DE69015910T2

DE69015910T2 - Pharmazeutische Verwendung von Fettsäuren.

Info

Publication number: DE69015910T2
Application number: DE69015910T
Authority: DE
Inventors: David Frederick Horrobin
Original assignee: Scotia Holdings PLC
Current assignee: Scotia Holdings PLC
Priority date: 1989-07-21
Filing date: 1990-07-17
Publication date: 1995-06-08
Anticipated expiration: 2010-07-18
Also published as: GB8916734D0; IE64910B1; AU625705B2; ES2066134T3; ZA905437B; HK109395A; GR3015722T3; DK0409559T3; ATE116849T1; EP0409559A3; IE902497A1; NZ234528A; DE69015910D1; JPH0366616A; CA2021000A1; EP0409559A2; AU5911590A; EP0409559B1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die pharmazeutische und diätetische Verwendung von Fettsäuren.

Allgemeiner Hintergrund - PGs

In den vergangenen Jahren wurde eine große Aufmerksamkeit der Formung und den Wirkungen von Prostaglandinen (PGs) gewidmet. PGs der 1-Serie, erhalten von DGLA, haben wünschenswerte Wirkungen, PGs der 2-Serie, die aus Arachidonsäure gebildet sind, haben z. T. wünschenswerte, z. T. unerwünschte Wirkungen.
Es wird angenommen, daß sich eine Skizzierung der Herstellung der 1-Serien und 2-Serien PGs in dem Körper darstellt, wie in dem nachfolgenden Diagramm: CIS-LINOLENSÄURE (9,12-OCTADECADIENSÄURE) (GAMMA-LINOLENSÄURE, d. h. 6,9,12-OCTADECATRIENSÄURE) DGLA ESTERRESERVEN (GERING) DGLA (DIHOMO-GAMMA-LINOLENSÄURE I.E.8,11,14-EICOSATRIENSÄURE) 1 SERIE ENDOPEROXIDE GROßE AA ESTER RESERVEN (ARACHIDONSÄURE, d.h. 5,8,11,14-EICOSATETRAENSÄURE)
Der allgemeine Abriß dieses Pfades ist gut bekannt und er verdeutlicht, daß eine Hauptfunktion der essentiellen Fettsäuren ist, daß sie als Vorläufer für Prostaglandine wirken, wobei die 1-Serien PGs von DGLA gebildet werden und 2-Serien PGs von Arachidonsäure. Weiterhin wurde vor kurzem herausgefunden, daß die 22:4 n-6 Säure, die aus Arachidonsäure hergestellt wird, Veranlassung zu einer Serie von Homo-2-Serien PGs gibt, obwohl deren Bedeutung bislang unbekannt ist.

Allgemeiner Hintergrund - Fettsäuren

Eine besondere Beachtung wurde ebenfalls den essentiellen Fettsäuren gezollt.
Die Pfade des Stoffwechsels der n-6 essentiellen Fettsäuren und der verknüpften n-3 Säuren, die, so wird es angenommen, gemeinsame Enzyme in den zwei Pfaden teilen, sind: 18:2 delta-9,12 (Linolsäure) (Alpha-Linolensäure) delta-6 Desaturase 18:3 delta-6,9,12 (Gamma-Linolensäure) Elongation 20:3 delta-8,11,14 (Dihomo-Gamma-Linolensäure) 20:4 delta-5,8,11,14 (Arachidonsäure) 22:4 delta-7,10,13,16 (Adrensäure)
Die Pfade sind normalerweise weder reversibel noch, im Menschen, sind die n-3 und n-6 Serien Säuren untereinander konvertibel.
Die Säuren, die natürlicher Weise der Gesamt-Cis Konfiguration angehören, werden systematisch benannt als Derivate der zugehörigen octadecanoischen, eicosanoischen oder docosanoischen Säuren, z. B. delta-9, 12-octadecadienoische Säure oder delta- 4,7, 10, 13, 16, 19 docosahexaenoische Säure, jedoch ist eine numerische Bezeichnung wie, in entsprechender Weise, 18:2 n-6 oder 22:6 n-3 gebräuchlich. Initialien, z. B. DHA für die 22:6 n-3 (Docosahexaenoic Acid), werden ebenfalls verwendet, jedoch werden dann nicht gebraucht, wenn n-3 und n-6 Säuren der gleichen Kettenlänge und Sättigungsgrad existieren. Triviale Namen bei mehr oder weniger gewöhnlicher Verwendung in der n-6 Serie gibt es wie gezeigt wird. Aus der n-3 Serie hat lediglich 18:3 n-3 einen gewöhnlicherweise verwendeten Trivialnamen, Alpha-Linolen Säure. Sie wurde früher gekennzeichnet als Gamma-Linolensäure und wird in der Literatur einfach als Linolensäure, besonders in der früheren Literatur als Alphasäure bezeichnet.
DGLA ist die Schlüsselsubstanz. GLA wird beinahe ganz und sehr schnell in dem Körper zu DGLA umgewandelt und daher ist für praktische Zwecke die orale Eingabe von DGLA und GLA Mengen das gleiche. DGLA kann zu einer Vorratsform umgewandelt werden oder zu PGs der 1-Serie oder, durch Arachidonsäure zu PGs der 2-Serie.

