DE68911103T2

DE68911103T2 - Verwendung von Fettsäuren zur Behandlung von myalgischer Enzephalomyelitis.

Info

Publication number: DE68911103T2
Application number: DE89308759T
Authority: DE
Inventors: David Frederick Scoti Horrobin; John Charles Marshall Stewart
Original assignee: Scotia Holdings PLC
Current assignee: Scotia Holdings PLC
Priority date: 1988-09-13
Filing date: 1989-08-30
Publication date: 1994-04-28
Anticipated expiration: 2009-08-31
Also published as: AU4081489A; EP0364094A2; EP0364094B1; EP0364094A3; HK75194A; AU619886B2; NZ230438A; DE68911103D1; US5116871A; IE63225B1; IE892726L; JP2893460B2; JPH02243623A; CA1338683C

Description

BEREICH DER ERFINDUNG

Die Erfindung bezieht sich auf Fettsäuretherapie und Zusammensetzungen.

HINTERGRUND

Myalgische Enzephalomyelitis (ME), auch bekannt als gutartige ME, Royal Free Krankheit, Islandkrankheit, epidemische Neurasthenie, postvirales Syndrom, postvirales Müdigkeitssyndrom und unter zahlreichen anderen Bezeichnungen, ist eine verbreitete Krankheit, für die es keine bekannte Behandlung gibt. Das charakteristische Merkmal der Krankheit besteht darin, daß eine bisher gesunde Person, häufig ein junger Erwachsener oder eine Person mittleren Alters, ein Syndrom entwickelt, daß durch starke Müdigkeit, Muskelschmerzen, Verlust der Konzentration, Kopfschmerzen und Herzklopfen, wobei letztere wahrscheinlich ein Hinweis auf eine Herzryhthmusanomalie darstellen, gekennzeichnet ist. Das Syndrom bleibt Monate oder Jahre lang bestehen. Die Ursache ist nicht bekannt, doch zeigt eine sorgfältige Analyse der Krankengeschichte oft das Auftreten einer fieberhaften Virusinfektion vor dem Beginn des Syndroms. Die Mehrzahl der Patienten zeigen einige Nachweise für eine verminderte Immunfunktion und chronische Virusinfektionen. Coxsackle- und Epstein-Barr-Viren sind gewöhnlich beteiligt, es wurde jedoch kein einziger spezifischer Virustyp impliziert. Es scheint wahrscheinlich, daß eine Vielzahl von Viren das Syndrom bei Personen auslösen können, die eine verminderte Immunreaktion haben, die ihrerseits die Voraussetzungen für chronische Infektionen schafft.

