CH647679A5 - Praktisch alkaloidfreier extrakt einer aconit-wurzel, diesen extrakt enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur herstellung des extraktes. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen pharmazeutisch aktiven Pflanzenextrakt und eine Zusammensetzung, welche diesen enthält. Ferner bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung eines solchen neuen praktisch alkaloidfreien wässerigen der trockenen Extraktes aus einer Aconit-Wurzel, d.h. einer Wurzel von Aconitum japonicum Thunberg oder jeder anderen ähnlichen Pflanze, welche zur Gattung Aconitum der Familie Ranunculaceae gehört.

Eine Aconit-Wurzel ist die Wurzel der Aconitum-Pflan-ze, wie z.B. Aconitum japonicum Thunberg oder Aconitum silense Siebold, und diese Pflanze ist z. B. in der siebten Revision der japanischen Pharmacopöe beschrieben. Es war schon lange bekannt, dass die Aconit-Wurzel nützlich ist als cardiotonisches, analgetisches oder antiphlogistisches Mittel und dass sie ausserdem wirksam ist zur Verzögerung des Alterns und als Kraftspender durch Erhöhung des Stoffwechsels. Eine rohe Droge, welche aus der Wurzel hergestellt wird, wird innerlich in Form eines Pulvers oder einer Abkochung verwendet, und in seltenen Fällen wird die rohe Droge in Pulverform äusserlich angewendet zur Linderung von Neuralgien und Rheumatismus. Wie aus der Tatsache ersichtlich ist, dass die Ainus diese Droge beim Jagen von Bär ren auf die Pfeilspitzen aufbringen, ist diese rohe Droge sehr giftig und kann oft eine sogar zum Tode führende Betäubung erzeugen, wenn sie in falschen Mengen angewendet wird. Die Toxizität der Droge beruht auf etwa einem Dutzend verschiedener Alkaloide, welche in der Aconit-Wurzel

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enthalten sind, wie z.B. Aconitin (C34H47OnN), Mesaconi-tin (CssH^OnN), Hypaconitin (C33H45O10N) und Atisin (C22H33O2N). Aconitin ist in einer grösseren Menge vorhanden als jedes andere Alkaloid und ist so giftig, dass ein Mensch stirbt, wenn er 3 oder 4 mg Aconitin einnimmt. Die cardiotonischen, analgetischen und antiphlogistischen Wirkungen der Aconit-Wurzel wurden bisher den darin enthaltenen Alkaloiden zugeschrieben, insbesondere Aconitin oder ähnlichen Alkaloiden, sowie jenen, welche durch Entfernung der Acetyl- und Benzoylgruppen aus Aconitin oder ähnlichen Alkaloiden entstehen [Jiro Imai: Journal of Tokyo Medicai College, 7,1 (1949), Teijiro Agawa: Journal of Tokyo Medicai College, 12,1 (1954), und Hiroshisa Goto: Journal of Jap. Soc. of Pharmacology, 52,4 (1956)]. Dementsprechend wurden verschiedene Methoden zur Verarbeitung der Aconit-Wurzel vorgeschlagen, um ihre Toxizität so weit als möglich herabzusetzen. Da angenommen wurde, dass die Entfernung der Acetylgruppe aus virulentgiftigem Aconitin dieses zu Benzoylaconin mit einer verhältnismässig niederen Toxizität umwandelt, ergibt eine jener Methoden eine verarbeitete Aconit-Wurzel, welche hergestellt wird durch Erhitzen einer Aconit-Wurzel unter Druck, um den grösseren Teil ihres Aconitins in Benzoylaconit umzuwandeln [japanisches Patent Nr. 406.780]. Eine andere Methode liefert eine mit Dampf behandelte Aconit-Wurzel, welche hergestellt wird durch Eintauchen einer Aconit-Wurzel in Bitterlauge und längere Dampfbehandlung, um das Aconitin in Benzoylaconin umzuwandeln. Benzoylaconin ist jedoch ein giftiges Alkaloid, wie durch seine lethale Dosis von 27,2 mg/kg bei hypodermatischer Einspritzung an Haustieren ersichtlich ist, obwohl seine Toxizität eindeutig niedriger ist als diejenige von Aconitin, welches eine lethale Dosis von 0,131 mg/kg aufweist. Die verarbeiteten, wie auch die mit Dampf behandelten Aconitin-Wurzeln wurden daher beide als starke Arzneimittel durch den Minister of Public Weifare in Japan bezeichnet.

