KR20040004652A - 조효소 ｑ 및 에이코사펜타에노산（ｅｐａ） - Google Patents

조효소 ｑ 및 에이코사펜타에노산（ｅｐａ） Download PDF

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Abstract

하나 이상의 불포화 지방산인 감마-리놀렌산, 디호모감마-리놀렌산, 아라키돈산 및 스테아리돈산으로 보충되거나 대체될 수 있는, 에이코사펜타에노산과 유비퀴논(조효소 Q)의 공동-투여. 지방산인 도코사헥사에노산 및 리놀레산은 10% 이하로 존재해야 한다.

Description

조효소 Ｑ 및 에이코사펜타에노산（ＥＰＡ）{COENZYME Q AND EICOSAPENTAENOIC ACID (EPA)}
보통 EPA는 예외적으로 안전하며 가벼운 위장관 장애 이외에는 중요한 부작용이 없다. 미국 식품의약청(FDA)은, EPA가 어유에 존재 시 3 g/일의 투여량까지는 일반인에 대해 일반적으로 안전하다고 판단되는 물질(Generally Recognized As Safe; GRAS)임을 확인하였다.
에이코사펜타에노산은 대개 어유 또는 다른 해양 오일의 형태로 또는 도코사헥사에노산(DHA)을 포함하는 많은 다른 지방산과 혼합되어 있는 혼합 에틸 에스테르 형태로 투여되지만, 최근 본 출원인 및 그의 협력자들은 에이코사펜타에노산 또는 이의 유도체의 제제를 점점 더 순수하게 만듦으로써 이의 치료 효과가 상당히 증진됨을 발견하였다. 특히 효과적인 제제는 도코사헥사에노산 또는 이의 유도체가 낮거나 매우 낮은 수준으로 존재하거나 부재하는 것이다(WO 00/44361). 에이코사펜타에노산 수준이 90% 이상 또는 바람직하게는 95% 이상이고 도코사헥사에노산 함량이 5% 이하, 및 바람직하게는 1% 이하인 제제가 특히 유용하다. 리놀레산은 에이코사펜타에노산의 작용을 방해할 수 있으므로 이는 또한 조성물의 리놀레산 함량이 5% 이하 및 바람직하게는 1% 이하인 경우에도 유용하다.
에이코사펜타에노산(EPA, 20: 5n-3)은 많은 질병에서 치료 용도를 갖는 고도불포화 지방산이다. 예를 들어, 이는 트리글리세라이드 수준을 낮추고, 혈관을 확장시키며 심장의 항부정맥제 효과를 갖기 때문에, 심혈관 질환에 효과가 있다. 이는 류마티스성 관절염, 골관절염 및 염증성 장 질환과 같은 질병에 항-염증 효과를 가진다. 이는 정신분열증, 우울증 및 헌팅턴병과 같은 정신의학적 및 신경학적 장애에 유익한 효과를 가진다. 이는 특히 암 악액질의 완화에 있어 항암 효과를 가진다.
도 1은 불포화 지방산(EFAs)의 대사 경로.
본 발명은, 높은 투여량 및 정제된 형태로 사용될 경우에 지금까지 알려지지 않은 가능한 EPA의 부작용을 다루고 이러한 부작용을 경감시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 EPA 뿐만 아니라, 다른 치료적으로 중요한 필수 지방산, 특히 에이코사펜타에노산 전구물질, 스테아리돈산(18:4 n-3) 및 오메가-6 지방산 감마-리놀렌산(18:3 n-6), 디호모감마-리놀렌산(20:3 n-6) 및 아라키돈산(20:4 n-6)을 사용하는 적용분야를 찾아낸다.
불포화 지방산(EFA)의 대사 경로는 도 1에 나타나 있다. EFA는, 인간 및 동물 대사에 필요하지만 포유류의 체내에서 새로 합성될 수 없다는 점에서 비타민과 유사하다. 두 가지 종류의 EFA: n-6(또는 오메가-6) 및 n-3(또는 오메가-3)가 있다. 모화합물인 n-6 계열의 리놀레산(LA) 및 n-3 계열의 알파-리놀렌산(ALA)은 음식물에서 발견되는 주요 화합물이다. 그러나, 체내에서 이용되기 위해, 이러한 모화합물들은 도 1에 나타난 소위 유도 필수 지방산으로 전환되어야 한다. 이러한 유도 EFA는 내부 및 외부 세포막 모두의 구조에서 중요한 역할을 한다. 이들은 또한, 포스포리파아제 A2, C 및 D를 활성 형태로 전환시키고 막 인지질로부터 유리산의 방출을 직접 또는 간접적으로 야기하는 많은 다른 형태의 세포 활성화 후에 이 세포막으로부터 방출된다.