ALLGEMEINE DISKUSSION

Es gibt zwei hauptsächliche essentielle Fettsäuren (EFAs), die in der Diät anzutreffen sind, Linolsäure (LS) der Reihe n-6 und Alpha-Linolensäure (ALS) der Reihe n-3. Damit ihre vollständige Anwendung im Körper möglich ist und um alle ihre wesentlichen Funktionen zu erfüllen, müssen sowohl LS als auch ALS 6-entsättigt sein, und zwar im Falle der LS auf Gamma-Linoiensäure (GLS) und im Falle der ALS auf Stearidonsäure (SS). GLS und SS werden dann entlang der gezeigten Pfade weiter metabolisiert. Die 6-entsättigten Metabolite haben viele unterschiedliche Funktionen im Körper, insbesondere als Bestandteile der Phospholipidstruktur aller Zellmembranen, und auch als Vorläufer tür eine Vielzahl von hochaktiven regulierenden Stoffen, einschließlich Prostaglandine, Leukotriene und Hydroxyfettsäuren.
Die Pfade des Metabolismus der n-6 essentiellen Fettsäuren und der verwandten n-3 Säuren, von denen angenommen wird, daß sie gemeinsame Enzyme in den beiden Pfaden haben, sind: delta (Linolsäure) (Alpha-Linolensäure) delta-6-Desaturase (Gamma-Linolensäure) Elongation (Dihomogammalinolensäure) (Arachidonsäure) (Adrensäure) delta-4 -Desaturase
Die Pfade sind normalerweise weder reversibel noch sind beim Menschen die Säuren der Reihen n-3 und n-6 untereinander konvertibel.
Die Säuren, die natürlich die all-cis- Konfiguration aufweisen, werden systematisch als Derivate der entsprechenden Oktadekadien-, Eikosan- oder Dokosansäuren bezeichnet, z.B. Delta-9,12-Oktadekadiensäure oder Delta-4,7, 10, 13,16,19-Dokosahexansäure, doch ist die numerische Bezeichnung wie zum Beispiel dementsprechend 18:2 n-6 oder 22:6 n-3 passend. Abkürzungen, zum Beispiel, DHA für 22:6 n-3 (Dokosahexansäure) werden auch verwendet, allerdings nicht, wenn n-3- und n- 6-Säuren von gleicher Kettenlänge und Entsättigungsgrad existieren. Die mehr oder weniger gebräuchlichen Trivialnamen für die Reihe n-6 werden angegeben. Von der Reihe n-3 hat nur 18:3 n-3 einen gebräuchlichen Trivialnamen: Alpha-Linolensäure. Sie wurde früher als die Gamma-Linolensäure bestimmt und die Bezugnahme in der Literatur allein auf Linolensäure, besonders in der früheren Literatur, ist eine Bezugnahme auf Alphasäure.
Es gibt Nachweise dafür, daß die Virusinfektion von Zellen in Kulturen die Fähigkeit jener Zellen beeinträchtigen kann, die 6-Entsättigung auszuführen. Infolgedessen gibt es einen Defekt bei der Herstellung der von LS und ALS abgeleiteten 6-entsättigten Fettsäuren in den Zellen. Es gibt ferner einen Nachweis dafür, daß poly-ungesättigte Fettsäuren und ihre Derivate bestimmte Viren direkt inaktivieren können (z.B. J.D. Sands, et al, "Anti-microbial Agents and Chemotherapy 15": Seite 67 bis 73, 1979) . Es ist daher möglich, daß bei Zellen, die auf normale Weise nicht 6-entsättigen können, die Fähigkeit zur ersten Bekämpfung von Virusinfektionen möglicherweise eingeschränkt ist. Die Beeinträchtigung der 6-Entsättigung bedeutet, daß zu vielen unterschiedlichen Zwecken mit Viren infizierte Zellen aufgrund eines reduzierten Flusses von 6-entsättigten EFAs nicht normal funktionieren können und es wurde zum Beispiel nachgewiesen, daß nach einer Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus EFA-Anomalien mit fortbestehender klinischer Erkrankung korreliert sind.

EXPERIMENTELLE ARBEITEN

Siebzig an ME erkrankte Patienten wurden als geeignet erachtet und von ihnen erklärten sich sechsunddreißig Frauen und siebenundzwanzig Männer mit einem mittels Plazebo kontrollierten Doppelblindzufallsversuch mit einer Mischung von 80% Nachtkerzenöl (EPO) und 20% Fischöl (in diesem Versuch EFAMOL MARINE (Warenzeichen)) einverstanden. Es wurden 500 mg Kapseln verwendet, die jeweils eine endgültige Menge von 7,2% (35 mg) GLS, 3,6% (17 mg) Eikosanpentaensäure (EPA) und 1,8% (11 mg) Dokosahexansäure (DHA) zusammen mit 255 mg Linolsäure enthielten. Die Plazebos enthielten Olivenöl, bestanden in erster Linie aus Ölsäure mit einer geringen Menge LS (50 mg pro Kapsel) und ohne 6-entsättigte oder höhere EFAs. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip ausgewählt und erhielten über einen Zeitraum von 15 Wochen eine aktive oder Plazebobehandlung. Zu Beginn und nach 5, 10 und 15 Wochen wurden die Patienten gebeten, die Schwere ihres Herzklopfens, ihrer Kopfschmerzen und Muskelschmerzen zu bewerten. Am Ende des Versuchs wurden sie gebeten, ihr Befinden im Vergleich zu ihrem Befinden zu Beginn des Versuches als viel besser, besser, unverändert oder schlechter zu bewerten. Die Ergebnisse sind in der beigefügten Abbildung 1 und der nachstehenden Tabelle aufgeführt. Die Ergebnisse waren eindeutig: 84% der aktiven Gruppe fühlten sich besser oder viel besser und 16% unverändert, niemand schlechter. In der Plazebogruppe fühlten sich 22% besser oder viel besser, 70% unverändert und 8% schlechter. Der Unterschied zwischen den beiden Ergebnissen war statistisch sehr bedeutend (p< 0,0001)
Bewertungen der Patienten am Ende des Versuches, ob sie sich im Vergleich zum Ausgangspunkt viel besser, besser, unverändert oder schlechter fühlten. Die Bewertungen erfolgten auf blinder Basis und den Patienten war nicht bewußt, welche Behandlung sie erhalten hatten. TABELLE AKTIV PLAZEBO viel besser besser unverändert schlechter
Diese Untersuchung aufgrund von klinischen Kriterien ohne Einwirkgung von Unsicherheiten hinsichtlich der Grundursache der Erkrankung zeigt, daß die Verabreichung von 6-entsättigten oder höherer EFAs bei der Befreiung von subjektiven ME-Symptomen höchst wirksam ist, eine Erkrankung, die bisher als nicht zu behandeln galt. Weder die n-6 EFAs noch die n-3 EFAs allein sind wirksam; optimale Ergebnisse lassen sich aber durch Verabreichung von beiden Typen der EFAs erzielen.
Neben der klinischen Arbeit wurden eingehende Messungen des Fettsäuregehalts von Phospholipiden von Membranen der roten Zellen vorgenommen (Abbildung 2), welche die objektive Wirkung der Medikation zeigen.

