DE60203494T2

DE60203494T2 - Verwendung von coenzym q (ubiquinone) und eikosapentaensäure (epa) für die behandlung von non-hodgkin's lymphoma und psychiatrischen oder neurologischen erkrankungen

Info

Publication number: DE60203494T2
Application number: DE60203494T
Authority: DE
Inventors: David Frederick Horrobin
Original assignee: Laxdale Ltd
Current assignee: Laxdale Ltd
Priority date: 2001-05-30
Filing date: 2002-05-09
Publication date: 2006-02-09
Anticipated expiration: 2022-05-10
Also published as: HUP0401343A2; ATE291910T1; IL159038A0; BR0209749A; EE200300599A; WO2002096408A1; CA2449199A1; EP1390025B1; CN1268328C; IS7005A; US20020198177A1; RU2003133142A; MXPA03010888A; SK14502003A3; EP1390025A1; PT1390025E; DE60203494D1; JP2004531568A; KR20040004652A; NZ529339A

Description

Eicosapentaensäure (EPA, 20:5 n-3) ist eine hoch ungesättigte Fettsäure mit therapeutischen Verwendungsmöglichkeiten bei einer Reihe von Krankheiten. Sie ist zum Beispiel bei der Herz-Kreislauf-Erkrankung von Nutzen, da sie Triglyceridwerte senkt, Vasodilatation bewirkt und Anti-Herzarrhythmieeffekte hat. Sie hat entzündungshemmende Wirkungen bei Krankheiten wie Rheumatoidarthritis, Osteoarthritis und entzündlichen Darmerkrankungen. Sie wirkt sich vorteilhaft auf psychiatrische und neurologische Störungen wie Schizophrenie, Depressionen und die Huntingtonsche Krankheit aus. Sie hat Antikrebswirkungen, insbesondere bei der Linderung von Krebskachexie.
Normalerweise ist EPA überaus verträglich und hat keine bedeutenden Nebenwirkungen, mit Ausnahme von leichten Magen-Darm-Störungen. EPA wird von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA), wenn sie in Dosen von bis zu 3 g/Tag in Fischölen vorliegt, für die allgemeine Bevölkerung allgemein als unschädlich angesehen (Generally Recognised as Safe (GRAS)).
Eicosapentaensäure wird zwar gewöhnlich in Form von Fisch- oder anderen Marineölen oder in Form gemischter Ethylester, in denen sie mit vielen anderen Fettsäuren vermischt ist, einschließlich Docosahexaensäure (DHA), verabreicht, doch wurde kürzlich von der Anmelderin und ihren Kooperationspartnern gefunden, dass ihre therapeutischen Wirkungen durch die Herstellung immer reinerer Präparate von Eicosapentaensäure oder ihren Derivaten erheblich gesteigert werden. Besonders wirksame Präparate sind solche, bei denen Docosahexaensäure oder ihre Derivate in geringen oder sehr geringen Konzentrationen vorliegt oder abwesend ist (WO 00/44361). Besonders nützlich sind Präparate, bei denen die Eicosapentaensäurekonzentration über 90% oder bevorzugt über 95% liegt und bei denen der Docosahexaensäurekontakt unter 5% und bevorzugt unter 1% liegt. Linolsäure kann die Wirkung von Eicosapentaensäure beeinträchtigen, so dass es von Nutzen ist, wenn der Linolsäuregehalt der Formulierung unter 5% und vorzugsweise unter 1% liegt.
Die vorliegende Erfindung befasst sich mit einer bisher unbekannten möglichen Nebenwirkung von EPA, wenn sie in hohen Dosen und in gereinigten Formen verwendet wird, und stellt eine Möglichkeit zur Abschwächung dieser Nebenwirkung bereit. Die Erfindung ist nicht nur in Verbindung mit EPA anwendbar, sondern auch mit anderen therapeutisch bedeutenden essentiellen Fettsäuren, insbesondere Eicosapentaensäurevorläufer, Stearidonsäure (18:4 n-3) und die Omega-6-Fettsäuren Gamma-Linolensäure (18:3 n-6), Dihomogamma-Linolensäure (20:3 n-6) und Arachidonsäure (20:4 n-6).