Auf Grund der vorliegenden Erfindung wurde erstmals festgestellt, dass die analgetischen und antiphlogistischen Wirkungen einer Aconit-Wurzel in erster Linie einem wasserlöslichen Extrakt zuzuschreiben sind, welcher durch Entfernung aller Alkaloide aus der Aconit-Wurzel erhalten wurde. Diese Erfindung erlaubt daher, alle Gefahren, welche mit der Toxizität der Aconit-Wurzel verbunden sind, zu beseitigen und ermöglicht deren Verwendung in Form eines wasserlöslichen Extraktes anstelle eines rohen Pulvers für analgetische und antiphlogistische Zwecke. Die vorliegende Erfindung ermöglicht es, die Anwendung der Aconit-Wurzel stark zu verbreiten, da deren wasserlöslicher Extrakt leicht in verschiedenen Dosierungsformen hergestellt werden kann.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein praktisch alkaloidfreier Extrakt, wie in Patentanspruch 1 definiert, eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche in Patentanspruch 3 definiert ist und ferner ein Verfahren zur Herstellung eines wässerigen oder trockenen Extraktes einer Aconit-Wurzel, welcher praktisch keine Alkaloide enthält, wie in den Patentansprüchen 8 bis 10 definiert.

Die für die vorliegende Erfindung verwendbaren Aconit-Wurzeln umfassen Wurzeln und Pflanzen, welche zu der Gattung Aconitum der Familie Ranunculaceae gehören. Beispiele solcher Pflanzen sind Aconitum japonicum Thunberg, A. sinense Siebolad, A. zuccarini Nakai, A. Subcunea-tum Nakai, A. aizuense Nakai, A. sanyoense Nakai, A. na-pèllus Linné, A. carmichaeli Debeaux, A. volubile Pallas, A. chinense Paxton, A. Fischeri Reichenbach, A. yesonense Nakai, A. Sachalinense Fr. ScHM, A. Koreanum R. Raymond, A. ferox Wall, A. deinorrhizum Stapf, A. teterophyllum Wall, A. palmatum Raymond, A. loczyanum R. Raymond, A. pterocaule Koidz, A. gigas LÈV. el VAN, A. senanense

Nakai, A. matsumurae Nakai, A. metajapanicum Nakai, A. nakusanense Nakai, A. yuparense Takeda, A. kusnezoffic Reichenbach, A. manshuricum Nakai, A. vilmorinianum Kom., A. paniculigerum Nakai, A. artemisaefolium Bar. et Skv., A. taipeicum Hand.-Mazz., A. stylosum Staph, A. Ka-rakolicum Rap., A. soongarium Stapf, A. hemsleyanum Pritz., A. delavayi Franch., A. sungpanense Hand.-Mazz., A. balfourii Stapf, A. richardsonianum Lauener, A. trans-sectum Diels, usw.

Bevorzugte Pflanzen dieser Gattung sind A. japonicum Thunberg und A. sinense Siebold. Diese Wurzeln werden üblicherweise in getrockneter Form verwendet und im folgenden als getrocknete Aconit-Wurzeln bezeichnet. Die modifizierten Wurzeln sind ebenfalls als Rohmaterial für die vorliegende Erfindung verwendbar. Solche Modifikationen umfassen z. B. das Eintauchen der Wurzeln in konzentrierte wässere Natriumchloridlösung und Trocknen; das Eintauchen in Bitterlauge (bittern), Dampfbehandlung der eingetauchten Wurzeln und Trocknen (diese Wurzeln werden im folgenden als dampfbehandelte Aconit-Wurzeln bezeichnet, oder das Erhitzen der Wurzeln mit Wasser unter erhöhtem Druck und Trocknen (im folgenden als vorbehandelte Aconit-Wurzeln bezeichnet). Derartige modifizierte Aconit-Wurzeln sind bekannt unter dem Namen Tenyu, Sokushi, Soo-uzu, Sen-usu, Dai-busi, Shirakawa-bushi, Hoo-tenyu, Hoo-busi, En-busi, Kako-busi, usw.

