JP6934903B2 - 血栓溶解剤、血栓溶解作用促進剤 - Google Patents
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Description
本実施形態に係る血栓溶解剤は、ナットウキナーゼと、炭素数12〜18の脂肪酸のうちの少なくとも1つとを含む。
ナットウキナーゼは、納豆菌(学名:Bacillus subtilis natto)が大豆から産生する血栓溶解(線溶)酵素であり、275のアミノ酸残基が一本鎖でつながったポリペプチドからなる分子構造を有する(分子量27,724、pI8.7)。ナットウキナーゼは、血栓の主成分であるフィブリンを溶解するフィブリン溶解作用のほか、血栓溶解酵素であるウロキナーゼの前駆体プロウロキナーゼの活性化作用、血栓溶解酵素プラスミンを産生する組織プラスミノーゲンアクチベーター(t−PA)の増大作用、血栓溶解阻害物質PAI−1の分解作用、オイグロブリン溶解時間の短縮作用等の血栓溶解作用を有することが知られている。
本実施形態で使用される炭素数12〜18の脂肪酸は、炭素数12〜18の直鎖または分岐の、飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸であり、炭素数16〜18の直鎖または分岐の、飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸であることが好ましい。不飽和脂肪酸である場合、炭化水素部分の不飽和数は、5個以下であることが好ましく、2個以下であることがより好ましい。
本実施形態に係る血栓溶解剤は、必要に応じて、ナットウキナーゼおよび炭素数12〜18の脂肪酸以外の添加剤等を含有していてもよい。添加剤としては、食品や医薬品に使用可能であり、ナットウキナーゼの血栓溶解作用を阻害しないものであれば特に制限されない。添加剤としては、例えば、水、賦形剤、界面活性剤、pH調整剤、緩衝剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、防腐剤、香料、増粘剤、色素、キレート剤、酸味料、ビタミン類、調味料、機能性物質等が挙げられる。これらの添加成分は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。また、添加剤の含有量は、使用する添加剤の種類や用途等に応じて適宜設定すればよい。
本実施形態に係る血栓溶解剤が取り得る形態は、特に制限されず、例えば、単独で製剤化してもよく、単独で調味料として使用してもよく、予め飲食品に配合してもよい。
本実施形態に係るナットウキナーゼの血栓溶解作用を促進する血栓溶解作用促進剤(以下、単に「促進剤」ともいう)は、炭素数12〜18の脂肪酸を含む。また、本実施形態に係るナットウキナーゼの血栓溶解作用を促進する血栓溶解作用促進方法(以下、単に「促進方法」ともいう)は、ナットウキナーゼと炭素数12〜18の脂肪酸とを共存させる。
実施例で用いた材料は以下の通りである。
ナットウキナーゼ:ナットウキナーゼHTNK−J(ナットウキナーゼ活性20000FU/g以上、オルガノフードテック株式会社)
脂肪酸精製品:パルミチン酸(炭素数16の直鎖飽和脂肪酸:実施例1)、ステアリン酸(炭素数18の直鎖飽和脂肪酸:実施例2)、リノール酸(炭素数18の直鎖不飽和脂肪酸:実施例3)
フィブリノーゲン:ウシ血漿由来(Sigma Aldrich、米国、F8630)
フィブリノーゲン:ヒト血漿由来(Sigma Aldrich、米国、F4883)
トロンビン:富士製薬工業
緩衝液:ホウ酸バッファ(以下BSB)0.17M、pH7.8(H3BO3 9.92g/L、Na2B4O7・10H2O 3.816g/L、NaCl 2.336g/Lとなるよう水に溶解した。)
ナットウキナーゼと、炭素数12〜18の脂肪酸としてパルミチン酸(実施例1)、ステアリン酸(実施例2)、リノール酸(実施例3)とをそれぞれ含む血栓溶解剤を調製し、ウシ由来フィブリンについて、下記の方法で血栓溶解活性を評価した。
(96 well assayによる活性測定)
5mg/mLとなるようにウシ血漿由来フィブリノーゲンを緩衝液(BSB)に溶解し、50U/mLのトロンビンをフィブリノーゲン溶液1mLにつき5μL加えて速やかに撹拌し、50μLずつ96−well round bottom plateに添加した。室温(25℃程度)で30分静置し、フィブリンが凝固したのを確認したのち、ナットウキナーゼ(ナットウキナーゼHTNK−J)1mg/mL(ナットウキナーゼ活性20000FU/g×0.001g/mL=20FU/mL)と所定の濃度の脂肪酸とを含む酵素液を5μLずつウェルの端に添加した。その後すぐにマイクロプレートリーダにより37℃で405nmの吸光度を経時的に測定した。フィブリンが溶解すると透明になり吸光度が減少するため、これを指標とした。なお、脂肪酸精製品はすべて、特級エタノールに溶解したのち減圧乾固して、その後BSBに溶解させた状態で測定に供した。
96 well assayによる活性測定の結果を図1(パルミチン酸(実施例1))、図2(ステアリン酸(実施例2))、図3(リノール酸(実施例3))にそれぞれ示す。
ナットウキナーゼとリノール酸とを含む血栓溶解剤を調製し、ウシ由来フィブリン(実施例4)またはヒト由来フィブリン(実施例5)について、下記の方法で血栓溶解活性を評価した。
5mg/mLとなるようにウシ血漿由来フィブリノーゲン(実施例4)またはヒト血漿由来フィブリノーゲン(実施例5)を緩衝液(BSB)に溶解し、50U/mLのトロンビンをウシ血漿由来フィブリノーゲン溶液1mLにつき5μL、ヒト血漿由来フィブリノーゲン溶液1mLにつき50μL加えて速やかに撹拌し、50μLずつ384−well flat bottom plateに添加した。37℃で60分静置し、フィブリンが凝固したのを確認したのち、ナットウキナーゼ(ナットウキナーゼHTNK−J)1mg/mLと所定の濃度の脂肪酸とを含む酵素液を5μLずつウェルの中央に添加した。その後すぐにマイクロプレートリーダにより37℃で405nmの吸光度を経時的に測定した。フィブリンが溶解すると透明になり吸光度が減少するため、これを指標とした。なお、脂肪酸精製品はすべて、特級エタノールに溶解したのち減圧乾固して、その後BSBに溶解させた状態で測定に供した。
384 well assayによる活性測定の結果を図4(ウシ由来フィブリン(実施例4))、図5(ヒト由来フィブリン(実施例5))にそれぞれ示す。また、図6は、実施例4におけるウシ由来フィブリンの分解速度を示すグラフであり、図7は、実施例5におけるヒト由来フィブリンの分解速度を示すグラフである。
Claims (4)
- ナットウキナーゼと、パルミチン酸、ステアリン酸、およびリノール酸のうちの少なくとも1つとを含むことを特徴とする血栓溶解剤。
- 請求項1に記載の血栓溶解剤であって、
前記ナットウキナーゼのナットウキナーゼ活性2000FUに対する前記パルミチン酸、ステアリン酸、およびリノール酸のうちの少なくとも1つの含有量が0.25mg以上であることを特徴とする血栓溶解剤。 - パルミチン酸、ステアリン酸、およびリノール酸のうち少なくとも1つを含み、ナットウキナーゼの血栓溶解作用を促進することを特徴とする血栓溶解作用促進剤。
- 請求項3に記載の血栓溶解作用促進剤であって、
前記ナットウキナーゼのナットウキナーゼ活性2000FUに対する含有量が0.25mg以上となる量の前記パルミチン酸、ステアリン酸、およびリノール酸のうちの少なくとも1つを添加することを特徴とする血栓溶解作用促進剤。
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