Mängel und Hintergrund der Erfindung

Bei der Berücksichtigung von diätetischen Erfordernissen ist es bereits bekannt, daß z. B. Linolsäure nicht in dem Körper hergestellt werden kann und daher in die Nahrung eingefügt werden muß. Jedoch wurde im allgemeinen angenommen, daß der Körper Linolsäure zu all den anderen n-6 Säuren metabolisieren kann und dar daher die bereitgestellte Linolsäurezufuhr ausreicht und kein Mangel an anderen n-6 Säuren gefunden wird.
Aufgrund von diätetischen Mängeln oder aufgrund einem Fehler bei der Absorption aufgrund des Verlustes von Eingeweiden oder einem pancreatischen oder hepatischen Fehlers, oder aufgrund einer nicht angepaßten gesamten parenteralen Ernährung, sind jedoch gelegentlich LA-Niveaus im Blut niedrig und die Niveaus von LA Metaboliten sind ebenfalls gering. Viel gewöhnlicher dagegen ist ein normaler oder erhöhter Level von Linolsäure, mit einem Defizit ihrer Metaboliten GLA, DGLA und AA. Daher ist die Umwandlung von LA nach GLA normalerweise limitierend und kann weiterhin reduziert werden durch eine große Vielzahl von Situationen, die zu einem inadäquaten Flug der Bildung von GLA und deren weiterer Metaboliten führt. Situationen, bei denen AA niedrig ist, schließen atopische Krankheiten, wie z. B. Exzeme, Asthma und allergische Rhinitis ein; die Erhöhung von Cholesterol und das erhöhte Risiko von Herzkranzkrankheit; übermäßiger Alkoholgenuß und Alkoholismus; Diabetes Mellitus; Entzündungskrankheiten, wie rheumatische Arthritis und systemische Sklerose; vasospastische Krankheiten, wie z. B. Raynaud's Syndrom; Virusinfektionen, wie derartige mit Epstein-Barr Virus, Atmungstraktvirus, Aids oder das Post-Virale Müdigkeits-Syndrom; Wucherungen; Brustkrankheiten und prämenstruelles Syndrom; Krebsarten jeglicher Art; Prostatakrankheiten und männliche und weibliche Unfruchtbarkeit; Krankheiten in Verbindung mit Streß, welche erhöhte Niveaus von freigegebenen Catecholaminen und Adrenal Steroiden produzieren.
Die Einnahme von entweder GLA oder DGLA kann bereits die reduzierten Niveaus von DGLA korrigieren. Jedoch kann die Einnahme von GLA und DGLA oft nicht die AA Niveaus zurück zu normalen Werten führen, da es einen zweiten ratenlimitierenden Schritt zwischen DGLA und AA gibt. AA ist aus der Nahrung erhältich, jedoch scheint es, dar die normalen Nährmitteleinnahmen nicht geeignet sind, um die Plasma AA Level auf normale Werte zurückzuführen. Es gibt daher ein besonderes Anliegen für die direkte Einnahme von AA seitdem AA bekannt ist als sehr wichtiger Bestandteil von Zellmembranen.
Unvollhafterweise ist AA, während es ein vitaler Bestandteil der Membranen ist, ebenfalls der Vorläufer einer Reihe von Substanzen, die durch Cyclo- Oxygenase und 5- und 12-Lipoxygenase Enzymen produziert werden, die wahrscheinlich ungünstige Wirkungen inklusive Thrombosen, Gefäßkrämpfen und Entzündung haben. Es gibt daher ein beträchtliches Zögern auf der Seite der Arzte bezüglich des Wertes der Einnahme von AA, da das Vorhandensein von katastrophalen Nebeneffekten gefürchtet wird.
Im Gegensatz dazu wird DGLA zu zwei Metaboliten umgewandelt, die äußerst erwünscht sind, nämlich PGE1 und 15-OH-DGLA. PGE1 ist gefäßerweiternd, anti-thrombotisch und entzündungshemmend und geht direkt gegen viele der möglichen schädlichen Wirkungen von AA an. Weiterhin, durch Stimulierung der Bildung von zyklischem AMP, kennt PGE1 Phospholipase A2, die freie AA von den Membranen löst. PGE1 erlaubt so die Inkorporation von AA in die Membranen während es seine Loslösung hemmt und es ist daher wahrscheinlich, daß es den Wiederaufbau der normalen Struktur von Membranen unterstützt, die von AA geschwächt worden sind. Da nur freie AA zu den schädlichen Produkten umgewandelt werden kann, reduziert diese Zurückhaltung von der AA in den Membranen das Risiko schädlicher Vorkommnisse. Der andere Metabolit von DGLA, 15-OH-DGLA, ist ein potentes Hemmittel der 5- und 12-Lipoxygenase Enzyme, die AA zu möglicherweise schädlichen Metaboliten umwandeln.
Freie DGLA und DGLA Salze, dissociiert bei physiologischen pH-Werten, können schnell zu PGE1 und 15-OH-DGLA umgewandelt werden. Ester, Glyzeride und andere kovalente Derivate der DGLA werden weniger schnell zu den gewünschten Metaboliten umgewandelt, aber es kann angenommen werden, daß sie wünschenswerte Wirkungen ausüben unter bestimmten Umständen, wenn sie zusammen eingenommen werden mit AA.

