglycerides de dha |
EP2793867B1 (en) * | 2011-12-22 | 2021-01-20 | Baes, Erik | Gelatin/alginate delayed release capsules comprising omega-3 fatty acids, and methods and uses thereof |
DK3384902T3 (da) * | 2012-02-17 | 2021-01-18 | Alcresta Therapeutics Inc | Fremgangsmåder, sammensætninger og indretninger til opfyldelse af diætmæssige behov for fedtsyre |
CN105658216A (zh) * | 2013-10-28 | 2016-06-08 | 雀巢产品技术援助有限公司 | 用于治疗消化不良的单酰基甘油和脂溶性营养物质 |
EP3212180A1 (en) * | 2014-10-27 | 2017-09-06 | Nestec S.A. | Nutritional compositions comprising sn-1(3) monoacylglycerols for use in the treatment of growth delay in infants or children |
NO20150142A1 (en) | 2015-01-30 | 2016-08-01 | Pronova Biopharma Norge As | Enteral feeding device |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JPH0860181A (ja) * | 1994-08-22 | 1996-03-05 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 高度不飽和脂肪酸含有油脂 |
CN1675344A (zh) * | 2002-08-07 | 2005-09-28 | 花王株式会社 | 油脂组合物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
陆瑞芳等: "长链多不饱和脂肪酸对恶性肿瘤的作用", 《肿瘤》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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