In den beiliegenden Zeichnungen stellt Fig. 1 ein Dünnschichtchromatogramm für den nichtal-kaloidalen Extrakt einer Aconit-Wurzel,

Fig. 2 eine graphische Darstellung, welche die täglichen Veränderungen des Masses an Wassersucht-Anschwellungen zeigt, welche nach der Adjuvans-Arthritis-Anderson-Metho-de erzielt wurden mit (a) dem Extrakt gemäss Beispiel 1, (b) Phenylbutazon, (c) dem Kontrollversuch und

Fig. 3 eine graphische Darstellung des Gewichtes des Granulationsgewebes, welches unter verschiedenen Testbedingungen während der nach dem Wattekügelchenverfahren durchgeführten Tests gebildet wurden, wobei E-l, E-2 und E-3 der Verabreichung von 10 mg, bzw. 30 mg, bzw. 300 mg/kg des Extraktes gemäss Beispiel 1, und E-4 der Verabreichung von 20 mg/kg Cortison entsprechen, dar.

Die oben genannten Aconit-Wurzeln werden im allgemeinen nach einem der folgenden drei Verfahren behandelt, um ihre aktiven Bestandteile abzutrennen:

Verfahren I

Die Aconit-Wurzel wird mit Wasser, einem wasserhaltigen niederen aliphatischen Alkohol oder einem niederen aliphatischen Alkohol extrahiert. Der Extrakt wird konzentriert oder zur Trockene verdampft und in einer schwach basischen wässerigen Lösung (z.B. mit pH 8 bis 10) gelöst. Die Lösung wird mit einem fettlöslichen organischen Lösungsmittel extrahiert, bis die wässerige Schicht eine negative Reaktion auf Alkaloide ergibt. Die wässerige Schicht wird sodann neutralisiert und konzentriert, um einen wässerigen Extrakt der Aconit-Wurzel zu ergeben, welcher praktisch frei von allen Alkaloiden ist. Falls erwünscht kann dieser Extrakt zu einem trockenen Extrakt getrocknet werden.

Verfahren II

Die Aconit-Wurzel wird mit einer schwach-basischen wässerigen Lösung imprägniert und der Extraktion mit einem fettlöslichen organischen Lösungsmittel unterworfen, bis sie eine negative Reaktion auf Alkaloide ergibt. Die Aconit-Wurzel wird sodann mit Wasser, einem wasserhaltigen niederen aliphatischen Alkohol oder einem niederen aliphatischen Alkohol extrahiert und der erhaltene Extrakt wird zu einem wässerigen Extrakt der Aconit-Wurzel konzentriert,

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welcher praktisch frei von Alkaloiden ist. Falls erwünscht, kann dieser Extrakt zu einem Trockenextrakt getrocknet werden.

Verfahren III

Die Aconit-Wurzel wird mit Wasser extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird konzentriert und mit einem Kationenaustauscherharz zwecks Entfernung der Alkaloide durch Adsorption in Berührung gebracht, oder der Extrakt, welcher nicht konzentriert ist, wird mit einem Kationenaustauscherharz in Berührung gebracht und anschliessend konzentriert, wodurch ein wässeriger Extrakt der Aconit-Wurzel erhalten wird, welcher praktisch frei von Alkaloiden ist. Falls erwünscht, kann dieser Extrakt zu einem trockenen Extrakt getrocknet werden.