Die Erfindung

Die Erfindung liegt in der Verwendung von GLA und/oder DGLA als solche oder in der Form eines Salzes, dissoziiert bei physiologischem pH, in der Zubereitung eines Medikamentes oder Verwendung bei der Reduzierung des Risikos der Herstellung von unerwünschten Metaboliten von der Freikörper AA bei der Einnahme von AA bei einer Person, die an einem Mangel davon leidet, um einen derartigen Mangel zu korrigieren, wobei ein derartiger Mangel nicht aufgrund eines Nebeneffektes von Diabetes Mellitus oder des prämenstruellen Syndroms resultiert.
Weiterhin, seit n-3 EFAs ebenfalls mit AA um die Umwandlung zu Metaboliten konkurriert und seit die Metaboliten der n-3 EFAs im wesentlichen weniger schädlich sind als die entsprechenden Metaboliten der AA, kann die GLA oder DGLA optional mit einem n-3 EFA kombiniert werden, nämlich entweder der Eicosapentänsäure (EPA) oder Docosahexaenoische Säure (DHA).
Da das Risiko bei der Einnahme von AA in jeglicher Form, entweder als freie Säure, Mono-Di- oder Triglycerid, Ethyl, Methyl oder anderes Ester, oder irgendeinem anderen physiologischen äquivalenten Derivat wie unten besprochen wird, reduziert wird, indem die AA zusammen mit freier GLA/DGLA oder einem angemessenen GLA/DGLA Salz wie Lithium, Sodium oder Potassium DGLA zugeführt wird. Diese Kombination kann daher verwendet werden, um irgendeinen Zustand zu behandeln, bei dem Blut oder Gewebe AA Level unterhalb normal sind, ausgenommen dem Mangel, der als Nebeneffekt von Diabetes Mellitus oder prämenstruellem Syndrom entsteht. Insbesondere können die oben genannten Zustände behandelt werden.
DGLA, das als solche oder aus GLA hergestellt dargereicht wird, produziert den gewünschten Effekt in zumindest drei Arten:
1. DGLA wird zu PGE1 umgewandelt, das direkt gegen die zwei am meisten gefährlichen Wirkungen von AA ansteuert, übermäßiger Blutplättchen Aggregation und Gewebeverengung, die durch eine Anzahl von AA Metaboliten verursacht werden, nicht ausschließlich, aber insbesondere durch Thromboxan A2.
2. Viel von der eingenommenen AA wird schnell in Phospholipiden in Zellmembranen inkorporiert, wo es einen wünschenswerten Effekt durch die Verbesserung der Membranfluidität und Flexibilität erhöht. Während die erhöhten Level von AA in den Zellmembranen bedeuten, daß mehr AA erhältlich gewesen ist, um von diesen Membranen durch Phospholipase A2 freigegeben zu werden (wodurch AA für die Umwandlung zu ihren Metaboliten erhältlich macht) erhöht PGE1 das Niveau von zyklischem AMP, die wiederum Phospholipase A2 hemmt. Die zugeführte DGLA hilft daher dergestalt, daß das zugenommene AA in den Membranen verbleibt, wo es nützlich ist und daß es nicht durch Phospholipase A2 zu der freien Säureform freigegeben wird, fertig umgewandelt zu potentiell schädlichen Metaboliten, wie Thromboxan A2 und den verschiedenen Leukotrienen.
3. Freie AA wird durch Zyklo-Oxygenase zu einer Reihe von Prostaglandinen und verwandten Substanzen umgewandelt, einschl. Thromboxan A2. Sie wird ebenfalls umgewandelt durch 5-Lipoxygenase, das eine Vielzahl von entzündungsfördernden Mitteln bildet einschl. den Leukotrienen, und zu 12-Lipoxygenase, das zu der Bildung von anderen entzündungsfördernden Substanzen führt, vornehmlich 12-Hydroxyeicosatetraen-Säure (12-HETE). Jedoch führt DGLA zu der Bildung von 15-OH-DGLA, daß beide 5- und 12-Lipoxygenasen hemmt.