본 발명은 EPA와 유비퀴논(조효소 Q)의 공동-투여를 제공한다. 이는 EPA를 갖는 조성물에 유비퀴논을 넣음으로써 가장 편리하게 이루어질 수 있다. 본 발명은 에이코사펜타에노산(EPA) 및 유비퀴논을 임의의 적절한 동화가능 형태로 함유하는 약제학적 또는 영양학적 용도를 위한 조성물을 제공한다.
이러한 조성물은 특히 임의의 형태의 아스코르브산 또는 아스코르베이트를 함유하지 않을 것인데, 이는 본 발명자들이 이들이 에이코사펜타에노산 조성물을 불안정하게 만든다는 것을 발견하였기 때문이다. 또한, 본 조성물은 펜테신과 같은 임의의 다른 트리글리세라이드 저하 약물을 함유하지 않는데, 이는 정제된 에이코사펜타에노산을 사용하는 동안 이 약물의 트리글리세라이드 저하 효과가 부적절하게 크기 때문이다. 또한, 본 발명은 지방산 제제가 COX-1 및/또는 COX-2의 저해제, LOX의 저해제 및 하나 이상의 FACL 효소의 저해제로부터 선택된 효소 저해제와 동일한 투여형태 또는 동일한 포장으로 조합되는 조성물에 대한 것이다.
본 발명은 또한 통상적으로 EPA로 치료되는 임의의 장애로 고생하는 환자의 치료용 약제의 제조에서의 유비퀴논(조효소 Q)과 EPA의 용도, 또한 유비퀴논(조효소 Q)과 EPA를 공동-투여함으로써 이러한 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 장애에는 심혈관 및 뇌혈관 질환; 류마티스성 관절염 및 골관절염, 염증성 장 장애, 자궁내막증 및 천식을 포함하는 염증이 관여하는 질환; 과민성 장 또는 방광 증후군, 월경불순 또는 골격근경련을 포함하는 비정상적이고 동통이 있는 근육 수축 장애; 정신의학적 및 신경학적 장애를 포함하는 중추 및 말초 신경계의 기능 장애; 악액질을 포함하는 암 및 암-관련 증후군이 포함된다.
바람직하게, EPA 대 유비퀴논의 비는 2000:1 내지 1:1, 및 훨씬 더 바람직하게는 200:1 내지 3:1이다.
EPA는 유리산, 나트륨, 칼륨, 리튬 또는 다른 염, 에틸 에스테르 또는 콜레스테롤 에스테르를 포함하는 임의의 에스테르, 아미드, 인지질, 또는 트리-, 디- 또는 모노글리세라이드의 형태로 존재할 수 있다. 혈액 또는 조직에서 지방산의 수준을 상승시킬 수 있는 다른 유도체가 사용될 수 있다. 바람직한 형태의 EPA는 에틸 에스테르 또는 트리글리세라이드이다. 이들은 특히 위장관에서 내성이 우수하다.
에이코사펜타에노산 또는 유도체는 다른 지방산 또는 지방산 유도체로부터의 생물학적 작용의 중요한 부분에서 방해가 감소되도록 하는 순도 수준을 가져야 한다. 본 조성물의 에이코사펜타에노산 제제에 존재하는 에이코사펜타에노산 또는 유도체는 70% 이상 및 바람직하게는 80% 이상의 순도를 가져야 한다. 에이코사펜타에노산 또는 유도체가 90% 또는 95%의 순도를 갖는 것이 특히 바람직하다. 특히, 오일에서 통상적으로 발견되며 치료적 지방산의 작용을 방해하는 역할을 할 수 있는 두 가지 필수 지방산: 도코사헥사에노산 및 리놀레산이 있다. 존재하는 도코사헥사에노산 또는 유도체 및 리놀레산 또는 유도체는 각각 본 발명의 조성물에 사용되는 지방산 및 지방산 유도체의 임의의 제제의 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하 및 매우 바람직하게는 1% 이하일 것이 요구된다.
EPA의 일일 투여량은 100 mg 내지 100 g이고 유비퀴논의 일일 투여량은 10 mg 내지 2000 mg인 것이 바람직하다. 바람직하게, EPA의 일일 투여량은 0.5 g 내지 20 g이고 유비퀴논의 일일 투여량은 50 mg 내지 500 mg이다.
본 발명의 조성물은 바람직하게 경구 투여 또는 장내 투여용으로 조성된다. 그 대신에, 이들은 국부, 질내 또는 직장내 투여용, 또는 정맥내, 근육내 또는 피하 경로를 통한 비경구 투여용으로 조성될 수 있다.