Beispiele geeigneter niederer aliphatischer Alkohole zur Verwendung in einem der oben genannten Verfahren I bis III umfassen Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und Butanol. Beispiele geeigneter fettlöslicher organischer Lösungsmittel zur Extraktion der Alkaloide umfassen Chloroform, Äthyläther, Benzol, Hexan, Toluol, Xylol, Ligroin und Petroläther.

Beispiele geeigneter Kationenaustauscherharze zur Verwendung im Verfahren III umfassen stark saure Kationenaustauscherharze, wie «Amberlite IR-120» und «Duolite C-10» sowie schwach-saure Kationenaustauscherharze, wie «Amberlite IRC-50» und «Duolite CC-3». Der Extrakt (wasserimprägniertes Aconit) kann mit dem Kationenaustauscherharz auf verschiedene Weise in Berührung gebracht werden. Beispielsweise kann der Extrakt durch eine Säule geleitet werden, welche mit dem Kationenaustauscherharz gefüllt ist, oder er kann mit dem Harz vermischt werden. Im letzteren Fall wird das Harz vom Extrakt durch Filtration oder auf andere Weise getrennt.

In jedem der obigen Verfahren I bis III sollte die Konzentration des Extraktes vorzugsweise unter vermindertem Druck erfolgen.

Ein fester oder flüssiger Excipient kann dem wie oben beschrieben hergestellten wässerigen oder trockenen Extrakt zugesetzt werden, um verschiedene Dosierungsformen für die innere oder äussere Verabreichung herzustellen. Der Extrakt kann auch in Form einer Injektion oder einer Infusion verabreicht werden.

Äusserlich anwendbare Präparate können in Form von Salben, Pflaster, Lösungen (einschliesslich Spriten, Tinkturen und Lotionen), Bähungen (Umschläge und Pasten), Anstrichmittel (paints), Aerosolen, Conspergativen, Supposito-rien, Linimenten (Mittel für Einreichungen), Cremen, Emulsionen oder Bädern vorliegen.

Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Pulvern, Tabletten, Emulsionen, Kapseln, Tee, Granulaten und Lösungen (einschliesslich Spriten, Tinkturen, flüssigen Extrakten und Sirups) vorliegen.

Der feste oder flüssige Excipient kann unter den vielen dem Fachmann bekannten Produkten ausgewählt werden. Es ist jedoch wünschenswert, dass die Präparate eine geeignete Dosis der Substanz gemäss der vorliegenden Erfindung enthalten.

Spezifische Beispiele für Excipienten zur Herstellung pul-verförmiger Präparate zum äusseren Gebrauch umfassen Zinkoxid, Talkum, Stärke, Kaolin, Borsäure, Zinkstearat, Magnesiumstearat, Magnesiumcarbonat, gefälltes Calciumcarbonat, Wismuthsubgallat und Kaliumaluminiumsulfat. Beispiele für Excipienten für flüssige Präparate umfasst Wasser, Glycerin, Propylenglykol, Sirup (a single syrup), Äthanol, Fettöle, Äthylenglykol, Polyäthylenglykol und Sorbit. Die Excipienten für Salben können z.B. eine hydrophobe oder hydrophibe Basis enthalten, welche hergestellt wurde durch Vermischen von Fetten, Fettölen, Lanolin, Vaseline, Glycerin, Bienenwachs, Japanwachs, Paraffin, flüssigem Paraffin, Harzen, höheren Alkoholen, Kunststoffen (Plastics), Glykolen, Wasser und einem oberflächenaktiven Mittel, einschliesslich Grundlagen vom Typus der Emulsionen, wasserlöslicher Grundlagen und solcher von Suspensionstypus.

Bäder können hergestellt werden durch Zusatz von Verdünnungsmitteln, wie Glauber-Salz und Kaliumsulfat, zu den aktiven Bestandteilen gemäss der vorliegenden Erfindung.