Interferone und EFAs

Interferone (Alpha, Beta und Gamma) sind endogene Zytokine, die zuerst aufgrund ihrer Antiviruswirkung entdeckt wurden. Interferone1 die den natürlichen endogenen Verbindungen ähnlich oder mit diesen identisch sind, können jetzt mit biotechnologischen Methoden hergestellt werden.
Interferone sind zum Teil wirksam, indem sie die Umwandlung der n-6 essentiellen Fettsäure Arachidonsäure (AS) in Prostaglandine verbessern. Wenn diese Wirkung nicht stattfinden kann, verlieren die Interferone ihre Antiviruswirkung zu einem großen Teil oder ganz.
Wie die obigen Arbeiten zeigen, haben wir jetzt festgestellt, daß bei Patienten, die nach Virusinfektionen unter Müdigkeit leiden, im Vergleich zu gesunden Menschen reduzierte Werte der n-6 EFAs und der n-3 EFAs vorliegen. Wir haben ferner festgestellt, daß die Verabreichung der n-6 EFAs, von GLS und DGLS zusammen mit n-3 EFAs, EPA und DHA bei Patienten mit dem postviralen Syndrom im Vergleich zu Patienten, denen ein Plazebo verabreicht wurde, eine drastische Verbesserung der klinischen Symptome bewirkt.
Entsprechend müssen sowohl die n-3 als auch n-6 EFAs so erachtet werden, daß sie bei der Verbesserung der Reaktion des Körpers auf Virusinfektionen und dabei beteiligt sind, daß sie Interferone in die Lage versetzen, wirksamer zu funktionieren. Die gleichzeitige Verabreichung eines oder mehrerer Interferone mit einer oder mehreren n-6 EFAs, die aus GLS, DGLS und AS ausgewählt wurden, und/oder einer oder mehrerer n-3 EFAs, die aus Stearidonsäure, EPA, Dokosapentansäure und DHA ausgewählt wurden, wird die therapeutische Wirkung von Interferon stark verbessern.

DIE ERFINDUNG

Wir schlagen die Verabreichung von 6-entsättigten EFAs oder der höheren, von ihnen abgeleiteten Säuren, der n-6 Reihe und n-3 Reihe zusammen, vor, die zu einer Verbesserung bei Patienten mit postviralem Syndrom führt. Dabei wird die Tendenz bestehen, den EFA-Status des Körpers zu normalisieren und sie hat möglicherweise zusätzlich eine direkte Antiviruswirkung. Ferner können im Zusammenhang mit einer solchen Verabreichung Interferone verwendet werden.
Spezifischer besteht die Erfindung in der Verwendung einer oder mehrerer der 6-entsättigten und höheren EFAs der n-6 Reihe, zusammen mit einer oder mehrerer der 6-entsättigten und höheren EFAs der n-3 Reihe, wahlweise zusammen mit einem oder mehreren Interferonen, für die Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der Behandlung der ME.