Formen von AA und anderen Säuren

Die AA und n-3 Säuren können, wenn sie vorhanden sind, als solche oder als pharmazeutisch akzeptable und physiologisch äquivalente Derivate verwendet werden, z . B. als Salze, Amide, Ester incl. Glyzerid Ester und Alkyl (z. B. C1 bis C4) Ester, und Phospholipide, und Bezugnahmen auf die Säuren hier entweder in den Ansprüchen oder sonstwo sind so zu verstehen, daß sie die Bezugnahme auf diese mit einschließen, wenn sie in der Form derartiger Derivate vorliegen. Äquivalenz wird demonstriert durch den Eintritt in den hier angegebenen Pfad, wie es durch die Wirkungen bewiesen wird, die denen der Säure selbst oder deren natürlichen Glyzeridestern entsprechen. Daher kann eine indirekte Identifikation der nützlichen Derivate dadurch erfolgen, daß sie ihre nützliche Wirkung in dem Körper der Säure selbst haben, jedoch kann die Umwandlung direkt durch Gas-Chromatographie-Analyse von Konzentrationen im Blut, Körperfett oder anderem Gewebe durch Standardtechniken nachgewiesen werden, z. B. denen von Pelick et al S. 23, "Analysis of Lipids and Lipoproteins" Ed Perkins, American Oil Chemists Society, Champaign, Illinois, U.S.A.
In groben Zügen ist das Verfahren geeignet, Plasmaproben (1 ml) mit Chloroform:Methanol (2:1) zu extrahieren. Das Extrakt wird durch Sodium Sulphat gefiltert, bis zur Trockenheit evaporiert und in 0.5 ml Chloroform:Methanol aufgenommen. Die Lipid- Fraktionen werden durch Dünnschicht-Chromotographie auf Silica Gel Platten separiert. Die Phospholipid- Fraktion, die dazu verwendet wird, um die essentiellen Fettsäuregehalte am sensitivsten wiederzuspiegeln, wird unter Verwendung von Boron Trifluorid-Methanol methyliert. Die resultierenden Methylester der Fettsäuren werden separiert und gemessen unter Verwendung eines Hewlett-Packard 5880 Gas Chromatographen mit einer sechs Fuß Säule gepackt mit 10 % Silar auf Chromosorb WAW 106/230. Das Trägergas ist Helium (30 ml/min). Die Ofentemperatur wurde programmiert, um von 165º bis 190º bei 2º C/min anzusteigen. Die Detektortemperatur beträgt 220º und die Injektortemperatur 200º C. Die Rückhaltezeiten und Peakflächen werden automatisch berechnet durch Hewlett-Packard Level 4 Integrator. Die Peaks werden durch einen Vergleich mit Standardfettsäuremethylestern identifiziert.