매우 높은 투여량의 EPA를 사용할 경우 이러한 공동-투여가 특히 유용할 것이지만, 또한 임의의 부작용의 위험을 감소시키고 또한 생체 내 산화의 위험에 대해 EPA를 보호하기 위해서는 임의의 투여량의 EPA에서도 유용할 것이다.
조효소 Q라고도 알려져 있는 유비퀴논은 인간의 체내의 대부분의 세포에서 발견되는 분자이다(L Ernster & G Dallner, Biochimica Biophysica Acta 1995; 1271: 195-204). 이의 구조는 하기와 같이 나타낸다:
.
이는 폴리프레닐화된 측쇄를 갖는 퀴논 고리로 구성된다. 측쇄에 있는 이소프렌 유닛의 수는 가변적이지만 각각의 종은 인간에서 10개의 일반수를 가진다. 첫째로, 이는 전자를 정상적으로 운반하여 에너지를 정상적으로 생성하는 데 필요한 미토콘드리아 내의 호흡 사슬의 성분이다. 둘째로, 이는 강력한 항산화 특성을 가져 EPA와 같은 고도불포화 지방산의 산화로부터 잠재적으로 유해한 유리 라디칼의 생성을 예방하는 데 도움이 될 수 있다.
또한 다른 고도불포화 지방산이 치료법에 사용될 수 있으며 치료적으로 부작용을 일으킬 수 있는 유리 라디칼을 증가시킬 수 있다. 이러한 지방산에는 특히 오메가-6 지방산 감마-리놀렌산, 디호모감마리놀렌산 및 아라키돈산, 또한 에이코사펜타에노산 전구물질, 스테아리돈산이 포함된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 조효소 Q를 함유하는 이러한 지방산 또는 유도체의 조성물, 또한 상기한 임의의 지방산 또는 유도체와 조효소 Q를 공동-투여하는 것을 포함하는 장애의 치료 및 예방법이 제공된다. 본 발명의 상기 조성물 중 어느 하나에서 EPA는 감마-리놀렌산, 디호모감마리놀렌산, 아라키돈산 및 스테아리돈산 그룹으로부터 유래된 하나 이상의 고도불포화 지방산으로 보충되거나 대체될 수 있다. EPA를 사용할 때처럼, 본 발명의 조성물을 제조하는 데 사용되는 지방산 제제는 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상 또는 90% 이상, 및 매우 바람직하게는 95% 이상의 특정 지방산을 함유해야 한다. 이들은 또한 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하 및 매우 바람직하게는 1% 이하의 도코사헥사에노산 또는 리놀레산을 함유해야 한다.
70% 이상의 지방산을 함유하는 이러한 제제 중 하나와 70% 이상의 다른 지방산을 함유하는 하나 이상의 다른 제제를 조합하는 것이 적합한 상황이 있을 수 있다. 예를 들어, n-3 계열의 지방산을 n-6 계열중 하나와 조합하는 것이 바람직한 상황에서, 최종 생성물을 제조하기 위해 EPA 및/또는 SA 제제를 GLA 및/또는 DGLA 또는 AA 제제와 조합할 수 있다.
EPA 및 다른 지방산은, 혈청 또는 적혈구막 중 하나에서 또는 피부와 같이 조성물이 직접 적용될 수 있는 조직에서 EPA 또는 다른 지방산의 농도를 상승시키는 임의의 동화가능한 형태로 제공될 수 있다. EPA 또는 다른 지방산 농도에서의 이러한 변화는 기체 크로마토그래피 후 표준 지질 추출에 의한 지질 분획의 분리와 같은 표준 기술에 의해 용이하게 확인될 수 있다. 액체 추출 후, 기체 크로마토그래피를 하기 전에 선택적으로 박막 크로마토그래피 또는 고압 액체 크로마토그래피에 의해 액체 계층을 분리할 수 있다. EPA 또는 다른 지방산은 유리 지방산, 염, 에틸 에스테르와 같은 에스테르, 아미드, 인지질, 트리-, 디- 또는 모노글리세라이드로 또는 임의의 다른 동화가능한 형태로 제공될 수 있다.
EPA 또는 다른 지방산의 일일 투여량은 100 mg 내지 100 g이지만, 바람직하게 0.5 g 내지 20 g이다. 상기 조성물에 제공된 EPA-함유 물질 내의 EPA 또는 지방산의 농도는 70% 이상일 수 있지만, 바람직하게는 80% 또는 90% 및 매우 바람직하게는 95%이다.
상기 조성물에 제공된 유비퀴논의 일일 투여량은 하루에 10 mg 내지 2000 mg일 수 있지만 바람직하게는 하루에 50 mg 내지 500 mg이다. EPA 또는 다른 지방산대 유비퀴논의 비는 2000:1 내지 1:1이 될 수 있지만 바람직하게 200:1 내지 3:1이다.
