EP1957062A2 - Ungesättigte fettsäuren als thrombin-inhibitoren - Google Patents

Ungesättigte fettsäuren als thrombin-inhibitoren

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EP1957062A2
EP1957062A2 EP06829197A EP06829197A EP1957062A2 EP 1957062 A2 EP1957062 A2 EP 1957062A2 EP 06829197 A EP06829197 A EP 06829197A EP 06829197 A EP06829197 A EP 06829197A EP 1957062 A2 EP1957062 A2 EP 1957062A2
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EP
European Patent Office
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acid
fatty acid
fructus
carbon atoms
double bonds
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06829197A
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Inventor
Hans-Rainer Hoffmann
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LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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Publication date
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • Thrombosis is defined as intravital blood coagulation in a vessel or a cardiac cavity by a platelet aggregate containing fibrin, called a thrombus. Thrombosis is therefore a blood clot formation in the bloodstream that does not serve to stop the bleeding after an injury, but rather impedes the blood flow in the affected vessel. If the thrombus is detached and carried over into narrowing vessels with the result of their occlusion, one of them
  • thrombosis-related or thrombosis-related Over eighty percent of these deaths occur in the group of over 60 year olds. This age group is estimated to account for 37% of the population in 2050. From 2020, the group of 50- to 64-year-olds will provide 39% of the workforce.
  • Anticoagulants and platelet aggregation inhibitors are available for the primary and secondary prophylaxis of thromboembolic disorders.
  • Vitamin K antagonists have a narrow therapeutic window with a simultaneous risk of interaction with food and
  • Thrombin inhibitor which is available orally, is approved Europe-wide (with the exception of Great Britain and Ireland) for the indication of short-term thromboembolism prophylaxis.
  • This active ingredient fulfills many requirements for an ideal anticoagulant. It can be given in a fixed dosage, it has a quick one
  • Ximelagatran is contraindicated in liver dysfunction.
  • the Federal Ministry of Drugs and Medical Devices recommends a liver function check 4-6 weeks after Termination of therapy. Whether Ximelagatran in the
  • Antiplatelet agents demonstrate that a
  • the object underlying the present invention was therefore to develop new active ingredients and agents
  • Position 9 or 11 of the carbon chain, and the unsaturated fatty acids are in the all-cis configuration, when inhibitors of thrombin were identified.
  • Ingredients act as inhibitors of thrombin.
  • Plants produced and tested for thrombin inhibition Plants produced and tested for thrombin inhibition.
  • Test system is based on the cleavage of the substrate by thrombin and the release of p-nitroaniline, which absorbs at a wavelength of 405 ⁇ m. The increase in absorption with time was detected photometrically.
  • the inhibition of thrombin was calculated by comparing the linear initial phase of the absorption increase between the test batches with an extract and the blank value.
  • Tannins the thrombin-inhibiting effect of the extracts is at most insignificant.
  • Semen erucae are the seeds of white mustard (Sinapis alba L.).
  • White mustard belongs to the Brassicaceae family.
  • the annual plant is 20 - 60 cm high and bears a 2 to 4 cm long pod as fruit, which contains the brownish to whitish seeds.
  • the plant is cultivated in North America and Northern and Western Europe, but also occurs in Siberia and East Asia.
  • the seeds are used as a drug (His Erucae).
  • the drug contains glucosinolates.
  • the main glucosinolate is sinaibin, from which the non-volatile sinalbin mustard oil p-hydroxybenzyl mustard oil is formed in the presence of water by the enzyme myrosinase.
  • Semen Erucae contains 20 - 35% fatty oils with a high proportion of unsaturated fatty acids (especially erucic acid), proteins (approx. 40%) and phenylpropane derivatives (especially sinapine). Semen Erucae has an antibacterial, skin irritant and hyperaemic effect. Semen Erucae takes place externally
  • Elderberry (Sambucus nigra L.) used, which belongs to the Caprifoliaceae family. The plant is a shrub or tree up to 7 m high. The yellowish-white flowers form umbels with 5 main branches. Flores Sambuci contains up to 3% flavonoids, essential oil, sterols and triterpenes. An elderflower tea leads to an increase in
  • Herba Adonidis is the herb of the Adonis floret (Adonis vernalis L.), which belongs to the Ranunculaceae family. The plant is 10 - 40 cm high and is mostly in
  • Herba Adonidis contains 0.2-0.8% cardiac cardenolide glycosides, especially
  • Adonitoxigenin and strophantidine glycosides e.g. Cymarin
  • flavonoids e.g. Cymarin
  • the drug has a positive inotropic and venoconstrictive effect and is used for heart failure (Grade I - II NYHA), especially with accompanying nervous symptoms.
  • Herba Adonidis includes linoleic acid and linolenic acid for the
  • thrombin-inhibiting effect responsible.
  • the palmitic acid also found in this drug, however, was ineffective.
  • oleic and eicosenoic acid were found in the other two drugs as thrombin-inhibiting substances.
  • Stearidonic acid 2.4 18 4 6-cis, 9-cis, 12-cis, 15-cis- ⁇ ctadecatetraenoic acid
  • Arachidonic acid 75.2 20 4 5-cis, 8-cis, II-cis, 14-cis-eicosatetraenoic acid
  • the front runner with 8% inhibition is cis-vaccenic acid, which e.g. B. occurs in cereals and soybeans, but has also been detected in sea buckthorn, radish, lily, burdock, lotus and carrot, followed by eicosatrienoic acid, Linolenic acid, arachidonic acid, linoleic acid and oleic acid, which still shows a 66% inhibition of thrombin.
  • cis-vaccenic acid e.g. B. occurs in cereals and soybeans, but has also been detected in sea buckthorn, radish, lily, burdock, lotus and carrot, followed by eicosatrienoic acid, Linolenic acid, arachidonic acid, linoleic acid and oleic acid, which still shows a 66% inhibition of thrombin.
  • the thrombin-inhibiting fatty acids are unsaturated fatty acids, which are characterized by the following features:
  • Oleic acid, linoleic acid and linolenic acid are in edible oils (e.g. olive oil)
  • Inhibit fatty acids thrombin This puts a non-toxic class of compounds in the focus of the cardiovascular specialists and allows new means of prophylaxis and / or to provide treatment for thrombosis and thromboeinbolic diseases which have the disadvantages of
  • the present invention thus relates to
  • the unsaturated fatty acids having a chain length of 18 carbon atoms 1 to 3
  • unsaturated fatty acids are present in the all-cis configuration, for prophylaxis and / or treatment or for the preparation of an agent for prophylaxis and / or
  • the fatty acid is or are particularly preferred
  • Fatty acids selected from the group of fatty acids, the oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, eicosenoic acid,
  • Achrachidonic acid includes.