Die Stoffwechselwege der ungesättigten essentiellen Fettsäuren (EFAs) sind in 1 dargestellt. Die EFAs ähneln Vitaminen in der Hinsicht, dass sie für den menschlichen und tierischen Stoffwechsel benötigt werden, vom Säugetierkörper jedoch nicht de novo synthetisiert werden können. Es gibt zwei Arten von EFAs: n-6 (oder Omega-6) und n-3 (oder Omega-3). Die Stammverbindungen Linolsäure (LA) der n-6 Serie und Alpha-Linolensäure (ALA) der n-3 Serie sind die in der Nahrung vorkommenden hauptsächlichen Verbindungen. Um für den Körper von Nutzen zu sein, müssen diese Stammverbindungen jedoch in die in 1 dargestellten so genannten abgeleiteten essentiellen Fettsäuren umgewandelt werden. Diese abgeleiteten EFAs spielen in den Strukturen aller internen und externen Zellmembranen eine Hauptrolle. Sie werden aus diesen Zellmembranen auch nach vielen verschiedenen Arten der Zellaktivierung freigesetzt, die die Phospholipasen A₂, C und D in aktive Formen umwandeln und die direkt oder indirekt zur Freisetzung der freien Säuren von den Membranphospholipiden führen.
Die vorliegende Erfindung sieht die gemeinsame Verabreichung von Ubichinon (Coenzym Q) mit EPA vor. Dies kann am besten durch den Einbau von Ubichinon in die Formulierung mit der EPA geschehen. Die vorliegende Erfindung stellt Formulierungen für den pharmazeutischen oder ernährungstechnischen Gebrauch bereit, die Eicosapentaensäure (EPA) und Ubichinon in einer beliebigen geeigneten assimilierbaren Form enthalten.
Diese Formulierungen würden im Speziellen keine Form von Ascorbinsäure oder Ascorbat enthalten, die nach den Erkenntnissen der Erfinder die Eicosapentaensäure-Formulierung instabil machen. Ferner beinhalten die vorliegenden Formulierungen keinen anderen triglyceridsenkenden Wirkstoff, wie Pantethin, da der triglyceridsenkende Effekt des Wirkstoffs unangemessen hoch sein kann, wenn gereinigte Eicosapentaensäure verwendet wird. Die ungesättigte Säure an sich hat eine triglyceridsenkende Wirkung. Ferner betrifft die Erfindung keine Formulierungen, in denen das Fettsäurepräparat in derselben Dosierungsform oder derselben Packung mit einem Enzyminhibitor kombiniert ist, ausgewählt aus einem Inhibitor von COX-1 und/oder COX-2, einem Inhibitor von LOX und einem Inhibitor von einem oder mehreren der FACL-Enzym(e).
Die vorliegende Erfindung sieht außerdem die Verwendung von Ubichinon (Coenzym Q) und EPA zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Patienten vor, die an Krankheiten leiden, die konventionell mit EPA behandelt werden, sowie ein Verfahren zur Behandlung von oder Vorbeugung gegen solche(n) Krankheiten durch die gemeinsame Verabreichung von Ubichinon (Coenzym Q) und EPA. Zu solchen Krankheiten gehören Herz-Kreislauf- und Hirngefäßkrankheiten; Krankheiten, bei denen Entzündungen eine Rolle spielen, wie Rheumatoidarthritis und Osteoarthritis, entzündliche Darmerkrankungen, Endometriose und Asthma; Krankheiten in Verbindung mit abnormen und schmerzhaften Muskelkontraktionen, wie irritable Darm- oder Blasensyndrome, Dysmenorrhoe oder Skelettmuskelspasmen; Funktionserkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems, wie psychiatrische und neurologische Störungen; Krebs und krebsassoziierte Syndrome, wie Kachexie.
Vorzugsweise beträgt das Verhältnis zwischen EPA und Ubichinon 200:1 bis 1:1, bevorzugter 200:1 bis 3:1.