EPA/다른 지방산 제제 및 유비퀴논을 경구 투여, 장내 투여, 정맥내, 근육내 또는 피하 경로에 의한 비경구 투여 중 어느 하나를 위한, 또는 피부를 통한 국부 투여 또는 좌제 또는 페서리에 의한 직장내 또는 질내 투여를 위한 임의의 적절한 조성물 또는 비히클에 넣을 수 있다.
연구 결과, 에이코사펜타에노산을 포함하는 필수 지방산(EFA)의 투여는 많은 질환의 치료에서 치료적으로 유익한 결과를 갖는 것으로 나타났다. 따라서 본 발명의 이점은 광범위할 것이다. 케이스 연구가 계속되고 있지만, EFA의 용도에 대한 현재 및 미래의 지식에 기초하여 적용이 다양해질 것으로 기대된다. 이러한 지방산이 많은 질환에서 광범위한 유용성을 가짐을 입증하는 등록된 특허의 예는 하기의 미국 특허: 미국 특허 제 4,826,877호; 제 5,847,000호; 제 5,457,130호; 제 4,302,447호; 제 4,681,896호; 제 5,198,468호; 제 5,922,345호이다.
본 발명의 조성물은 임의의 형태의 암 및 암 악액질의 치료에 적합하고, 또한 본 발명은 이러한 치료법 및 암 또는 암 악액질의 치료용 약제의 제조 방법에서 유비퀴논과 지방산 제제의 조합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 비정상적인 심장 박동수 및 리듬의 치료 또는 제어 및 비정상적인 심장 박동수 및 리듬의 치료 또는 제어용 약제의 제조 방법에서 유비퀴논과 지방산 제제의 조합물의 용도를 제공한다.
상기 조성물은 또한 정신분열증, 분열정동 장애, 스키조타이피(schizotypy),우울증, 불안, 쌍극성 장애, 조증, 경계성인격장애, 알콜중독 및 주의결함활동항진장애를 포함하는 임의의 형태의 정신의학적 질환 또는 임의의 다른 정신의학적 질환의 치료에 적합하고, 본 발명은 이러한 치료법 및 이러한 임의의 정신의학적 질환의 치료용 약제의 제조 방법에서 유비퀴논과 지방산 제제의 조합물의 용도를 제공한다.
상기 조성물은 파킨슨병, 알츠마이머병, 근위축성측삭경화증, 헌팅턴병 및 다른 "트리플릿 반복" 질환, 졸중, 다중-경색 및 다른 형태의 치매, 다발성경화증, 만성 피로 및 간질을 포함하는 신경학적 또는 신경병성 질환의 치료에 사용될 수 있고, 본 발명은 이러한 치료법 및 이러한 임의의 신경학적 또는 신경병성 질환의 치료용 약제의 제조 방법에서 유비퀴논과 지방산 제제의 조합물의 용도를 제공한다.
상기 조성물은 임의의 형태의 관절염, 건선 및 습진을 포함하는 임의의 형태의 염증성 피부 질환, 천식, 궤양성 대장염 및 크론병을 포함하는 임의의 형태의 염증성 위장 질환, 및 신장, 생식계, 눈 및 뇌를 포함하는 임의의 다른 기관의 임의의 염증 상태를 포함하는 임의의 염증성 질환의 치료에 적합하고, 본 발명은 이러한 치료법 및 이러한 임의의 염증성 질환의 치료용 약제의 제조 방법에서 유비퀴논과 지방산 제제의 조합물의 용도를 제공한다.
상기 조성물은 임의의 형태의 심혈관 또는 뇌혈관 질환의 치료에 사용될 수 있으며 본 발명은 이러한 치료법 및 이러한 임의의 심혈관 또는 뇌혈관 질환의 치료용 약제의 제조 방법에서 유비퀴논과 지방산 제제의 조합물의 용도를 제공한다.
상기 조성물은 천식 또는 만성 폐쇄성폐질환을 포함하는 임의의 형태의 호흡기 질환의 치료에 사용될 수 있으며, 본 발명은 이러한 치료법 및 천식 또는 만성 폐쇄성폐질환을 포함하는 임의의 호흡기 질환의 치료용 약제의 제조 방법에서 유비퀴논과 지방산 제제의 조합물의 용도를 제공한다.
상기 조성물은 당뇨병, X 증후군, 골다공증, 요로결석증, 비뇨관 결석 형성을 포함하는 임의의 칼슘 대사 장애를 포함하는 임의의 형태의 대사성 질환의 치료에 사용될 수 있으며, 본 발명은 이러한 치료법 및 이러한 임의의 대사성 질환의 치료용 약제의 제조 방법에서 유비퀴논과 지방산 제제의 조합물의 용도를 제공한다.