  • the present invention further relates to the use of herbal drugs, which at least one of the
  • the fatty acid can either be a free fatty acid in the herbal drug or as a fatty acid residue of a triglyceride in the in the
  • herbal drug contained fat or oil because the fatty acids in the plants mostly as
  • Triglycerides are present, from which they arise by hydrolysis. However, the fatty acids are in the
  • the invention therefore also relates to the use of herbal drugs which contain a fat or oil in which at least one thrombin-inhibiting fatty acid is used
  • the herbal drug is preferably Fructus Cardamomi, Fructus Sabalae, Fructus Anisi, Fructus Foeniculi, Radix Althaeae, Fructus Carvi, Fructus Coriandri or Fructus Sabalae, particularly preferably Semen Erucae, Flores Sambuci or Herba Adonidis.
  • the present invention also relates to means for
  • a fatty acid residue is present, or contain at least one herbal drug that has at least one of these fatty acids or a triglyceride with at least one of these fatty acids as a fatty acid residue.
  • the unsaturated fatty acid is preferably in the agent for the prophylaxis and / or treatment of thromboses and thromboembolic disorders from oleic acid,
  • Linoleic acid Linoleic acid, linolenic acid, eicosenoic acid, ricinoleic acid,
  • the agent according to the invention can be any organic compound selected.
  • the agent according to the invention can be any organic compound selected.
  • a drug or a food supplement for example, a drug or a food supplement.
  • the agent for example, a dietary salad oil or, for. B. seasoned to offer as an additive for soups or sauces.
  • the agent according to the invention can be in solid as well as in liquid or semi-liquid form.
  • Suitable forms for administering the agent according to the invention are, for example, powders, granules, capsules, tablets, dragées, suspensions, solutions, emulsions, ointments, gels, creams or pastes.
  • the basic materials and the usual for the production of the respective administration form are, for example, powders, granules, capsules, tablets, dragées, suspensions, solutions, emulsions, ointments, gels, creams or pastes.
  • agents to be administered orally but also agents in a form which can be administered parenterally, are possible, for example intramuscularly or subcutaneously
  • the agent according to the invention is particularly preferably in the form to be administered transdermally, e.g. B. as
  • the agent according to the invention has a depot effect, i. H. there is the thrombin-inhibiting (n) after application
  • Suitable detergents are those already mentioned
  • Non-aqueous injection solutions and transdermal therapeutic systems are suitable dosage forms.
  • gastroretentive systems to be administered orally are suitable dosage forms. Also for the production of
  • Buffer 608 mg Tris buffer and 900 mg NaCl in 100 ml bidist. Water dissolved. The pH of the buffer was then adjusted with HCl
  • a plate reader iEMS Reader MF from Labsystems with 96 microtiter plates was used for the absorption measurements. The measurements were made at a wavelength of 405 ⁇ m, every 10 seconds, 60 measurements. Before the measurements started, the

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung mindestens einer ungesättigten Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 18 oder 20 Kohlenstoffatomen und pflanzlichen Drogen, die diese ungesättigten Fettsäure als frei Fettsäuren oder als Fettsäurerest eines Triglycerids enthalten, wobei die Fettsäure mit einer Kettenlänge von 18 Kohlenstoff-Atomen 1 bis 3 Doppelbindungen und die Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 20 Kohlenstoff-Atomen 1 bis 4 Doppelbindungen aufweist, die Doppelbindung oder eine der Doppelbindungen sich an Position 9 oder 11 der Kohlenstoff kette befindet, und die ungesättigte Fettsäure in der all-cis Konfiguration vorliegt, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von oder zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Thrombosen und thromboembolischen Erkrankungen, sowie die entsprechenden Mittel.

Description

Ungesättigte Fettsäuren als Thrombin-Inhibitoren
Eine Thrombose ist definiert als intravitale Blutgerinnung in einem Gefäß oder einer Herzhöhle durch ein als Thrombus bezeichnetes, fibrinhaltiges Thrombozytenaggregat. Bei einer Thrombose handelt sich demnach um eine Blutgerinnselbildung in der Blutstrombahn, die nicht der Blutstillung nach einer Verletzung dient, sondern den Blutstrom in dem betroffenen Gefäß behindert. Kommt es zur Ablösung des Thrombus und einer Verschleppung in enger werdende Gefäße mit der Folge ihres Verschlusses, wird von einer
Thromboembolie gesprochen .
Die Hälfte aller Sterbefälle in Deutschland sind
thrombosebedingt oder thrombosemitbedingt. Über achtzig Prozent dieser Todesfälle ereignen sich in der Gruppe der über 60-Jährigen. Nach Schätzungen wird diese Altersgruppe im Jahr 2050 37 % der Bevölkerung ausmachen. Bereits ab dem Jahr 2020 wird die Gruppe der 50- bis 64-Jährigen 39 % des Arbeitskräftepotentials stellen.
Für die Primär- und Sekundärprophylaxe thromboembolischer Erkrankungen stehen Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer zur Verfügung. Innerhalb der 33
verordnungsstärksten Indikationsgruppen hatten im Jahr 2003 Antikoagulantien die stärkste Zuwachsrate (+ 11,8 %) und Thrombozytenaggregationshemmer die drittstärkste
Zuwachsrate (+ 10,5 %) . Zwischen 1994 und 2003 hat sich die Verordnungshäufigkeit der Antikoagulantien fast
verdreifacht, die der Thrombozytenaggregationshemmer fast versechsfacht. Es wird erwartet, daß sich der Markt für antithrombotische Medikamente von 2001 bis 2010 mehr als verdoppeln wird. Etwa eine halbe Millionen Menschen werden derzeit allein in Deutschland mit Antikoagulantien behandelt. Dabei werden Heparine und Vitamin-K-Antagonisten seit über 50 Jahren erfolgreich in der Therapie thromboexnbolischer Erkrankungen eingesetzt. Trotzdem weisen beide Substanzgruppen
Beschränkungen bei ihrer Anwendung auf. Heparine müssen parenteral appliziert werden und hemmen nur das freie
Thrombin, nicht aber das fibringebundene. Vitamin-K- Antagonisten haben ein schmales therapeutisches Fenster bei gleichzeitigem Interaktionsrisiko mit Nahrungs- und
Arzneimitteln, sowie eine interindividuell variable
Kinetik. Daher wird trotz Therapiebedarf nicht ausreichend mit Antikoagulantien behandelt. So erhalten 41 % aller Patienten mit Vorhofflimmern keine antithrombotische
Therapie, obwohl ihr Schlaganfallrisiko fünffach höher ist.