STÄRKEN DER DOSIERUNG

Jede EFA kann in Stärken der Dosierung von 1 mg bis 100 g pro Tag, vorzugsweise 50 mg bis 20 g pro Tag und noch besser 500 mg bis 5 g pro Tag verabreicht werden. Alpha-, Beta- oder Gamma-Interferone sind wünschenswert in Dosierungen, die von 500.000 bis 500 Millionen Einheiten pro Woche (vorzugsweise 2 bis 50 Millionen und noch besser 5 bis 25 Millionen Einheiten pro Woche) in aufgeteilten, täglichen Dosierungen oder Dosierungen 2 bis 5 Mal in der Woche reichen.

DERIVATE

Die Säuren können als solche oder als pharmazeutisch akzeptable und physiologisch gleichwertige Derivate verwendet werden, wie zum Beispiel hier weiter unten für GLS und DGLS detailliert dargestellt ist, und die Bezugnahme auf eine der Säuren soll so erachtet werden, daß die Bezugnahme auf die Säuren eingeschlossen ist, wenn sie die Form solcher Derivate haben. Die Gleichwertigkeit wird durch Eintragung in den hier angegebenen Pfad gezeigt, wie durch die Wirkungen nachgewiesen wird, die jenen der Säuren selbst oder von ihren natürlichen Glyzerinestern entsprechen. Somit erfolgt die indirekte Identifizierung von nützlichen Derivaten dadurch, daß sie die wertvolle Wirkung der Säure selbst im Körper besitzen, doch kann die Umwandlung direkt durch Gas-Chromatographid der Konzentrationen in Blut, Körperfett oder anderen Geweben mit Standardtechniken, zum Beispiel jenen von Pelick et al., Seite 23, "Analysis of Lipids and Lipoproteins" Ed Perkins, Americal Oil Chemists Society, Champaign, Illinois, USA, gezeigt werden.
Im Überblick besteht das Verfahren darin, daß Plasmaproben (1 ml) mit Chloroform:Methanol (2:1) extrahiert werden. Der Extrakt wird durch neutrales Natriumsulfat gefiltert, bis zum trockenen Zustand verdampft und in 0,5 ml Chloroform:Methanol aufgenommen. Die Lipidanteile werden durch Dünnschichtchromatographie oder Silikagelplättchen getrennt. Der Phospholipidanteil, der so erachtet wird, daß er auf den Gehalt an essentiellen Fettsäuren am empfindlichsten reagiert, wird unter Verwendung von Bortrifluoridmethanol methyliert. Die resultierenden Methylester der Fettsäuren werden getrennt und mit einem Hewlett-Packard 5880 Gas-Chromatographen mit einer sechs Fuß Säule gemessen, die mit 10% Silar auf chromosorben WAW 106/230 gefüllt ist. Das Trägergas ist Helium (30 ml/Min.) Die Ofentemperatur wird so programmiert, daß sie mit 2ºC/Min. von 165ºC auf 190ºC ansteigt. Die Detektortemperatur beträgt 220ºC, die Injektortemperatur 200ºC. Stehzeit und Spitzenbereiche werden automatisch mit dem Hewlett- Packard Level 4 Integrator berechnet. Die Spitzen werden durch Vergleich mit Standardfettsäuremethylestern festgestellt.

PACKUNGEN

Wenn nicht gewünscht wird, daß Zusammensetzungen verschiedene aktive Stoffe zusammen aufweisen, können Packungen präpariert werden, welche die Stoffe als Darbietung für separate, teilweise gemeinsamen und teilweise separate Verabreichung in den entsprechenden jeweiligen Mengen enthalten, und die Verwendung solcher Packungen liegt im Anwendungsbereich dieser Erfindung.

ZUSAMMENSETZUNGEN FÜR DIÄTEN

Die Erfindung wird in erster Linie in Form von Behandlungsverfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen beschrieben, es wird jedoch vorausgesetzt, daß die Gamma-Linolensäure und andere Säuren in Form von Diätergänzungen in eine Diätmargarine oder andere Lebensmittel aufgenommen werden können und solche sind so zu verstehen, daß sie unter den Begriff pharmazeutische Zusammensetzung fallen, wenn sie den festgelegten Zwecken entsprechen.