상기 조성물은 임의의 형태의 신장 또는 비뇨관 질환의 치료에 사용될 수 있으며, 본 발명은 이러한 치료법 및 이러한 임의의 신장 또는 비뇨관 질환의 치료용 약제의 제조 방법에서 유비퀴논과 지방산 제제의 조합물의 용도를 제공한다.
상기 조성물은 유방통, 월경전 증후군, 월경불순 또는 자궁내막증을 포함하는 임의의 형태의 생식계 또는 월경 주기의 질환 또는 장애의 치료에 사용될 수 있으며, 본 발명은 이러한 치료법 및 이러한 유방통, 월경전 증후군, 월경불순 또는 자궁내막증을 포함하는 임의의 형태의 생식계 또는 월경 주기의 질환 또는 장애의 치료용 약제의 제조 방법에서 유비퀴논과 지방산 제제의 조합물의 용도를 제공한다.
상기 조성물은 과민성 장 또는 방광 증후군 또는 골격근경련을 포함하는 비정상적이고 동통이 있는 근육 수축을 특징으로 하는 임의의 형태의 질환 또는 장애의 치료에 사용될 수 있으며, 본 발명은 이러한 치료법 및 과민성 장 또는 방광 증후군 또는 골격근경련을 포함하는 비정상적이고 동통이 있는 근육 수축을 특징으로 하는 임의의 형태의 질환 또는 장애의 치료용 약제의 제조 방법에서 유비퀴논과 지방산 제제의 조합물의 용도를 제공한다.
에이코사펜타에노산은 항암 잠재력이 있는 지방산인 것으로 제안되어 왔다. SS Palakurthi 등(Cancer Research 2000; 60: 2919-25)은 EPA가 암세포의 성장을 저해할 수 있는 것으로 보고하였으며 유사한 발견을 기재하고 있는 이전의 문헌을 보고하였다. 그러나, Palakurthi 등 및 이전의 문헌은 모두 이러한 연구 결과를 인간의 암 치료에 적용할 수 있는 방법에 관해서는 어떠한 정보도 제공하지 않았다. 등록된 유럽 특허(EP0 464084)는 암과 관련된 체중 감소의 치료에 EPA를 사용하는 것을 기재하고 있으나 EPA가 하기의 암을 치료하는 데 그 자체로 사용될 수 있을지도 모른다는 가능성에 대해서는 논의하지 않고 있다.
하기의 실시예는 에틸-EPA를 1 g/일의 규칙적인 투여량으로 복용하고 있던 개인에 암이 진행되었음을 보고한다. 이 개인은 또한 3년 전에도 2g/일의 EPA를 복용하였으나 암은 여전히 진행되었다. 따라서, 2 g/일 이하인 EPA 투여량은 암의 관리에 비효과적일 것이라는 결론을 내릴 수 있다. 그러나, EPA 투여량을 10 g/일로 증가시켰더니, 수일 내에 암의 크기가 극적으로 감소하였다. 따라서, 이는 10 g/일의 투여량의 EPA 투여는 그 자체로 직접적인 항암 효과를 가진다는 것을 보여준다. 따라서, 3 g/일 내지 30 g/일, 및 바람직하게는 5 g/일 또는 20 g/일의 투여량이 암의 치료에 유용할 것이다. EPA는 임의의 동화가능한 형태로 제공될 수 있다. 그러나, 정맥내 투여 경로를 위한 다른 형태가 사용될 수 있지만, 트리글리세라이드 형태 및 에틸-에스테르 형태가 위장관에 비교적 자극성이 없으며 이러한 많은 양을 경구적으로 전달하기에 바람직한 형태이다. 경구 투여용 EPA는 가능한한 가장 순수한 형태로 존재해야 하며, 즉, 70% 이상, 바람직하게는 80-90%, 및 매우 바람직하게는 95% 이상의 순도를 가져야 한다. 도코사헥사에노산 및 리놀레산은 각각 5% 이하 및 바람직하게는 1% 이하로 존재해야 한다. EPA는 경구 또는 정맥내 투여 중 어느 하나에 적합하게 하는 데 필요한 바와 같은 캅셀, 액제 또는 에멀젼으로 조성될 수 있다.
하기의 실시예는 또한 고투여량의 EPA를 투여했을 경우의 심장 부정맥의 발생을 설명하며, 이 부정맥은 조효소 Q의 공동-투여에 의해 성공적으로 제어된다. 그러나, 이러한 부정맥은 고투여량의 EPA를 투여할 경우 항상 발생할 수 있는 것은 아니므로, 본 출원인은 암의 치료를 위해 3 g/일 이상의 고투여량으로 EPA 자체를 투여할 것을 청구한다.