Die EPA kann in Form der freien Säure, eines Natrium-, Kalium-, Lithium- oder anderen Salzes, eines beliebigen Esters, wie Ethylester oder Cholesterolester, eines Amids, eines Phospholipids oder eines Tri-, Di- oder Monoglycerids vorliegen. Es können auch andere Derivate verwendet werden, die die Konzentrationen der Fettsäure im Blut oder Gewebe erhöhen können. Vorzugsweise liegt die EPA in Form eines Ethylesters oder Triglycerids vor. Diese werden vom Verdauungstrakt besonders gut toleriert.
Die Eicosapentaensäure oder ihr Derivat muss ein solches Reinheitsniveau auf weisen, dass Beeinträchtigungen an den Schlüsselpunkten der biologischen Wirkung durch andere Fettsäuren oder Fettsäurederivate reduziert werden. Die in dem Eicosapentaensäurepräparat der vorliegenden Formulierungen enthaltene Eicosapentaensäure oder ihr Derivat sollte zu wenigstens 70% und vorzugsweise zu wenigstens 80% rein sein. Besonders bevorzugt wird es, dass die Eicosapentaensäure oder ihr Derivat zu 90% oder 95% rein ist. Es gibt insbesondere zwei essentielle Fettsäuren, die gewöhnlich in Ölen zu finden sind und die in der Beeinträchtigung der Wirkungen der therapeutischen Fettsäuren eine Rolle spielen können: Docosahexaensäure und Linolsäure. Es ist eine Voraussetzung, dass die anwesende Docosahexaensäure oder ihr Derivat und die Linolsäure oder ihr Derivat jeweils weniger als 10%, vorzugsweise weniger als 5% und am bevorzugtesten weniger als 1% eines beliebigen Präparates einer Fettsäure oder eines Fettsäurederivats ausmachen, das in den erfindungsgemäßen Formulierungen verwendet wird.
Von Vorteil ist es, wenn die Tagesdosis von EPA zwischen 100 mg und 100 g und die Tagesdosis von Ubichinon zwischen 10 mg und 2000 mg liegt. Vorzugsweise liegt die Tagesdosis von EPA zwischen 0,5 g und 20 g und die Tagesdosis von Ubichinon liegt zwischen 50 mg und 500 mg.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen werden bevorzugt zur oralen Verabreichung oder enteralen Verabreichung formuliert. Sie können aber auch zur topischen, vaginalen oder rektalen Verabreichung oder zur parenteralen Verabreichung über intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Wege formuliert werden.
Diese gemeinsame Verabreichung ist zwar wahrscheinlich besonders bei der Verwendung von sehr hohen EPA-Dosen von Nutzen, doch wird sie auch bei jeder beliebigen Dosis von EPA nützlich sein, um das Risiko nachteiliger Wirkungen zu verringern und die EPA außerdem vor einem In-vivo-Oxydationsrisiko zu schützen.
Ubichinon, auch bekannt als Coenzym Q, ist ein Molekül, das in den meisten Zellen des menschlichen Körpers vorkommt (L Ernster & G Dallner, Biochimica Biophysica Acta 1995; 1271: 195–204). Seine Struktur ist wie folgt:
Es besteht aus einem Chinonring mit einer polyprenylierten Seitenkette. Die Zahl der Isopreneinheiten in der Seitenkette ist variabel, allerdings hat jede Spezies eine typische Zahl, die beim Menschen bei 10 liegt. Ubichinon hat zwei identifizierte Hauptfunktionen im Körper. Zunächst einmal ist es eine Komponente der Atmungskette in Mitochondrien, wo es für den normalen Transport von Elektronen und somit für die normale Erzeugung von Energie erforderlich ist. Zum Zweiten hat es starke Antioxydationseigenschaften und kann daher dazu beitragen, die Erzeugung von potentiell schädlichen freien Radikalen aus der Oxydation hoch ungesättigter Fettsäuren wie EPA zu verhindern.