Im Juni 2004 wurde mit Ximelagatran der erste direkte
Thrombin-Inhibitor, der oral verfügbar ist, europaweit (bis auf Großbritannien und Irland) für die Indikation der kurzzeitigen Thromboembolie-Prophylaxe zugelassen. Dieser Wirkstoff erfüllt viele Anforderungen, die an ein ideales Antikoagulanz gestellt werden. Man kann ihn in einer fixen Dosierung geben, er verfügt über einen schnellen
Wirkungseintritt und hemmt auch fibringebundenes Thrombin. In zahlreichen Studien wurde die Wirksamkeit dieses
Wirkstoffs belegt. Allerdings haben zwei amerikanische Studien (EXULT A; EXXJLT B) gezeigt, daß es bei höherer Dosierung sowie bei längerfristigerer Anwendung zu
Leberschädigungen kommen kann. Aus diesem Grund hat die amerikanische Zulassungsbehörde FDA im Oktober 2004 diesem Wirkstoff die Zulassung verweigert. Bei Patienten mit
Leberfunktionsstörungen ist Ximelagatran kontraindiziert. Das Bundesministerium für Arzneimittel und Medizinprodukte empfiehlt eine Kontrolle der Leberfunktion 4-6 Wochen nach Beendigung der Therapie. Ob sich Ximelagatran in der
Langzeittherapie und somit als Ersatz für Vitamin-K- Antagonisten bewähren wird, ist derzeit also fraglich. Die Nachteile der bekannten Antikoagulantien und
Thrombozytenaggregationshemmer verdeutlichen, daß ein
Bedarf an neuen Mitteln zur Prophylaxe bzw. Behandlung von Thrombosen und Thromboembolie besteht, die diese Nachteile nicht aufweisen.
Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bestand daher darin, neue Wirkstoffe und Mittel zur
Prophylaxe und/oder Behandlung von Thrombosen und
Thromboemblien bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß ungesättigte
Fettsäuren, die eine Kettenlänge von 18 oder 20
Kohlenstoffatomen aufweisen, wobei die ungesättigten
Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 18 Kohlenstoffatomen 1 bis 3 Doppelbindungen und die ungesättigten Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 20 Kohlenstoffatomen 1 bis 4
Doppelbindungen in ihrer Kohlenstoffkette aufweisen, die Doppelbindung oder eine der Doppelbindungen sich an
Position 9 oder 11 der Kohlenstoffkette befindet, und die ungesättigten Fettsäuren in der all-cis Konfiguration vorliegen, als Inhibitoren des Thrombins identifiziert wurden.
Verblüffenderweise ist die Sterblichkeitsrate aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Deutschland höher als in den Mittelmeerländern, obwohl in den letztgenannten Ländern Alkohol- und Nikotinabusus erheblich verbreiteter ist. In der medizinischen Literatur wie auch in der Presse findet man für dieses Phänomen den Terminus technicus
„Mediterranes Paradoxon" . Da bislang keine genetischen Faktoren als Ursache für das „mediterrane Paradoxon" ausfindig gemacht werden konnten, wird der Grund dafür in der unterschiedlichen Ernährung der Menschen gesucht. Hierbei ist der häufigere und mengenmäßig höhere Verzehr von frischen Salaten in den Mittelmeer- ländern besonders augenfällig. Vermutlich existieren pflanzliche InhaltsstoffΘ, die Herz-KreislaufProblemen vorbeugen können. Eine weitergehende Vermutung der Erfinder war, daß diese Inhaltsstoffe die Gerinnungsfähigkeit des Blutes beeinflussen, so daß eine Infarktbildung verhindert wird. Eine Möglichkeit dazu wäre, daß einige der
Inhaltsstoffe als Inhibitoren des Thrombins wirken.
Um diese Annahme zu prüfen, wurden Dichlormethan- und
Methanolextrakte aus den pflanzlichen Drogen von 78
Pflanzen hergestellt und auf Thrombin-Inhibition hin getestet .
Als Testsystem wurde ein amidolytischer Assay mit Chromozym TH (Tosylglycyl-prolyl-arginin-4-nitranilinacetat) als Substrat für Thrombin verwendet. Das Prinzip des
Testsystems beruht auf der Spaltung des Substrats durch Thrombin und der Freisetzung von p-Nitroanilin, welches bei einer Wellenlänge von 405 um absorbiert. Die Zunahme der Absorption mit der Zeit wurde photometrisch detektiert.
Durch Vergleich der linearen Anfangsphase der Absorptionszunahme zwischen den Versuchsansätzen mit einem Extrakt und dem Blindwert wurde die Inhibition von Thrombin berechnet. Die Methanol-Extrakte von Fructus Cardamomi, Fructus
Sabalae, Semen Erucae, Fructus Anisi und Fructus Foeniculi, sowie die Dichlormethan-Extrakte. von Flores Sambuci, Herba Adonidis, Radix Althaeae, Fructus Anisi, Fructus Carvi, Fructus Coriandri und Fructus Sabalae erwiesen sich nach dem Fällen und Entfernen der in den Extrakten enthaltenen Gerbstoffe, indem den Extrakten eine Polyvinylpyrrolidon- Lösung zugesetzt und anschließend zentrifugiert wurde, als Thrombin zu mehr als 50 % inhibierend. Bei diesen
pflanzlichen Drogen verringerte das Entfernen der
Gerbstoffe die thrombininhibierende Wirkung der Extrakte allenfalls unwesentlich.
Die Extrakte von drei dieser pflanzlichen Drogen stellten sich bei dieser Untersuchung als Thrombin besonders wirksam inhibierend heraus: Semen Erucae, Flores Sambuci und Herba Adonidis.