실시예
에틸 에이코사펜타에노에이트 1 g/일을 일반 건강보조제로 복용하고 있던 61세 남성에게 덮개세포림프종(mantle cell lymphoma)으로 불리는 비호지킨 림프종의 형태가 발병하였다. 이는 사이클린 D1으로 알려져 있는 세포 주기 제어 인자의 과잉 생산을 특징으로 한다. 사이클린 D1은 세포를 연속적으로 분할시키는 것으로 보인다. 암의 생체 외 및 동물 모델에서, EPA는 사이클린 D1의 합성을 저해할 수 있는 것으로 보고되었다(SS Palakurthi, Cancer Research 2000; 60: 2919-25). 그러나, 암 조직에서 필요한 수준을 얻기 위해서는 높은 투여량이 요구된다. 따라서, 1% 이하의 도코사헥사에노산 및 검출할 수 없을 만큼의 리놀레산을 함유하는 96%의 순도를 갖는 에틸 에이코사펜타에노에이트 10 g/일을 이 환자에게 투여하기로 결정하였다. 치료한 지 6일째 되는 날, 환자의 손으로 만질 수 있는 크기의 종양이 퇴화하기 시작했으며, 이는 EPA가 유익한 효과를 가짐을 제안한 것이다. 환자는 EPA 치료로부터 중요한 부작용을 인지하지 못했다. 그러나, 10일째 되는 날, 그의 심박동수가 속도 및 리듬에서 현저하게 불규칙해졌으며: 약 60/min의 낮은 수에서 150/min의 높은 수로 진동하였으며 매우 비규칙성을 나타냈다.
비정상적인 리듬의 특정 원인은 확인되지 않았다. 하나의 가능성은 EPA의 높은 섭취량일지도 모른다. 매우 높은 투여량의 EPA는 이론적으로, 심장 리듬을 방해할 수 있는 산소화된 대사물을 생성시킨다. 낮은 투여량의 EPA는 강한 항부정맥성일 것 같지만, 많은 항부정맥 약물이 특정 투여량에서 전-부정맥 작용을 가질 수 있는 것으로 알려졌다.
유비퀴논은 심장 리듬에 유익한 효과를 나타낼 수 있다(RB Singh et al, Cardiovascular Drugs and Therapy 1998; 12: 347-353). 높은 투여량의 EPA를 복용하고 있는 환자에게 120 mg/일을 투여하였다. 2일째 되는 날, 심박동수 및 리듬이 정상으로 돌아왔고, 리듬이 규칙적이었으며 쉴 때의 심박동수는 65-75/min의 범위에서 진동하였다. 그리고 나서 10일 후에 유비퀴논을 중지하였다. 4일 후 박동수 및 리듬의 변화가 다시 시작되었다. 유비퀴논을 재도입하였더니, 정상 박동수 및 리듬이 되돌아왔다. 따라서, 환자는 유비퀴논과 높은 투여량의 EPA 모두를 계속 섭취하였으며, 4달의 기간 동안 비정상적인 심장 박동수 및 리듬은 돌아오지 않았다.
실시예 조성물
1. 에틸-EPA의 순도가 90% 이상이고 도코사헥사에노산 및 리놀레산이 각각 5% 이하이고 유비퀴논 30 mg이 추가되는 에틸 에스테르 형태로 EPA 500 mg을 함유하는 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀. 매일 이러한 캅셀 1 내지 30개를 투여할 수 있다.
2. DHA 및 리놀레산이 각각 1% 이하이고, 맛을 좋게 하기 위해 풍미가 첨가되고, g 당 50 mg의 유비퀴논을 함유하는, 액상 95% 순도를 갖는 에틸-EPA. 0.5 g 내지 20 g/일의 투여량으로 경구 투여됨.
3. DHA가 10% 이하이고, g 당 100 mg의 유비퀴논을 함유하는, 미세-캅셀화된 80%의 순도를 갖는 에틸 EPA. 하루에 100 mg 내지 20 g의 EPA를 제공하는 투여량으로 투여됨.
4. EPA가 유리산, 나트륨 염, 리튬 염, 아미드, 인지질, 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드, 또는 임의의 다른 동화가능한 형태로 제공되는 것을 제외하고는 실시예 1 내지 3의 조성물과 동일한 조성물.