In der Therapie können auch andere hoch ungesättigte Fettsäuren zum Einsatz kommen, die möglicherweise freie Radikale hervorbringen, die theoretisch nachteilige Wirkungen hervorrufen können. Zu solchen Fettsäuren gehören insbesondere die Omega-6-Fettsäuren Gamma-Linolensäure, Dihomogamma-Linolensäure und Arachidonsäure, sowie der Eicosapentaensäurevorläufer Stearidonsäure.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Formulierungen dieser Fettsäuren oder Derivate bereitgestellt, die Coenzym Q enthalten, sowie Verfahren zur Behandlung von oder Vorbeugung gegen Krankheiten, die die gemeinsame Verabreichung von Coenzym Q mit einer beliebigen der oben erwähnten Fettsäuren oder Derivate beinhalten. Die EPA in einer beliebigen der obigen Formulierungen der vorliegenden Erfindung kann durch eine oder mehrere hoch ungesättigte Fettsäure(n), ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Gamma-Linolensäure, Dihomogamma-Linolensäure, Arachidonsäure und Stearidonsäure, ergänzt oder ersetzt werden. Wie bei der EPA müssen die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen verwendeten Fettsäurepräparate mehr als 70% der jeweiligen Fettsäure, vorzugsweise mehr als 80% oder 90% und am bevorzugtesten mehr als 95% enthalten. Sie sollten außerdem weniger als 10%, vorzugsweise weniger als 5% und am bevorzugtesten weniger als 1% Docosahexaensäure oder Linolsäure enthalten.
In manchen Situationen kann es angemessen sein, eines dieser Präparate, das 70% oder mehr einer Fettsäure enthält, mit einem oder mehreren anderen Präparat(en) zu kombinieren, das/die 70% oder mehr einer anderen Fettsäure enthält. In Situationen, in denen es erwünscht ist, eine Fettsäure der n-3 Serie mit einer der n-6 Serie zu kombinieren, kann ein EPA- und/oder SA-Präparat zum Beispiel mit einem GLA- und/oder DGLA- oder AA-Präparat kombiniert werden, um das Endprodukt zu erzeugen.
Die EPA und die anderen Fettsäuren können in einer beliebigen assimilierbaren Form bereitgestellt werden, die zu einem Anstieg der Konzentration von EPA oder einer anderen Fettsäure in Plasma- oder Erythrozytenmembranen oder in Geweben führt, denen die Formulierung direkt zugeführt wird, wie zum Beispiel die Haut. Eine solche Veränderung der Konzentration von EPA oder einer anderen Fettsäure kann ohne weiteres durch Standardtechniken wie Gaschromatographie nach der Trennung der Lipidfraktion durch standardmäßige Lipidextraktion bestimmt werden. Der Lipidextraktion kann bei Bedarf eine Trennung der Lipidklassen durch Dünnschichtchromatographie oder Hochdruckflüssigkeitschromatographie vor der Gaschromatographie folgen. Die EPA oder andere Fettsäure kann als freie Fettsäure, als ein Salz, ein Ester wie Ethylester, als ein Ami d, als ein Phospholipid, als Tri-, Di- oder Monoglycerid oder in einer beliebigen anderen assimilierbaren Form vorliegen.
Die Tagesdosis der EPA oder anderen Fettsäure kann zwischen 100 mg und 100 g liegen, liegt bevorzugt jedoch zwischen 0,5 g und 20 g. Die Konzentration der EPA oder anderen Fettsäure in dem EPA-haltigen Material für die Formulierung kann irgendwo über 70% liegen, liegt jedoch bevorzugt über 80% oder 90% und besonders bevorzugt über 95%.
Die Tagesdosis von Ubichinon in der Formulierung kann zwischen 10 mg und 2000 mg pro Tag liegen, liegt jedoch bevorzugt zwischen 50 mg und 500 mg pro Tag. Das Verhältnis zwischen EPA oder anderer Fettsäure und Ubichinon kann zwischen 2000:1 und 1:1 liegen, liegt jedoch bevorzugt zwischen 200:1 und 3:1.
Das EPA-/andere Fettsäure-Präparat und Ubichinon können in jede(s) beliebige geeignete Formulierung oder Vehikel zur oralen Verabreichung, enteralen Verabreichung, parenteralen Verabreichung durch intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Wege oder zur topischen Verabreichung über die Haut oder rektalen oder vaginalen Verabreichung durch Suppositorien oder Pessare eingebaut werden.