Beispiele von Excipienten zur Herstellung pulverförmiger Arzneimittel für den oralen Gebrauch umfassen Milchzuk-ker, Stärke, Dextrin, Calciumphosphat, Calciumcarbonat, synthetisches oder natürliches Aluminiumsilikat, Magnesiumoxid, getrocknetes Aluminiumhydroxid, Magnesiumstearat, Natriumhydrogencarbonat und Trockenhefe.

Gemäss der vorliegenden Erfindung ist es möglich, geruchlose analgetische und antiphlogistische Präparate für äussere Anwendung herzustellen, wie z.B. als Umschläge und Linimente, da es nicht notwendig ist, stark-riechende Bestandteile, wie 1-Menthol und Methylsalicylat zu verwenden.

Gemäss der vorliegenden Erfindung können die analgetischen und antiphlogistischen Präparate für die äussere Anwendung 0,00001 bis 5,00 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 Gewichtsprozent eines alkaloidfreien Extraktes (trocken) enthalten. Wenn das Präparat in Form eines Bades verwendet wird, ist es wünschenswert, dass das Bad 0,0001 bis 1,0 Gewichtsprozent des alkalifreien Extraktes in Wasser enthält.

Die Dosierung eines oralen Präparates hängt vom Zustand des Patienten ab, doch ist es im allgemeinen für einen Erwachsenen angemessen, das Präparat derart zu verabreichen, dass er 50 bis 1000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg eines trockenen, nichtalkaloidalen Extraktes pro Tag in zwei oder drei Dosen einnimmt.

Die Erfindung wird im folgenden anhand einiger Beispiele näher beschrieben.

Beispiel 1

1 kg dampfbehandelte Aconit-Wurzel (modifizierte Wurzel von A. japonicum Thunberg, welche in Bitterlauge getaucht, mit Dampf behandelt und getrocknet wurde), die in kleine Stücke geschnitten war, wurde in 5 Liter heisses Wasser gegeben und während 4 Stunden erhitzt und anschliessend filtriert. Diese Extraktionsstufe wurde zweimal wiederholt. Die erhaltenen Filtrate wurden vereint und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht über 70 °C auf etwa 0,5 Liter eingeengt.

Wässerige Ammoniumhydroxidlösung wurde dem Konzentrat zugesetzt, um eine schwach-basische Lösung mit einem pH von 9,5 zu bilden. 0,5 Liter Chloroform wurden sodann in die Lösung eingemischt unter sorgfältigem Schütteln, worauf das Gemisch stehengelassen wurde bis sich eine wässerige Schicht abgetrennt hatte. Diese wässerige Schicht wurde entnommen und dasselbe Vorgehen zweimal wiederholt. Eine kleine Portion des erhaltenen wässerigen Produktes wurde entnommen und ein Dragendorff-Reagens gemäss der japanischen Pharmacopöe zugesetzt, um sicherzustellen, dass das Produkt frei von Alkaloiden war, d.h., dass kein orangenfarbiger Niederschlag entstand. Nun wurde Salzsäure zum wässerigen Produkt zugesetzt, um es auf pH 7,0 zu neutralisieren, worauf es unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht über 70 °C eingeengt wurde, bis ein weicher Extrakt mit einem Wassergehalt von 35 Gewichtsprozent gebildet wurde. Auf diese Weise wurden 180 g brauner, weicher Extrakt erhalten. Dieser Extrakt wurde durch Einengen unter vermindertem Druck bei einer Tempe5

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ratur von nicht über 60 °C zu 123 g trockenem Extraktpulver getrocknet.

Die Eigenschaften des derart erhaltenen nichtalkaloida-len Extraktes waren die folgenden:

1) Sowohl der weiche Extrakt wie das trockene Extrakt- s pulver wiesen einen proteinartigen Geruch und einen schwach-bitteren Geschmack auf. Sie waren beide löslich in Wasser, welches leicht getrübt wurde. Sie waren auch löslich in Methanol und Äthanol, jedoch unlöslich in Chloroform, Benzol, Petroläther und Äther. io

2) Eine lgewichtsprozentige wässerige Lösung des Extraktes war neutral.