5. EPA가 에이코사펜타에노산 70% 이상을 함유하는 형태로 제공되고 DHA 및 리놀레산 함량이 각각 10% 이하인 것을 제외하고는 실시예 1 내지 4의 조성물과 동일한 조성물.
6. EPA 및 유비퀴논이 정맥내, 근육내 또는 피하 경로에 의한 비경구 투여에 적합한 조성물로 제공되는 것을 제외하고는 실시예 1 내지 5의 조성물과 동일한 조성물.
7. EPA 및 유비퀴논이 국부 투여에 적합한 조성물로 제공되는 것을 제외하고는 실시예 1 내지 5의 조성물과 동일한 조성물.
8. EPA가 감마-리놀렌산, 디호모감마리놀렌산, 아라키돈산 및 스테아리돈산으로부터 선택된 하나 이상의 지방산으로 대체되거나 보충되는 것을 제외하고는 실시예 1 내지 7의 조성물과 동일한 조성물.

Claims (30)

  1. 70% 이상의 EPA 및 10% 이하의 도코사헥사에노산(DHA) 및 10% 이하의 리놀레산을 함유하는 에이코사펜타에노산(EPA) 제제; 및 유비퀴논으로부터 임의의 적절한 동화가능한 형태로 제조된 약제학적 또는 영양학적 용도를 위한 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    EPA 대 유비퀴논의 비가 2000:1 내지 1:1, 및 바람직하게는 200:1 내지 3:1인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 EPA의 형태가 에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 에틸-EPA 제제의 순도가 80%, 및 바람직하게는 90% 또는 95% 이상이고, DHA 함량이 5% 이하, 및 바람직하게는 1% 이하이고 또한 리놀레산 함량도 5%, 및 바람직하게는 1% 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 EPA가 유리산, 나트륨, 리튬 또는 다른 염, 임의의 에스테르, 아미드,인지질, 또는 트리-, 디- 또는 모노글리세라이드의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    EPA의 일일 투여량이 100 mg 내지 100 g이고 유비퀴논의 일일 투여량이 10 mg 내지 2000 mg인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 EPA의 일일 투여량이 0.5 g 내지 20 g이고 상기 유비퀴논의 일일 투여량이 50 mg 내지 500 mg인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 EPA가 감마-리놀렌산, 디호모감마리놀렌산, 아라키돈산 및 스테아리돈산 그룹으로부터 유도된 하나 이상의 고도불포화 지방산으로 보충되거나 대체되고, 이러한 지방산 제제가 70% 이상의 관련 지방산 및 10% 이하의 DHA 및 10% 이하의 리놀레산, 및 바람직하게는 90% 또는 95% 이상의 상기 지방산 및 5% 이하, 보다 바람직하게는 1% 이하의 DHA 및 5% 이하, 보다 바람직하게는 1% 이하의 리놀레산을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    유비퀴논과 함께 EPA 또는 다른 지방산을 함유하는 물질이 경구 투여 또는 장내 투여용으로 조성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    유비퀴논과 함께 EPA 또는 다른 지방산을 함유하는 물질이 국부, 질내 또는 직장내 투여용으로 조성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    유비퀴논과 함께 EPA 또는 다른 지방산을 함유하는 물질이 정맥내, 근육내 또는 피하 경로를 통한 비경구 투여용으로 조성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물이 임의의 형태의 암 또는 암 악액질의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물이 정신분열증, 분열정동 장애, 스키조타이피, 우울증, 불안, 쌍극성 장애, 조증, 경계성인격장애, 알콜중독 및 주의결함활동항진장애를 포함하는 임의의 형태의 정신의학적 질환 또는 다른 정신의학적 질환의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 파킨슨병, 알츠마이머병, 헌팅턴병 및 다른 "트리플릿 반복" 질환, 근위축성측삭경화증, 졸중, 다중-경색 및 다른 형태의 치매, 다발성경화증, 만성 피로 및 간질을 포함하는 신경학적 또는 신경병성 질환의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 임의의 형태의 관절염, 건선 및 습진을 포함하는 임의의 형태의 염증성 피부 질환, 천식, 궤양성 대장염 및 크론병을 포함하는 임의의 형태의 염증성 위장 질환, 및 눈 및 뇌를 포함하는 임의의 다른 기관의 임의의 염증 상태를 포함하는 임의의 염증성 질환의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 임의의 형태의 심혈관 또는 뇌혈관 질환의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 천식 또는 만성 폐쇄성폐질환과 같은 임의의 형태의 호흡기 질환의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 당뇨병, X 증후군, 골다공증, 요로결석증, 비뇨관 결석 형성을 포함하는 임의의 칼슘 대사 장애를 포함하는 임의의 형태의 대사성 질환의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 임의의 신장 또는 비뇨관 질환의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 유방통, 월경전 증후군, 월경불순 또는 자궁내막증을 포함하는 임의의 형태의 생식계 질환의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 과민성 장 또는 방광 증후군 또는 골격근경련을 포함하는 비정상적이고 동통이 있는 근육 수축을 특징으로 하는 임의의 형태의 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 하기의 질환 또는 장애:
    임의의 형태의 암;
    정신분열증, 분열정동 장애, 스키조타이피, 우울증, 불안, 쌍극성 장애, 조증, 경계성인격장애, 알콜중독 및 주의결함활동항진장애를 포함하는 임의의 형태의 정신의학적 질환 또는 다른 정신의학적 질환;
    파킨슨병, 알츠마이머병, 헌팅턴병 및 다른 "트리플릿 반복" 질환, 근위축성측삭경화증, 졸중, 다중-경색 및 다른 형태의 치매, 다발성경화증, 만성 피로 및 간질을 포함하는 신경학적 또는 신경병성 질환;
    임의의 형태의 관절염, 건선 및 습진을 포함하는 임의의 형태의 염증성 피부 질환, 천식, 궤양성 대장염 및 크론병을 포함하는 임의의 형태의 염증성 위장 질환, 및 눈 및 뇌를 포함하는 임의의 다른 기관의 임의의 염증 상태를 포함하는 임의의 염증성 질환;
    임의의 형태의 심혈관 또는 뇌혈관 질환;
    임의의 형태의 호흡기 질환;
    당뇨병, X 증후군, 골다공증, 요로결석증, 비뇨관 결석 형성을 포함하는 임의의 칼슘 대사 장애를 포함하는 임의의 형태의 대사성 질환
    임의의 신장 또는 비뇨관 질환;
    임의의 형태의 생식계 또는 월경 주기의 질환 또는 장애;
    비정상적이고 동통이 있는 근육 수축을 특징으로 하는 임의의 질환 또는 장애
    중 어느 하나의 치료에서의 유비퀴논과 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항의 조성물에 기재된 바와 같은 지방산 제제의 공동 투여.
  23. 하기의 질환 또는 장애:
    임의의 형태의 암;
    정신분열증, 분열정동 장애, 스키조타이피, 우울증, 불안, 쌍극성 장애, 조증, 경계성인격장애, 알콜중독 및 주의결함활동항진장애를 포함하는 임의의 형태의 정신의학적 질환 또는 다른 정신의학적 질환;
    파킨슨병, 알츠마이머병, 헌팅턴병 및 다른 "트리플릿 반복" 질환, 근위축성측삭경화증, 졸중, 다중-경색 및 다른 형태의 치매, 다발성경화증, 만성 피로 및 간질을 포함하는 신경학적 또는 신경병성 질환;
    임의의 형태의 관절염, 건선 및 습진을 포함하는 임의의 형태의 염증성 피부 질환, 천식, 궤양성 대장염 및 크론병을 포함하는 임의의 형태의 염증성 위장 질환, 및 눈 및 뇌를 포함하는 임의의 다른 기관의 임의의 염증 상태를 포함하는 임의의 염증성 질환;
    임의의 형태의 심혈관 또는 뇌혈관 질환;
    임의의 형태의 호흡기 질환;
    당뇨병, X 증후군, 골다공증, 요로결석증, 비뇨관 결석 형성을 포함하는 임의의 칼슘 대사 장애를 포함하는 임의의 형태의 대사성 질환
    임의의 신장 또는 비뇨관 질환;
    임의의 형태의 생식계 또는 월경 주기의 질환 또는 장애;
    비정상적이고 동통이 있는 근육 수축을 특징으로 하는 임의의 질환 또는 장애
    중 어느 하나의 치료용 약제의 제조에서의 유비퀴논과 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 따른 조성물에 기재된 바와 같은 지방산 제제의 용도.
  24. 제 1항에 나타난 기재사항을 충족하는 에이코사펜타에노산 제제 3 g/일 이상을 임의의 적절히 동화가능한 형태로 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법 또는 암 치료용 약제의 제조 방법.
  25. 제 24항에 있어서,
    상기 EPA가 에틸 에스테르 또는 트리글리세라이드의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 24항 또는 제 25항에 있어서,
    약제의 제조에 사용되는 EPA 제제가 80% 이상의 순도 및 바람직하게는 90% 또는 95% 이상의 순도를 가지고 DHA 수준이 5% 이하 및 바람직하게는 1% 이하이고 리놀레산 수준이 5% 이하 및 1% 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 24항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 EPA가 경구 투여용인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 24항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 EPA가 정맥내 투여용인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 24항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 EPA가 장내 투여용인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 24항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료되어야 할 암이 사이클린 D1을 과잉생산하는 암인 것을 특징으로 하는 방법.
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