In der Praxis hat sich gezeigt, dass die Verabreichung essentieller Fettsäuren (EFAs), einschließlich Eicosapentaensäure, therapeutisch vorteilhafte Ergebnisse in der Behandlung vieler Krankheiten liefert. Die Vorzüge der vorliegenden Erfindung sind daher weitreichend. Es folgen Fallstudien, allerdings wird auf der Basis derzeitiger und zukünftiger Kenntnisse der Verwendungsmöglichkeiten der EFAs davon ausgegangen, dass die Anwendungen vielfältig sein werden. Beispiele für erteilte Patente, die demonstrieren, dass diese Fettsäuren bei vielen Krankheiten von vielfältiger Nützlichkeit sind, sind die folgenden US-Fälle: US 4,826,877 ; 5,847,000; 5,457,130; 4,302,447; 4,681,896; 5,198,468; 5,922,345.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen eignen sich zur Behandlung jeder beliebigen Form von Krebs und Krebskachexie, und die vorliegende Erfindung sieht ferner eine solche Behandlung und die Verwendung der Kombination aus Fettsäurepräparat und Ubichinon in einem Verfahren zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Krebs oder Krebskachexie vor.
Die vorliegende Erfindung sieht ferner die Behandlung oder Kontrolle einer/eines abnormen Herzrate und -rhythmus sowie die Verwendung der Kombination aus Fettsäurepräparat und Ubichinon in einem Verfahren zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Kontrolle einer/eines abnormen Herzrate oder -rhythmus vor.
Die Formulierungen eignen sich außerdem zur Behandlung einer beliebigen Form von psychiatrischen Krankheiten, wie Schizophrenie, schizoaffektive Störungen, Schizotypie, Depressionen, Angst, bipolare Störung, Manie, Borderline-Persönlichkeitsstörung, Alkoholismus und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung oder eine beliebige andere psychiatrische Krankheit, und die vorliegende Erfindung sieht eine solche Behandlung und die Verwendung der Kombination aus Fettsäurepräparat und Ubichinon in einem Verfahren zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer solchen psychiatrischen Krankheit vor.
Die Formulierungen können zur Behandlung einer beliebigen Form von neurologischen oder neurodegenerativen Krankheiten wie die Parkinsonsche Krankheit, Alzheimersche Krankheit, amyothrophe Lateralsklerose, die Huntingtonsche Krankheit oder andere „Triplet-Repeat"-Krankheiten, Hirnschläge, Multiinfarkt-Demenz und andere Formen der Demenz, multiple Sklerose, chronische Müdigkeit und Epilepsie verwendet werden, und die vorliegende Erfindung sieht eine solche Behandlung und die Verwendung der Kombination aus Fettsäurepräparat und Ubichinon in einem Verfahren zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung solcher neurologischen oder neurodegenerativen Krankheiten vor.
Die Formulierungen eignen sich zur Behandlung einer beliebigen Form von Entzündungskrankheiten wie jede Form von Arthritis, jede Form der entzündlichen Hautkrankheit wie Psoriasis und Ekzeme, Asthma, jede Form der entzündlichen Magen-Darm-Erkrankung wie Colitis ulcerosa und die Chronsche Krankheit und jeder beliebige Entzündungszustand anderer Organe wie die Nieren, das Reproduktionssystem, die Augen und das Gehirn, und die vorliegende Erfindung sieht eine solche Behandlung und die Verwendung der Kombination aus Fettsäurepräparat und Ubichinon in einem Verfahren zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer solchen Entzündungskrankheit vor.
Die Formulierungen können zur Behandlung jeder beliebigen Form von Herz-Kreislauf- oder Hirngefäßerkrankungen verwendet werden, und die vorliegende Erfindung sieht eine solche Behandlung und die Verwendung der Kombination aus Fettsäurepräparat und Ubichinon in einem Verfahren zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Herz-Kreislauf- oder Hirngefäßerkrankungen vor.
Die Formulierungen können zur Behandlung jeder beliebigen Form von Atmungserkrankungen, wie Asthma oder chronische obstruktive Lungenerkrankung, verwendet werden, und die vorliegende Erfindung sieht eine solche Behandlung und die Verwendung der Kombination aus Fettsäurepräparat und Ubichinon in einem Verfahren zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Atmungserkrankungen, wie Asthma oder chronische obstruktive Lungenerkrankung, vor.