Semen Erucae sind die Samen des weißen Senfs (Sinapis alba L.). Weißer Senf gehört zur Familie der Brassicaceae. Die einjährige Pflanze ist 20 - 60 cm hoch und trägt eine 2 bis 4 cm lange Schote als Frucht, welche die bräunlichen bis weißlichen Samen enthält. Die Pflanze wird in Nordamerika sowie Nord- und Westeuropa angebaut, kommt aber auch in Sibirien und Ostasien vor. Als Droge (Seinen Erucae) werden die Samen verwendet. Die Droge enthält Glucosinolate.
Hauptglucosinolat ist Sinaibin, aus welchem in Gegenwart von Wasser durch das Enzym Myrosinase das nichtfluchtige Sinalbin-Senföl p-Hydroxybenzylsenföl entsteht. Daneben enthält Semen Erucae 20 - 35 % fette Öle mit einem hohen Anteil an ungesättigten Fettsäuren (vor allem Erucasäure) , Eiweißstoffe (ca. 40 %) und Phenylpropanderivate (vor allem Sinapin) . Semen Erucae wirkt antibakteriell, hautreizend und hyperämisierend. Semen Erucae findet äußerlich
Verwendung bei Katarrhen der Atemwege,
Weichteilrheumatismus sowie chronisch-degenerativen
Gelenkerkrankungen. Als Flores Saxnbuci werden die getrockneten Blüten des
Holunders (Sambucus nigra L.) verwendet, der zur Familie der Caprifoliaceae gehört. Die Pflanze ist ein bis zu 7 m hoher Strauch oder Baum. Die gelblichweißen Blüten bilden Trugdolden mit 5 Hauptästen. Flores Sambuci enthält bis 3 % Flavonoide, ätherisches Öl, Sterole und Triterpene. Ein Holunderblütentee führt zu einer Steigerung der
Bronchialsekretion und wird bei Katarrhen der Atexnwege sowie bei trockenem Reizhusten verwendet. Ferner wird die schweißtreibende Wirkung von Flores Sambuci
volksmedizinisch zur Behandlung von fieberhaften
Erkältungskrankheiten genutzt.
Herba Adonidis ist das Kraut des Adonisröschens (Adonis vernalis L.), das zur Familie der Ranunculaceae gehört. Die Pflanze ist 10 - 40 cm hoch und wird überwiegend in
Bulgarien, Rußland und Ungarn kultiviert. Das Kraut wird in der Blütezeit gesammelt. Herba Adonidis enthält 0,2 - 0,8 % herzwirksame Glykoside vom Cardenolidtyp, vor allem
Adonitoxigenin- und Strophantidinglykoside (z.B. Cymarin) , sowie 1 % Flavonoide mit der Hauptkomponente Adonivernith. Die Droge wirkt positiv inotrop und venokonstriktorisch und wird bei Herzinsuffizienz (Grad I - II NYHA) , besonders mit nervöser BegleitSymptomatik, verwendet.
Diese drei Thrombin besonders wirksam inhibierenden Drogen wurden nach dem Screening näher untersucht . Unter anderem wurden die gesamten Lipide dieser Drogen mit einem Gemisch aus Hexan und Isopropanol (3:2) extrahiert, die freien Fettsäuren durch präparative Dünnschichtchromatographie einzeln abgetrennt und mittels Massenspektrometrie
identifiziert . In allen drei Drogen wurden überraschenderweise Fettsäuren als Thrombin hemmendes Prinzip gefunden. Dabei sind in Herba Adonidis Linolsäure und Linolensäure für die
thrombininhibierende Wirkung verantwortlich. Die ebenfalls in dieser Droge vorkommende Palmitinsäure war hingegen wirkungslos. In den beiden anderen Drogen wurden neben Linol- und Linolensäure noch Öl- und Eicosensäure als thrombininhibierende Substanzen gefunden.
Nach Identifizierung von Fettsäuren als Inhibitoren des Thrombins wurde eine Reihe von Fettsäuren auf
thrombininhibierende Wirkung untersucht . Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Tabelle 1
Anzahl der
Kohlenstoffatome :
Trivialname Hemmung (%) Systematische Bezeichnung der Fettsäure
Anzahl der
Doppelbindungen
9-Decensäure - 3,7 10:1 9-Decensäure
Docosahexaensäure - 2,5 20:6 4-cis,7-cis,10-cis,13-cis,16-cis,19-cis-Docosahexaensäure
Eicosapentaensäure - 1,0 20:5 5-cis,8-cis,ll-cis,14-cis,17-cis-Eicosapentaensäure
Octansäure 0,7 8:0 Octansäure
Palmitinsäure 1,4 16:0 Hexadecansäure
Stearidonsäure 2,4 18:4 6-cis,9-cis,12-cis,15-cis-θctadecatetraensäure
Elaidinsäure 7,4 18:1 9-trans-Octadecensäure
Erucasäure 17,8 22:1 13-cis-Docosaensäure
Ricinolsäure 43,9 18:1 12-Hydroxy-9-cis-θctadecensäure
Eicosensäure 60,7 20:1 11-cis-Eicosensäure
Ölsäure 65,8 18:1 9-cis-θctadecensäure
Linolsäure 71,7 18:2 9-cis,12-cis-θctadecadiensäure
Arachidonsäure 75,2 20:4 5-cis,8-cis,ll-cis,14-cis-Eicosatetraensäure
Linolensäure 75,5 18:3 9-cis,12-cis,15-cis-θctadecatriensäure
Eicosatriensäure 76,0 20:3 ll-cis,14-cis,17-cis-Eicosatriensäure
Vaccensäure 79,9 18:1 11-cis-θctadecensäure
Spitzenreiter mit 8Obiger Hemmung ist die cis-Vaccensäure, die z. B. in Getreide und Soja vorkommt, aber auch in Sanddorn, Rettich, Lilie, Klette, Lotus und Karotte nachgewiesen wurde, gefolgt von Eicosatriensäure, Linolensäure, Arachidonsäure, Linolsäure und Ölsäure, die noch eine 66%ige Hemmung von Thrombin aufweist.
Die thrombininhibierenden Fettsäuren sind ungesättigte Fettsäuren, die sich durch folgende Merkmale auszeichnen:
- eine Kohlenstoffkette aus 18 oder 20 Kohlenstoff- atomen;
- 1 bis 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen in der Kohlenstoffkette bei einer Kettenlänge von 18 Kohlen- Stoffatomen oder
- 1 bis 4 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungβn in der Kohlenstoffkette bei einer Kettenlänge von 20 Kohlenstoffatomen;
- die Doppelbindung oder eine der Doppelbindungen an
Position 9 oder 11 der Kohlenstoffkette; und
- Vorliegen in der all-cis Konfiguration.