FORMEN UND QUELLEN VON GAMMA-LINOLENSÄURE UND ANDEREN SÄUREN

Zu den geeigneten physiologisch gleichwertigen Derivaten der Gamma-Linolensäure und Dihomogammalinolensäure für die erfindungsgemäße Verwendung sowie mit den anderen Säuren, gehören Salze, Amide, Ester einschließlich Glyzerinester und Alkyl- (z.B. C&sub1; bis C&sub4;) Ester und Phospholipide.
Wenn gewünscht, können pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung im Rahmen der Erfindung hergestellt werden, indem die natürlichen oder synthetischen Säuren als solche oder als Derivate mit einem akzeptablen pharmazeutischen Medium verbunden werden. Es ist jedoch zur Zeit passend, mindestens die Gamma-Linolensäure in Form eines verfügbaren Öls bereitzustellen, das einen hohen Gamma-Linolensäuregehalt hat, aus welchem Grund in dieser Erfindung auf "Öl" Bezug genommen wird.
Zum jetzigen Zeitpunkt sind nur wenige natürliche Quellen für Öle mit hohem Gamma-Linolensäuregehalt bekannt und es gibt keine kommerziellen Quellen für Dihomogammalinolensäure, obwohl ein fungus Mortierella alpina (Shimizu et al, JAOCS 66 Nr. 2, Seite 237 bis 241) eine Quelle darstellt. Eine Quelle für Öle, die zur Zeit zur Verfügung steht, ist jedoch der Samen von Nachtkerzenarten wie zum Beispiel Oenothera biennis L. und Oenothera Lamarckiana, deren Ölextrakt Gamma-Linolensäure (ca. 8%) und Linolsäure (ca. 72%) in Form ihrer Glyceride zusammen mit anderen Glyceriden enthält (Prozentsätze auf der Basis von Fettsäuren insgesamt) Andere Quellen für Gamma-Linolensäure sind Borretscharten wie Borago officinalis, die obwohl der derzeitige Ertrag pro Acre oder Hektar gering ist, eine reichere Quelle für Gammalinolensäuren bieten als Oenotheraöl. Neuere Untersuchungen bei Pilzen, die durch Fermentieren kultiviert werden können, versprechen, eine Quelle für Pilzöl zu sein.
Das Öl wird mittels einem der herkömmlichen Extraktionsverfahren wie zum Beispiel Kaltpressen, Schraubenpressen nach teilweisem Kochen des Samens oder Solvent-Extraktion extrahiert.
Die Fraktionierung einer typischen Probe dieses Öls in Form von Methylestern zeigt die relativen Anteile:
Palmitat 6,15
Stearat 1,6
Oleat 10,15
Linoleat 72,6
Gammalinolenat 8,9
Die Samenölextrakte, auf die oben Bezug genommen wird, können als solche verwendet oder zum Beispiel wenn gewünscht fraktioniert werden, um eine ölige Zusammensetzung zu ergeben, welche die Triglyceride von Gamma-Linolen- und Linolsäuren als Hauptfettsäurebestandteile enthalten, wobei der Gamma-Linolensäuregehalt, falls gewünscht, ein Hauptanteil sein kann. Samenölextrakte scheinen eine stabilisierende Wirkung auf Dihomogammalinolensäure zu haben, falls diese vorhanden ist.

QUELLEN FÜR ANDERE SÄUREN

Zu natürlichen Quellen für 22:4 und 22:5 n-6 Säuren gehören die aus Schlachthöfen erhaltenen Nebennieren (22:5) und Nieren (22:4) sowie 22:4 im Fett der amerikanischen Schnapp-Schildkröte. Die n-3 Säuren stehen aus Fischölen, insbesondere 20:5 n-3 und 22:6 n-3, zur Verfügung.
Die Säuren können aus diesen Quellen zum Beispiel durch Verseifung unter milden, nicht oxidierenden Bedingungen mit anschließender präparativer Gas-Flüssigkeit-Chromatographie gewonnen werden. Die Synthese der Säuren ist schwierig, aber nicht unmöglich und bietet eine weitere Quelle.