Die Formulierungen können zur Behandlung einer beliebigen Form von Stoff wechselkrankheiten, wie Diabetes, Syndrom X und jede beliebige Störung des Calciumstoffwechsels, wie Osteoporose, Urolithiase oder Harnwegsteinbildung, verwendet werden, und die vorliegende Erfindung sieht die Behandlung und die Verwendung der Kombination aus Fettsäurepräparat und Ubichinon in einem Verfahren zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung solcher Stoff wechselkrankheiten vor.
Die Formulierungen können zur Behandlung einer beliebigen Form von Nieren- oder Harnwegserkrankungen verwendet werden, und die vorliegende Erfindung sieht eine solche Behandlung und die Verwendung der Kombination aus Fettsäurepräparat und Ubichinon in einem Verfahren zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer solchen Nieren- oder Harnwegserkrankung vor.
Die Formulierungen können zur Behandlung einer beliebigen Form von Erkrankung oder Störung des Reproduktionssystems oder Menstruationszyklus, wie Brustschmerzen, prämenstruelles Syndrom, Dysmenorrhoe oder Endometriose, verwendet werden, und die vorliegende Erfindung sieht eine solche Behandlung und die Verwendung der Kombination aus Fettsäurepräparat und Ubichinon in einem Verfahren zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Erkrankungen oder Störungen des Reproduktionssystems oder Menstruationszyklus, wie Brustschmerzen, prämenstruelles Syndrom, Dysmenorrhoe oder Endometriose, vor.
Die Formulierungen können zur Behandlung einer beliebigen Form von Erkrankungen oder Störungen verwendet werden, die durch abnorme und schmerzhafte Muskelkontraktionen gekennzeichnet sind, wie irritable Darm- oder Blasensyndrome oder Skelettmuskelspasmen, und die vorliegende Erfindung sieht eine solche Behandlung und die Verwendung der Kombination aus Fettsäurepräparat und Ubichinon in einem Verfahren zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Erkrankungen oder Störungen vor, die durch abnorme und schmerzhafte Muskelkontraktionen gekennzeichnet sind, wie irritable Darm- oder Blasensyndrome oder Skelettmuskelspasmen.
Eicosapentaensäure wurde als Fettsäure mit Antikrebspotenzial vorgeschlagen. SS Palakurthi et al (Cancer Research 2000; 60: 2919–25) berichteten, dass EPA das Wachstum von Krebszellen inhibieren kann, und berichteten über vorangehende Literatur, die ähnliche Erkenntnisse enthält. Weder Palakurthi et al noch die vorangehende Literatur haben jedoch irgendwelche Informationen darüber geliefert, wie diese Laborergebnisse in die Behandlung von humanem Krebs umgesetzt werden könnten. Ein erteiltes europäisches Patent ( EPO 464084 ) beschreibt die Verwendung von EPA in der Behandlung von Gewichtsverlust in Verbindung mit Krebs, erörtert jedoch nicht die Möglichkeit, dass EPA zur Behandlung des zugrunde liegenden Krebses an sich eingesetzt werden kann.
Das folgende Beispiel zeigt, dass eine Person an Krebs erkrankte, die regelmäßig eine Ethyl-EPA-Dosis von 1 g/T eingenommen hatte. Diese Person hatte in den vorangegangenen drei Jahren auch gelegentlich 2 g/T EPA eingenommen und erkrankte dennoch an Krebs. Dies legt den Schluss nahe, dass EPA-Dosen von 2 g/T oder weniger beim Krebsmanagement wahrscheinlich unwirksam sind. Als die EPA-Dosis jedoch auf 10 g/Tag erhöht wurde, ging die Krebsgröße innerhalb von Tagen drastisch zurück. Dies zeigt, dass eine EPA-Dosis von 10 g/T an sich eine direkte Antikrebswirkung hat. Dosen von 3 g/T bis 30 g/T und vorzugsweise 5 g/T oder 20 g/T werden in der Behandlung von Krebs daher von Nutzen sein. Die EPA kann in jeder beliebigen assimilierbaren Form verabreicht werden. Die Triglyceridform und die Ethylesterform sind für den Verdauungstrakt allerdings relativ reizarm und sind die bevorzugten Formen zur oralen Zuführung dieser großen Mengen, obwohl andere Formen intravenös verabreicht werden könnten. Die oral verabreichte EPA muss eine möglichst reine Form haben und zu wenigstens 70% rein, vorzugsweise zu 80 bis 90% rein und am bevorzugtesten zu 95% oder mehr rein sein. Docosahexaensäure und Linolsäure sollten jeweils zu weniger als 5% und vorzugsweise zu weniger als 1% anwesend sein. Die EPA kann in Kapseln, Flüssigkeiten oder Emulsionen formuliert werden, die möglicherweise benötigt werden, damit sie zur oralen oder intravenösen Verabreichung geeignet ist.