Für die thrombininhibierende Wirkung ist es unerheblich, ob die Fettsäure natürlichen oder synthetischen Ursprungs ist.
Während der günstige Einfluß von bestimmten Fettsäuren auf unterschiedliche Parameter kardiovaskulärer Erkrankungen bekannt ist, wurde die hier gefundene Hemmung des Thrombins bislang nicht beschrieben und dürfte einen wesentlichen Bestandteil der dem „mediterranen Paradoxon"
zugrundeliegenden Wirkung darstellen. Ölsäure, Linolsäure und Linolensäure sind in Speiseölen (z.B. Olivenöl)
enthalten, die zur Bereitung von Salaten genutzt werden. Sie werden dem Körper durch das Lymphsystem wohldosiert, fast wie eine Dauerinfusion, zugeführt.
Bislang war nicht bekannt, daß bestimmte ungesättigte
Fettsäuren Thrombin inhibieren. Damit rückt eine nicht toxische Verbindungsklasse in den Focus der Herz-Kreislauf- Spezialisten und erlaubt, neue Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Thrombosen und thromboeinbolischen Erkrankungen bereitzustellen, die die Nachteile der
bekannten Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer nicht aufweisen dürften.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die
Verwendung einer oder mehrerer ungesättigter Fettsäuren, deren Kohlenstoffkette 18 oder 20 Kohlenstoffatomθ
aufweist, wobei die ungesättigten Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 18 Kohlenstoffatomen 1 bis 3
Doppelbindungen und die ungesättigten Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 20 Kohlenstoffatomen 1 bis 4
Doppelbindungen in ihrer Kohlenstoffkette aufweisen, sich die Doppelbindung oder eine der Doppelbindungen an Position 9 oder 11 der Kohlenstoffkette befindet und die
ungesättigten Fettsäuren in der all-cis Konfiguration vorliegen, zur Prophylaxe und/oder Behandlung bzw. zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Thrombose und thromboembolischen
Erkrankungen.
Besonders bevorzugt ist die Fettsäure bzw. sind die
Fettsäuren aus der Gruppe von Fettsäuren ausgewählt, die Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Eicosensäure,
Ricinolsäure, Vaccensäure, Eicosatriensäure und
Λrachidonsäure umfaßt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von pflanzlichen Drogen, welche mindestens eine der
thrombininhibierenden Fettsäuren enthält, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von bzw. zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Thrombosen und thromboembolischen Erkrankungen. Dabei kann die Fettsäure entweder als freie Fettsäure in der pflanzlichen Droge oder als Fettsäurerest eines Triglycerids in dem in der
pflanzlichen Droge enthaltenen Fett bzw. Öl vorliegen, da die Fettsäuren in den Pflanzen größtenteils als
Triglyceride vorliegen, aus denen sie durch Hydrolyse hervorgehen. Die Fettsäuren werden jedoch in der
Dantischleimhaut mit Monoacylglycerolen zu Triglyceriden resynthetisiert, als Chylomikronen über die Lymphe
abtransportiert und im Serum an Lipoproteine gebunden. Daher betrifft die Erfindung auch die Verwendung von pflanzlichen Drogen, die ein Fett oder Öl enthalten, bei dem zumindest eine thrombininhibierende Fettsäure als
Fettsäurerest eines der in dem Fett oder Öl enthaltenen Triglyceride vorliegt, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von bzw. zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Thrombosen und thromboembolisehen Erkrankungen.
Vorzugsweise handelt es sich bei der pflanzlichen Droge um Fructus Cardamomi, Fructus Sabalae, Fructus Anisi, Fructus Foeniculi, Radix Althaeae, Fructus Carvi, Fructus Coriandri oder Fructus Sabalae, besonders bevorzugt um Semen Erucae, Flores Sambuci oder Herba Adonidis. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Mittel zur
Prophylaxe und/oder Behandlung von Thrombosen und
thromboembolischen Erkrankungen, die als Wirkstoff
mindestens eine ungesättigte Fettsäure enthalten, welche eine Kohlenstoffkette mit 18 oder 20 Kohlenstoffatomen aufweist, wobei die Fettsäure mit einer Kettenlänge von 18 Kohlenstoffatomen 1 bis 3 Doppelbindungen und die Fettsäure mit einer Kettenlänge von 20 Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Doppelbindungen in ihrer Kohlenstoffkette aufweist, die Doppelbindung oder eine der Doppelbindungen sich an Position 9 oder 11 der Kohlenstoffkette befindet und die ungesättigte Fettsäure in der all-cis Konfiguration
vorliegt, oder mindestens eine pflanzliche Droge enthalten, die mindestens eine dieser Fettsäuren oder ein Triglycerid mit mindestens einer dieser Fettsäuren als Fettsäurerest aufweist .
Vorzugsweise ist die ungesättigte Fettsäure in dem Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Thrombosen und thromboembolisehen Erkrankungen aus der Ölsäure,
Linolsäure, Linolensäure, Eicosensäure, Ricinolsäure,
Vaccensäure, Eicosatriensäure und Arachidonsäure
umfassenden Gruppe ausgewählt . Bei dem erfindungsgemäßen Mittel kann es sich
beispielsweise um ein Arzneimittel oder ein Nahrungs- ergänzungsmittel handeln. Es ist aber auch möglich, das Mittel als dietätisches Salatöl oder, z. B. gewürzt, als Zusatz für Suppen oder Soßen anzubieten.
Das erfindungsgemäße Mittel kann sowohl in fester wie auch in flüssiger oder halbflüssiger Form vorliegen. Geeignete Formen zur Verabreichung des erfindungsgemäßen Mittels sind beispielsweise Pulver, Granulate, Kapseln, Tabletten, Dragees, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Salben, Gele, Cremes oder Pasten. Die für die Herstellung der jeweiligen Verabreichungsform gebräuchlichen Grundstoffe und
Hilfsstoffe sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt. Vorzugsweise handelt es sich bei den erfindungsgemäßen
Mitteln um oral zu verabreichende Mittel, aber auch Mittel in parenteral verabreichbarer Form kommen in Betracht, beispielsweise eine intramuskulär oder subkutan zu
verabreichende Injektionslösung auf nicht wäßriger
Grundlage . Besonders bevorzugt liegt das erfindungsgemäße Mittel in transdermal zu verabreichender Form vor, z. B. als
transdermales therapeutisches System (haftklebendes
Wirkstoffpflaster) .