Diätetische Zusammensetzungen

Die Erfindung wird kurz beschrieben anhand von Verfahren zur Behandlung und pharmazeutischen Zusammensetzungen, aber es ist so zu verstehen, daß die Gamma-Linolen-Säure und andere Säuren, die ihrer Art nach diätetische Ergänzungen sind, in eine diätetische Margarine oder anders Nährmittel inkorporiert werden könnten, das dann als ein Medikament dienen würde, wie es hier beschrieben wird.

Bereiche und Dosen

Wirkungsvolle Bereiche der AA bis GLA/DGLA Beziehung sind weit, jedoch wünschenswert ist der Bereich von 10:1 bis 1:10 und vorteilhafterweise von 4:1 bis 1:4, nach Gewicht.
Die Dosierung von AA in der oben angegebenen Mischung ist wünschenswerterweise 10 mg bis 10g und vorteilhafterweise 100 mg bis 3 g täglich. Weiterhin sollten, wo Salze vorhanden sind, die salzbildenden Anteile in Mengen vorhanden sein, die physiologisch akzeptabel sind, z. B. Sodium oder Potassium bis zu 4 g täglich und Lithium bis zu 400 mg täglich.

Quellen von Gamma-Linolen und anderen Säuren

Bekannte natürliche Ölquellen, die einen hohen Gamma-Linolensäuregehalt aufweisen, sind u. a. die Saat der Nachtkerzenart, wie Oenothera Biennis L und Oenothera Lamarckiana, wobei das Ulextrakt davon Gamma-Linolensäure (ca. 8 %) und Linolsäure (ca. 72 %) in der Form von deren Glyzeriden zusammen mit anderen Glyzeriden enthält (die Prozente basieren auf den gesamten Fettsäuren). Andere Quellen von Gamma-Linolensäuren sind Gurkenkrautarten, wie Borago Officinalis, die, obwohl der allgemeine Ertrag pro Hektar gering ist, eine reichere Quelle an Gamma-Linolensäure darstellen als Oenotheraöl. Jüngste Studien an Pilzen, die durch Fermentation kultiviert werden können, versprechen eine Ölquelle auf Pilzbasis.
Das Öl wird von der Saat extrahiert durch eine der konventionellen Extraktionsverfahren, wie Kalt- pressen, Schraubpressen nach teilweisem Kochen der Saat, oder durch Lösungsextraktion.
Die Fraktionierung einer typischen Probe von diesem Öl in der Form von Methylestern zeigt die relativen Proportionen:
Palmitat 6.15
Stearat 1.6
Oleat 10.15
Linoleat 72.6
Gamma-Linolenat 8.9
Als Konservierungsmittel wird Alpha-Tocopherol zu dem Öl in einer Konzentration von 0.1 % hinzugefügt.
Die Saatölextrakte, die oben bezeichnet worden sind, können als solche verwendet werden oder können z. B., wenn es gewünscht ist, fraktioniert werden, um eine ölige Zusammensetzung zu erhalten, die die Triglyzeride von Gamma-Linolen und Linol sowie die Hauptfettsäurekomponenten enthält, wobei der Gamma- Linolensäuregehalt einen Hauptanteil ausmacht, wenn es gewünscht wird. Die Saatölextrakte scheinen einen stabilisierenden Effekt auf Dihomo-Gamma-Linolen- Säure zu haben, wenn sie vorhanden sind.

Quellen von anderen Säuren

Aus den anderen Säuren auber GLA ist AA fertig verfügbar von tierischen Quellen, oder durch Fermentation von bestimmten Pilzen, wie Mortierella spp oder durch chemische Synthese. Natürliche Quellen von DGLA sind begrenzt, jedoch gibt es Quellen auf Pilzbasis, wie z. B. Mortierella Alpina (Shimizu et al , JAOCS 66 No 2 pp 237-241 February 1989). Die Säure kann von diesen Quellen z. B. durch Verseifung unter milden nicht oxidierenden Bedingungen, gefolgt durch eine vorbereitende Gasflüssigkeitschromatography isoliert werden. Die Synthese der DGLA ist schwierig, jedoch nicht unmöglich und schafft eine weitere Quelle.