Das Beispiel beschreibt außerdem die Entstehung von Herzrhythmusstörungen, wenn hohe EPA-Dosen verabreicht wurden, wobei die Herzrhythmusstörungen durch die gleichzeitige Verabreichung von Coenzym Q erfolgreich kontrolliert wurden. Solche Herzrhythmusstörungen entstehen aber möglicherweise nicht immer, wenn hohe EPA-Dosen verabreicht werden, so dass wir die Verabreichung von EPA an sich in hohen Dosen von 3 g/T oder mehr zur Behandlung von Krebs beanspruchen.
Beispiele
Ein 61 Jahre alter Mann, der 1 g/T Ethyleicosapentaenoat als Ergänzung zur allgemeinen Gesundheitsförderung eingenommen hatte, erkrankte an einer Form des Non-Hodgkin-Lymphoms, das als Mantelzelllymphom bezeichnet wird. Dieses ist durch eine Überproduktion eines Zellzykluskontrollfaktors, bekannt als Cyclin D1, gekennzeichnet. Cyclin D1 scheint die Zellen ständig zur Teilung zu zwingen. Es wurde berichtet, dass EPA in In-vitro- und in Tiermodellen von Krebs die Synthese von Cyclin D1 inhibieren kann (SS Palakurthi et al, Cancer Research 2000; 60: 2919–25). Es sind jedoch hohe Dosen erforderlich, um die notwendigen Konzentrationen im Krebsgewebe zu erreichen.
Man beschloss daher, dem Patienten 10 g/T an 96% reinem Ethyleicosapentaenoat zu verabreichen, das weniger als 1% Docosahexaensäure und keine nachweisbare Linolsäure enthielt. Am sechsten Tag der Behandlung begannen sich die tastbaren Tumore des Patienten zurückzubilden, was darauf schließen ließ, dass die EPA eine vorteilhafte Wirkung hatte. Der Patient bemerkte keine nennenswerten Nebenwirkungen aus der EPA-Therapie. Am zehnten Tag wurde seine Herztätigkeit jedoch sowohl hinsichtlich Rate als auch Rhythmus eindeutig unregelmäßig: sie schwankte zwischen einem Tiefstand von etwa 60/min und einem Höchststand von etwa 150/min und wies starke Unregelmäßigkeiten auf.
Es wurde kein bestimmter Grund für den unnormalen Rhythmus festgestellt. Eine mögliche Ursache war vielleicht die hohe EPA-Dosis. Sehr hohe EPA-Dosen können theoretisch oxygenierte Metaboliten hervorrufen, die den Herzrhythmus stören können. In niedrigen Dosen scheint EPA stark antiarrhythmisch zu sein, bekanntlich können aber viele antiarrhythmische Wirkstoffe in bestimmten Dosen proarrhythmische Wirkungen haben.
Ubichinon wirkt sich möglicherweise günstig auf den Herzrhythmus aus (RB Singh et al, Cardiovascular Drugs and Therapy 1998; 12: 347–353). Dem Patienten, der die hohe EPA-Dosis einnahm, wurden 120 mg/Tag verabreicht. Am zweiten Tag kehrten Herzrate und -rhythmus auf Normalwerte zurück, wobei der Rhythmus gleichmäßig und die Rate im Ruhezustand zwischen 65 und 75/min schwankte. Die Ubichinon-Aufnahme wurde nach zehn Tagen unterbrochen. Vier Tage später kehrte die Unbeständigkeit von Rate und Rhythmus zurück. Nach der Wiederaufnahme von Ubichinon kamen die normale Rate und der normale Rhythmus zurück. Der Patient nahm daher weiterhin sowohl das Ubichinon als auch die hohe EPA-Dosis ein; über einen Zeitraum von vier Monaten kam es zu keiner Rückkehr der Herzraten- und -rhythmusanomalie.