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist das erfindungsgemäße Mittel eine Depotwirkung auf, d. h. es gibt nach Applikation die thrombininhibierende (n)
Fettsäure (n) kontinuierlich über einen längeren Zeitraum an den Organismus des zu behandelnden Patienten ab. Geeignete Mittel mit Depotwirkung sind die schon erwähnten
Injektionslösungen auf nicht wäßriger Grundlage und die transdermalen therapeutischen Systeme. Des weiteren sind oral zu verabreichende gastroretentive Systeme geeignete Darreichungsformen. Auch die für die Herstellung von
Mitteln mit Depotwirkung gebräuchlichen Grund- und
Hilfsstoffe sowie die dafür anwendbaren Verfahren sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt. Beispiel
Für den Thrombin-Inhibitionstest wurde, bis auf die Enzymkonzentration, die Methode nach Stürzebecher verwendet (Stürzebecher, J., Vieweg, H. (1995). Structure-Activity Relationships of Inhibitors derived from 3-Amidinophenyl- alanine. J Enzyme Inhib, 9, 87-99) .
Puffer: Es wurden 608 mg Tris Puffer und 900 mg NaCl in 100 ml bidest. Wasser gelöst. Der pH-Wert des Puffers wurde anschließend mit HCl
(2mMol) auf 8,0 eingestellt (Konzentrationen im Ansatz: 0,05 mol/1 Tris-HCl, 0,154 mol/1 NaCl) . Die zu untersuchende Substanz wurde in
Ethanol (5 % vom Gesamtvolumen) gelöst.
Anschließend wurde mit Puffer aufgefüllt.
Enzym: 1 mg/ml (= 50 NIH-U/ml) Thrombin wurden in
0,9 %iger NaCl-Lösung gelöst (Stammlösung). Für den Ansatz wurde 1:100 mit einer Lösung aus 0,9 % NaCl und 1 % Rinderserumalbumin verdünnt.
Substrat 6,6 mg Chromozym TH wurden in 10 ml bidest.
Wasser gelöst (Konzentration = 1 mmol/1) .
Meßansatz: 200 μl Puffer/Substanz
25 μl Substrat
50 μl Enzym
Bedingungen: Raumtemperatur Durchführung: Puffer und Enzym werden zusammenpipettiert und für 15 Min. inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe des Substrats gestartet.
Für die Absorptionsmessungen wurde ein Plate Reader iEMS Reader MF der Firma Labsystems mit 96er Microtiterplatten verwendet. Die Messungen erfolgten bei einer Wellenlänge von 405 um, alle 10 Sekunden, 60 Messungen. Vor Beginn der Messungen wurde die
Microtiterplatte bei 600 RPM geschüttelt.
Auswertung: Die Messungen wurde mittels iEMS Accent
Software aufgezeichnet und mittels Microsoft Excel 97 Software ausgewertet. Zur Berechnung der Inhibition wurde die
Steigung in der linearen Anfangsphase der Absorptionszunähme bei den Ansätzen mit zu untersuchender Substanz mit der Steigung der Absorptionszunähme bei der Blindprobe
verglichen. Für die Auswertung blieben die ersten 5 Meßwerte unberücksichtigt, da die durch das Mischen entstehenden Luftblasen zu Beginn der Reaktion zu Störungen führen können. Die Inhibition berechnet sich wie folgt :
Inhibition = 100 - (SteigungInhibitor / SteigungBiindwert * 100) Die Korrelation zwischen Zeit und Absorption wurde mit der „KORREL" Funktion von Excel für den gleichen Abschnitt berechnet.

Claims

Ansprüche
1. Verwendung mindestens einer ungesättigten Fettsäure zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Thrombose und throznboembolisehen
Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß die ungesättigte Fettsäure eine Kohlenstoffkette mit einer Kettenlänge von 18 oder 20 Kohlenstoffatomen aufweist, bei einer
Kettenlänge von 18 Kohlenstoff-Atomen 1 bis 3
Doppelbindungen und bei einer Kettenlänge von 20
Kohlenstoff-Atomen 1 bis 4 Doppelbindungen in ihrer
Kohlenstoffkette aufweist, die Doppelbindung oder eine der Doppelbindungen sich an Position 9 oder 11 der
Kohlenstoffkette befindet, und die ungesättigte Fettsäure in der all-cis Konfiguration vorliegt.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die ungesättigte Fettsäure aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure,
Eicosensäure, Ricinolsäure, Vaccensäure, Eicosatriensäure und Arachidonsäure besteht.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß das Mittel in Form eines Arzneimittels, eines Nahrungsergänzungsmittels, eines diätetischen
Salatöls oder als Zusatz für Suppen und Soßen vorliegt.
4. Verwendung mindestens einer pflanzlichen Droge zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Thrombosen und thromboembolischen
Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß die pflanzliche Droge mindestens eine ungesättigte Fettsäure oder
mindestens ein Triglycerid mit dieser oder mindestens einer dieser Fettsäuren als Fettsäurerest enthält, wobei die Fettsäure eine Kohlenstoffkette mit einer Kettenlänge von 18 oder 20 Kohlenstoffatomen aufweist, bei einer
Kettenlänge von 18 Kohlenstoff-Atomen 1 bis 3
Doppelbindungen und bei einer Kettenlänge von 20
Kohlenstoff-Atomen 1 bis 4 Doppelbindungen in ihrer
Kohlenstoffkette aufweist, die Doppelbindung oder eine der Doppelbindungen sich in Position 9 oder 11 der
Kohlenstoffkette befindet, und die ungesättigte Fettsäure in der all-cis Konfiguration vorliegt.
5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die pflanzliche Droge aus der Gruppe der pflanzlichen Drogen ausgewählt ist, die Fructus Cardamomi, Fructus
Sabalae, Fructus Anisi, Fructus Foeniculi, Radix Althaeae, Fructus Carvi, Fructus Coriandri, Fructus Sabalae, Semen Erucae, Flores Sambuci und Herba Adonidis umfaßt.
6. Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von
Thrombosen und thromboembolischen Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksamen Bestandteil mindestens eine ungesättigte Fettsäure enthält, die eine Kettenlänge von 18 oder 20 Kohlenstoffatomen aufweist, bei einer
Kettenlänge von 18 Kohlenstoff-Atomen 1 bis 3
Doppelbindungen und bei einer Kettenlänge von 20
Kohlenstoff-Atomen 1 bis 4 Doppelbindungen in ihrer
Kohlenstoffkette aufweist, die Doppelbindung oder eine der Doppelbindungen sich an Position 9 oder 11 der
Kohlenstoffkette befindet, und die ungesättigte Fettsäure in der all-cis Konfiguration vorliegt.
7. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die oder eine der Fettsäuren aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Eicosensäure, Ricinolsäure, Vaccensäure, Eicosatriensäure und
Arachidonsäure besteht .
8. Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von
Thrombosen und thromboemboIisehen Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksamen Bestandteil mindestens eine pflanzliche Droge enthält, die mindestens eine
ungesättigte Fettsäure oder mindestens ein Triglycerid mit dieser oder mindestens einer dieser Fettsäuren als
Fettsäurerest enthält, wobei die Fettsäure eine
Kohlenstoffkette mit einer Kettenlänge von 18 oder 20
Kohlenstoffatomen aufweist, bei einer Kettenlänge von 18 Kohlenstoff-Atomen 1 bis 3 Doppelbindungen und bei einer Kettenlänge von 20 Kohlenstoff-Atomen 1 bis 4
Doppelbindungen in ihrer Kohlenstoffkette aufweist, die Doppelbindung oder eine der Doppelbindungen sich in
Position 9 oder 11 der Kohlenstoffkette befindet, und die ungesättigte Fettsäure in der all-cis Konfiguration
vorliegt.
9. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die pflanzliche Droge aus der Gruppe der pflanzlichen
Drogen ausgewählt ist, die Fructus Cardamomi, Fructus
Sabalae, Fructus Anisi, Fructus Foeniculi, Radix Althaeae, Fructus Carvi, Fructus Coriandri, Fructus Sabalae, Semen Erucae, Flores Sambuci und Herba Adonidis umfaßt.
10. Mittel nach einem der Ansprüche Anspruch 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel ein Arzneimittel, ein Nahrungsergänzungsmittel, ein diätetisches Salatöl oder ein Zusatz für Suppen oder Soßen ist.
11. Mittel nach einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es in flüssiger, halbfester oder fester Form vorliegt.
12. Mittel nach einem der Ansprüche 6 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Pulver, Granulat,
Kapseln, Tabletten, Dragees, Suspensionen, Lösungen,
Emulsionen, Salben, Gelen, Cremes oder Pasten vorliegt.
13. Mittel nach einem der Ansprüche 6 bis 12, dadurch gekennzeichnet. daß es in oral verabreichbarer Form
vorliegt.
14. Mittel nach einem der Ansprüche 6 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß es in parenteral verabreichbarer Form vorliegt .
15. Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es in transdermal verabreichbarer Form vorliegt.
16. Mittel nach einem der Ansprüche 6 bis 15, dadurch gekennzeichnet. daß es eine Depotwirkung hat.
17. Verwendung mindestens ungesättigten Fettsäure zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Thrombosen und
thromboembolisehen Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß die ungesättigte Fettsäure eine Kohlenstoffkette mit einer Kettenlänge von 18 oder 20 Kohlenstoffatomen
aufweist, bei einer Kettenlänge von 18 Kohlenstoff-Atomen 1 bis 3 Doppelbindungen und bei einer Kettenlänge von 20 Kohlenstoff-Atomen 1 bis 4 Doppelbindungen in ihrer
Kohlenstoffkette aufweist, die Doppelbindung oder eine der Doppelbindungen sich an Position 9 oder 11 der
Kohlenstoffkette befindet, und die ungesättigte Fettsäure in der all-cis Konfiguration vorliegt.
18. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die ungesättigte Fettsäure aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure,
Eicosensäure, Ricinolsäure, Vaccensäure, Eicosatriensäure und Arachidonsäure besteht.
19. Verwendung pflanzlicher Drogen zur Herstellung eines Mittels zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Thrombosen und thromboembolisehen Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß die pflanzliche Droge mindestens eine ungesättigte Fettsäure oder
mindestens ein Triglycerid mit dieser oder mindestens einer dieser Fettsäuren als Fettsäurerest enthält, wobei die Fettsäure eine Kohlenstoffkette mit einer Kettenlänge von 18 oder 20 Kohlenstoffatomen aufweist, bei einer
Kettenlänge von 18 Kohlenstoff-Atomen 1 bis 3
Doppelbindungen und bei einer Kettenlänge von 20
Kohlenstoff-Atomen 1 bis 4 Doppelbindungen in ihrer
Kohlenstoffkette aufweist, die Doppelbindung oder eine der Doppelbindungen sich an Position 9 oder 11 der
Kohlenstoffkette befindet, und die ungesättigte Fettsäure in der all-cis Konfiguration vorliegt.