PHARMAZEUTISCHE AUFMACHUNG

Die Zusammensetzungen haben passenderweise eine Form, die sich zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung in einem geeigneten pharmazeutischen Medium eignet, wie detailliert zum Beispiel in Williams British Patent Specification No. 1.082.624, auf die Bezug genommen werden kann, besprochen ist und wie in jedem Fall für jede besondere Art der Herstellung sehr gut bekannt sind. So können zum Beispiel nach Erfordernis Tabletten, Kapseln, oral einzunehmende Präparate in flüssiger oder Pulverform und auch äußere Anwendungen hergestellt werden, wenn die Gamma-Linolensäure oder andere Säuren durch die Haut absorbiert werden. Als Injektion zu verabreichende Lösungen von hydrolysiertem Oenotheraöl können unter Verwendung von Albumin zum Lösen der ungebundenen Säure präpariert werden.
Vorteilhaft wird ein Konservierungsmittel in die Präparation einbezogen. Es wurde festgestellt, daß Alpha-Tocopherol in einer Konzentration von ca. 0,1 Gewichtsprozent zu diesem Zweck geeignet ist.
Es versteht sich, daß die absolute Menge von aktiven Stoffen, die in einer Dosierungseinheit vorhanden sind, nicht die Menge überschreiten sollte, die für den Grad und die Art der anzuwendenden Verabreichung angemessen ist, es andererseits aber auch wünschenswert sein sollte, daß diese adäquat ist, um den gewünschten Grad der Verabreichung durch eine geringe Zahl von Dosierungen erreichen zu können. Der Grad der Verabreichung wird darüber hinaus von der genauen pharmakologischen Wirkung abhängen, die gewünscht wird.

BEISPIELE

ME wird wie folgt behandelt:
1. Weiche Gelatinekapseln1 die 400 mg EPO und 100 mg Fischöl enthalten. Zweimal täglich vier Kapseln.
2. Weiche Gelatinekapseln, die 350 mg Borretschöl und 150 mg Thunfischöl enthalten. Zweimal täglich drei Kapseln.
3. Weiche Gelatinekapseln, die 500 mg 80%iges Öl der Kerne von schwarzen Johannisbeeren und 20% Heringöl enthalten. Zweimal täglich vier Kapseln.
4. Weiche Gelatinekapseln, die 500 mg 80%iges Pilzöl mit 20% GLS, und 20% australisches Fischöl mit 17% DHA, 4% EPA und 3% Arachidonsäure enthalten. Zweimal täglich vier Kapseln.
5. Gereinigte GLS, in der ungebundenen Säure, Ethyl- oder anderem Ester, Tri-, Di- oder Monoglyzerid, Phospholipid oder einer anderen physiologisch akzeptablen Form, 250 mg, und EPA in jeder akzeptablen Form, 250 mg (beide als die ungebundene Säure berechnet) Zweimal täglich zwei Kapseln.
6. Kombinationen von 6-entsättigten oder höheren n-6 EFA (350 mg) mit 6-entsättigten oder höheren n-3 EFA (150 mg). Zweimal täglich eine Kapsel.
7. Verabreichung von 3 Millionen Einheiten Alpha-Interferon pro Tag als parenterales Präparat mit oraler Verabreichung von harten Gelkapseln, die 280 mg GLS und 100 mg EPA enthalten, mit einer Menge von sechs pro Tag
8. Intravenöse Verabreichung einer Lösung, die 3 Millionen Einheiten Interferone pro 500 ml enthält, zusammen mit 2 g Lithium-GLS und 1 g Natrium-EPA.

Claims

1. Die Verwendung einer Kombination einer oder mehrerer der 6-entsättigten oder höheren EFAs der N-6-Reihe und von einer oder mehrerer der 6-entsättigten oder höheren EFAs der N-3-Reihe für die Herstellung eines Medikamentes zur Anwendung bei der Behandlung des postviralen Müdigkeitssyndroms (auch bekannt als myalgische Enzephalomyelitis (ME)).

2. Die Verwendung von Anspruch 1, wobei ein Interferon in besagtes Medikament einbezogen wird.

3. Die Verwendung von Anspruch 1, wobei das Medikament jede EFA in einer Menge enthält, die geeignet ist, um eine Dosis von 1 mg bis 100 g pro Tag, vorzugsweise 50 mg bis 20 g pro Tag, und noch mehr vorzuziehen, 500 mg bis 5 g pro Tag, in einer einzelnen Dosis oder in aufgeteilten Dosen zu ergeben.

4. Die Verwendung von Anspruch 2, wobei das Medikament das Interferon in Mengen enthält, die geeignet sind, eine Dosis von 500.000 bis 500 Millionen Einheiten pro Woche (vorzugsweise 2 bis 50 Millionen und noch mehr vorzuziehen, 5 bis 25 Millionen Einheiten pro Woche) in aufgeteilten, täglichen oder 2 bis 5 Mal wöchentlichen Dosen zu ergeben.