Beispielformulierungen

1. Weiche oder harte Gelatinekapseln mit 500 mg EPA in Ethylesterform, wobei die Reinheit der Ethyl-EPA über 90% liegt und die Docosahexaensäure und Linolsäure jeweils unter 5% liegen, unter Zugabe von 30 mg Ubichinon. Pro Tag können 1 bis 30 solcher Kapseln eingenommen werden.
2. Flüssige, zu 95% reine Ethyl-EPA, wobei DHA und Linolsäure jeweils unter 1% liegen, die für eine bessere geschmackliche Akzeptanz aromatisiert ist und die 50 mg Ubichinon je Gramm enthält. Die Verabreichung erfolgt oral in Dosen von 0,5 g bis 20 g/Tag.
3. Mikroeingekapselte, zu 80% reine Ethyl-EPA, wobei DHA unter 10% liegt, die 100 mg Ubichinon/g enthält. Die Verabreichung erfolgt in Dosen, die zwischen 100 mg und 20 g EPA pro Tag liefern.
4. Wie die Beispiele 1–3, allerdings liegt die EPA als freie Säure, Natriumsalz, Lithiumsalz, Ami d, Phospholipid, Mono-, Di- oder Triglycerid oder in einer beliebigen anderen assimilierbaren Form vor.
5. Wie die Beispiele 1–4, allerdings liegt die EPA in einer Form vor, die mehr als 70% Eicosapentaensäure enthält, wobei der DHA- und Linolsäuregehalt jeweils unter 10% liegt.
6. Wie die Beispiele 1–5, wobei EPA und Ubichinon jedoch in einer Formulierung vorliegen, die zur parenteralen Verabreichung durch intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Wege geeignet ist.
7. Wie die Beispiele 1–5, wobei EPA und Ubichinon jedoch in einer Formulierung vorliegen, die zur topischen Verabreichung geeignet ist.
8. Wie die Beispiele 1–7, wobei die EPA jedoch durch eine oder mehrere Fettsäure(n) ersetzt oder ergänzt ist, ausgewählt aus Gramma-Linolensäure, Dihomogamma-Linolensäure, Arachidonsäure und Stearidonsäure.

Claims

Verwendung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer der folgenden Krankheiten oder Störungen: Non-Hodgkin-Lymphom; Schizophrenie, schizoaffektive Störungen, Schizotypie, Depressionen, Angst, bipolare Störungen, Manie, Borderline-Persönlichkeitsstörung, Alkoholismus und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung oder eine beliebige andere psychiatrische Krankheit; Parkinsonsche Krankheit, Alzheimersche Krankheit, Huntingtonsche Krankheit oder eine beliebige andere „Triplet-Repeat"-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Demenz, Multiinfarkt-Demenz, multiple Sklerose, chronische Müdigkeit und Epilepsie; eines Eicosapentaensäure-(EPA)-Präparates mit mehr als 90% EPA und weniger als 5% Docosahexaensäure (DHA) und weniger als 5% Linolsäure; und von Ubichinon in einer beliebigen angemessenen assimilierbaren Form.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das EPA-Präparat mehr als 95% EPA und weniger als 1% Docosahexaensäure (DHA) und weniger als 1% Linolsäure enthält.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis zwischen EPA und Ubichinon zwischen 2000:1 und 1:1 liegt.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Verhältnis zwischen EPA und Ubichinon zwischen 200:1 und 3:1 liegt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die EPA in Form der freien Säure, eines Natrium-, Lithium- oder anderen Salzes, eines beliebigen Esters, eines Amids, eines Phospholipids und eines Tri-, Di- oder Monoglycerids vorliegt.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die EPA in Form des Ethylesters vorliegt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament eine EPA-Tagesdosis zwischen 100 mg und 100 g und eine Ubichinon-Tagesdosis zwischen 10 mg und 2000 mg umfasst.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei die EPA-Tagesdosis zwischen 0,5 g und 20 g liegt und die Tagesdosis von Ubichinon zwischen 50 mg und 500 mg liegt.