20. Verwendung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die pflanzliche Droge aus der Gruppe der pflanzlichen
Drogen ausgewählt ist, die Fructus Cardamomi, Fructus Sabalae, Fructus Anisi, Fructus Foeniculi, Radix Althaeae, Fructus Carvi, Fructus Coriandri, Fructus Sabalae, Semen Erucae, Flores Sambuci und Herba Adonidis umfaßt.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9919014B2 (en) * 2005-04-05 2018-03-20 Membrane Protective Technologies, Inc. Reproductive cell maintenance system
US11857588B2 (en) 2005-04-05 2024-01-02 Membrane Protective Technologies, Inc. Reproductive cell maintenance system
US8343753B2 (en) 2007-11-01 2013-01-01 Wake Forest University School Of Medicine Compositions, methods, and kits for polyunsaturated fatty acids from microalgae
KR101522457B1 (ko) * 2013-06-21 2015-05-21 안동대학교 산학협력단 비타민나무 잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품
JP6934903B2 (ja) * 2019-03-12 2021-09-15 オルガノフードテック株式会社 血栓溶解剤、血栓溶解作用促進剤

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4097602A (en) * 1974-11-29 1978-06-27 Silver Melvin J Method of inhibiting blood platelet aggregation
GB1580444A (en) * 1976-11-04 1980-12-03 Bio Oil Res Pharmaceutical compositions
JPS5967264A (ja) * 1982-10-08 1984-04-16 Terumo Corp 血小板凝集抑制剤
JPS6045528A (ja) * 1983-08-11 1985-03-12 Kureha Chem Ind Co Ltd 虚血性脳疾患改善剤
US4526902A (en) * 1983-10-24 1985-07-02 Century Laboratories, Inc. Combined fatty acid composition for treatment or prophylaxis of thrombo-embolic conditions
JPS60130519A (ja) * 1983-12-16 1985-07-12 Terumo Corp 脂肪輸液剤
JPS60132916A (ja) * 1983-12-21 1985-07-16 Nisshin Oil Mills Ltd:The 血栓症予防食品または医薬品
JPS6172717A (ja) * 1984-09-18 1986-04-14 Kao Corp 末梢循環促進剤
FR2574089B1 (fr) * 1984-12-03 1987-04-10 Inst Nat Sante Rech Med Procede de production d'acides gras, en particulier d'acide g-linoleique a partir de tetrahymena, produits obtenus et preparation medicamenteuse ou alimentaire contenant de l'acide g-linolenique ou ses derives en tant qu'agent anti-agregation plaquettaire
JPS6336744A (ja) * 1986-07-30 1988-02-17 Harumi Okuyama アレルギ−症、血栓症、高血圧症の予防効果を有する食用油脂組成物
DE3785667T2 (de) * 1986-09-17 1994-07-21 Clintec Nutrition Co Zusatznahrung bzw. therapie für personen mit risiko oder in behandlung für arteriosklerotische vaskuläre, kardiovaskuläre und/oder thrombotische erkrankungen.
DE3721137A1 (de) * 1987-06-26 1989-01-05 Dietl Hans Fettemulsion zur intravenoesen anwendung
DE3739700A1 (de) * 1987-11-24 1989-06-08 Guenther Dr Med Jeschke Alpha-linolensaeure (18:3,omega 3) und/oder deren derivate enthaltende formulierungen, sowie verfahren zu ihrer herstellung und anwendung in ernaehrung und medizin
US4948811A (en) * 1988-01-26 1990-08-14 The Procter & Gamble Company Salad/cooking oil balanced for health benefits
JPH0446998A (ja) * 1990-06-15 1992-02-17 Nisshin Oil Mills Ltd:The 食用油
JPH05163142A (ja) * 1991-12-17 1993-06-29 Tokiwa Yakuhin Kogyo Kk 肝障害の予防または治療用アラキドン酸含有組成物
JPH06271464A (ja) * 1993-03-19 1994-09-27 Tokiwa Yakuhin Kogyo Kk 消化器系障害の予防または治療用アラキドン酸含有組成物
JP2677949B2 (ja) * 1993-08-26 1997-11-17 常盤薬品工業株式会社 アラキドン酸含有健康食品
JPH07255417A (ja) * 1994-03-25 1995-10-09 Kanebo Ltd 機能性健康食品
JPH08171A (ja) * 1994-06-15 1996-01-09 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The 機能の改善された油組成物
CN1145729A (zh) * 1995-09-06 1997-03-26 胡伟利 含有α-亚麻酸成分的保健食用油
JP3042673B2 (ja) * 1995-10-04 2000-05-15 富山県 新規な淡水性微細藻類
CN1178084A (zh) * 1996-09-28 1998-04-08 毛文岳 紫苏添加剂－富含α－亚麻酸的保健食品添加剂生产方法
JP4633204B2 (ja) * 1996-10-11 2011-02-16 サントリーホールディングス株式会社 アラキドン酸含有食用油脂およびそれを含有する食品
CN1176058A (zh) * 1997-09-15 1998-03-18 贾长林 一种混合功能油
DE19855426A1 (de) * 1998-12-02 2000-06-08 Wolfgang Langhoff Mittel zur Therapie und Prophylaxe von rheumatisch-arthritischen Erkrankungen und zur Prophylaxe von cardiovaskulären Erkrankungen
AU783733C (en) * 2000-02-18 2007-09-06 Her Majesty The Queen In Right Of Canada, As Represented By The Minister Of Agriculture And Agri-Food Seeds, oils and seed meals produced from sinapis alba
DE10153949A1 (de) * 2000-11-07 2002-08-01 Engelbert Grzeschik Verwendung von Beerensamenölen
CN1161035C (zh) * 2001-02-08 2004-08-11 阮生 用于补充亚油酸及α亚麻酸的食品、药品或者化妆品添加剂的制备方法
CN1159422C (zh) * 2001-02-08 2004-07-28 阮生 用于补充亚油酸及α亚麻酸的食品，药品或化妆品添加剂的制备方法
JP2003048831A (ja) * 2001-08-02 2003-02-21 Suntory Ltd 脳機能の低下に起因する症状あるいは疾患の予防又は改善作用を有する組成物
US6677470B2 (en) * 2001-11-20 2004-01-13 Natural Asa Functional acylglycerides
JP2004002237A (ja) * 2002-05-31 2004-01-08 Noriko Yagi 老化防止ハーブ
EP1542670B2 (de) * 2002-09-24 2023-07-05 Suntory Holdings Limited ZUSAMMENSETZUNG, ENHALTEND ARACHIDONSAEURE ALLEIN ODER IN KOMBINATION MIT DOCOSAHEXAENSAEURE ZUR VERBESSERUNG DER KOGNITIVEN FûHIGKEITEN BEI ERWACHSENEN.
ES2531125T3 (es) * 2003-02-03 2015-03-10 Ibio Inc Sistema para la expresión de genes en plantas
ES2337466T3 (es) * 2003-05-28 2010-04-26 Unilever N.V. Productos alimenticios potenciadores de la saciedad.
ES2229935B1 (es) * 2003-10-10 2006-10-01 Universitat De Les Illes Balears Utilizacion del acido hidroxioleico y compuestos analagos del mismo como aditivos alimentarios funcionales.
JP4522075B2 (ja) * 2003-10-29 2010-08-11 サントリーホールディングス株式会社 血管の老化に起因する症状あるいは疾患の予防又は改善作用を有する組成物
JP4875298B2 (ja) * 2004-12-28 2012-02-15 一丸ファルコス株式会社 トリプシン阻害剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2007065594A2 *

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US20110268800A1 (en) 2011-11-03
US20090234007A1 (en) 2009-09-17

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