Pharmazeutische Präsentation

Die Zusammensetzungen entsprechend der Erfindung gibt es herkömmlicherweise in einer Form, die geeignet ist für die orale, rektale oder parenterale Einnahme in einem geeigneten pharmazeutischen Vehikilum, wie z. B. im einzelnen in Williams, Britische Patentschrift Nr. 1,082,624 erläutert wird, auf das bezug genommen wird, und in jedem Fall im allgemeinen sehr bekannt ist für jegliche Art der Zubereitung.
Daher können z. B. Tabletten, Kapseln, einnehmbare flüssige oder pudrige Zubereitungen zubereitet werden, wie es verlangt wird, und ebenfalls topische Zubereitungen, wenn die Gamma-Linolensäure und andere Säuren durch die Haut absorbiert werden. Injizierbare Lösungen von hydrolisiertem Oenotheraöl können unter Verwendung von Albumin zubereitet werden, um die freie Säure zu solubilisieren.
Vorteilhafterweise wird ein Konservierungsmittel in die Zubereitungen eingearbeitet. Alpha-Tocopherol in einer Konzentration von ca. 0.1 Gew.% wurde als geeignet für diesen Zweck erachtet.
Es ist so zu verstehen, daß die absolute Quantität von aktiven Materialien, die in jeder Dosierungseinheit vorhanden ist, nicht die angemessene Rate und Art der angestrebten Einnahme übersteigen soll, jedoch ist es auf der anderen Seite wünschenswert, die gewünschte Einnahmerate mit einer geringen Anzahl von Dosen zu erreichen. Die Einnahmerate wird weiterhin von der präzisen gewünschten pharmakologischen Wirkung abhängen.

Beispiele

Weiche oder harte Gelatinekapseln mit oder ohne enterischem Überzug, hergestellt mit herkömmlichen Verfahren, und andere Zubereitungen werden eingenommen, um geringen AA Niviaus unter den hier beschriebenen Bedingungen wie folgt entgegenzutreten:
1. Weiche Gelatinekapseln, enthaltend 200 mg Ethyl- AA und 200 mg freie DGLA, täglich sechs.
2. Harte Gelatinekapseln, enthaltend 300 mg AA in Triglyzeridform und 100 mg von einem Lithium, Sodium oder Potassium Salz der DGLA, täglich drei.
3. Harte Gelatinekapseln, enterisch beschichtet, enthaltend 100 mg von AA freier Säure und 200 mg von DGLA freie Säure, täglich zwölf.
4. Eine Lösung für enterale Ernährung, enthaltend 100 mg/100 ml von AA als Ethylester, Triglyzerid oder Sodium Salz, + 25 mg von DGLA Sodium Salz und 25 mg von DGLA Lithiumsalz, 100 ml täglich.
5. Eine Emulsion für parenterale Darreichung, enthaltend 100 mg/100 ml Ethyl-AA, plus 50 mg von Lithium, Sodium oder Potassium-DGLA, 100 ml täglich.
6. Eine Lösung für die topische Darreichung, enthaltend 30 mg/ml des Lithium, Sodium oder Potassium Salzes von DGLA und 20 mg/ml des Lithium, Sodium oder Potassium Salzes der AA, 20 ml aufgetragen drei mal täglich.
7. Eine Creme für die topische Darreichung, enthaltend 50 mg/ml Ethyl AA und 50 mg/ml Sodium- DGLA, 10 ml aufgetragen drei mal täglich.

Claims

1. Verwendung von GLA und/oder DGLA als solche oder in Form eines Salzes, dissoziiert bei einem physiologischen pH, bei der Zubereitung eines Medikamentes zur Verwendung für die Reduzierung des Risikos der Bildung von unerwünschten Metaboliten von Freikörper AA bei der Eingabe von AA zu einer Person, die an einem Mangel daran leidet, um derart diesen Mangel zu korrigieren, wobei ein derartiger Mangel nicht aufgrund eines Nebeneffektes von Diabetes Mellitus oder des prämenstruellen Syndromes entsteht.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei besagtes Medikament weiterhin die einzunehmende AA enthält.

3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin besagtes Medikament weiterhin EPA, DHA oder andere n-3 Serien essentielle Fettsäure enthält.

4. Verwendung von GLA und/oder DGLA in der Form von Estern, Glyceriden und anderen kovalenten Derivaten zusammen mit AA bei der Zubereitung eines Medikamentes zur Verwendung für die Reduzierung des Risikos der Bildung von unverwünschten Metaboliten von Freikörper AA bei der Eingabe von AA zu einer Person, die an einem Mangel davon leidet, um einen derartigen Mangel zu korrigieren, wobei ein derartiger Mangel nicht aufgrund eines Nebeneffektes von Diabetes Mellitus oder des prämenstruellen Syndroms entsteht.