3) 0,5 ml Dragendorff-Reagens (ein Alkaloid-Nachweis-reagens) wurden in eine wässerige Lösung gegeben, welche

1 g des Extraktes in 10 ml Wasser enthielt, und die Lösung 15 ergab eine negative Reaktion. Die Lösung ergab auch eine negative Reaktion gegen 0,5 ml Meyer-Reagens.

4) Eine wässerige Lösung, welche 1 g des Extraktes in 10 ml Wasser enthielt, wurde der Dünnschichtchromatographie unter den folgenden Bedingungen unterzogen:

Platte: Silicagel 60 F 254 (Merck);

Entwicklungslösungsmittel:

Gemisch aus Chloroform, Methanol und Wasser (5:4:1); Entwicklungsabstand: 10 cm;

Nachweis:

Erhitzen auf 105 °C während 3 Minuten nach dem Aufsprühen einer l%igen Ceriumsulfat- 10%igen -Schwefelsäurelösung.

Es entstanden Flecken, wie in Fig. 1 dargestellt, welche drei klar erkenntliche Flecken mit Rf-Werten von etwa 0,4,

etwa 0,45 und etwa 0,5 umfassen. Der Fleck mit dem Rf-Wert von etwa 0,5 war besonders klar. Für Einzelheiten des erhaltenen Chromatogramms wird auf Fig. 1 der beiliegenden Zeichnungen verwiesen.

Ein Extrakt, welcher Alkaloide enthielt, ergab mindestens acht orange gefärbte Flecken zwischen den Rf-Werten von etwa 0,65 und 0,85 nach dem Aufsprühen des Dragendorff-Reagens unter den oben genannten Bedingungen der Dünnschichtchromatographie. Der erfindungsgemässe Extrakt ergab keinerlei Fleckenbildung mit dem Dragendorff-Reagens. Diese Tatsache, sowie die negative Reaktion gegenüber dem oben genannten Alkaloid ausfällenden Reagens bewies, dass der Extrakt frei von allen Alkoloiden ist.

Die lethale Dosis der trocken und weichen Extrakte wurden durch intraperitoneale Injektion an männlichen, reinrassigen dds-Mäusen (dds pure line mice) mit einem Durchschnittsgewicht von 20 g untersucht. Der trockene Extrakt wies eine LD50 von 1,40/20 g und der weiche Extrakt eine LD5o von 1,78/20 g auf, während eine getrocknete Aconit-Wurzel, eine mit Dampf behandelte Aconit-Wurzel und eine vorbehandelte Aconit-Wurzel eine LD50 von 0,004/20 g, 0,10/20 g bzw. 0,12/20 g aufwiesen, wenn ihre wässerige Abkochung intraperitoneal Mäusen injiziert wurde. Es wurde somit gefunden, dass die erfindungsgemässen Extrakte keine gefährliche Toxizität aufweisen.

Die nichtalkaloidalen Extrakte der Aconit-Wurzel, hergestellt wie oben beschrieben, wurden klinisch auf folgende Fälle angewandt:

Fall 1

(analgetische und antiphlogistische Salbe)

Eine Salbe wurde zubereitet durch gleichmässiges Vermischen von 0,1 g des weichen, alkaloidfreien Extraktes aus Beispiel 1 und 100 g einer hydrophilen Salbengrundlage gemäss der japanischen Pharmacopöe. Die Salbe wurde einmal täglich auf die in Mitleidenschaft gezogenen Körperteile jedes Patienten, welcher an Entzündung oder an einem Schmerz litt, aufgetragen und dieser Körperteil entweder unbedeckt oder mit Gaze verbunden gelassen. Jeder Patient wurde während 6 Tagen nach der Anwendung der Salbe auf die Verbesserung seines Zustandes hin geprüft. Die Resultate sind in Tabelle I zusammengestellt, in welcher der schlechte Zustand des Patienten mit A angegeben ist, der mittlere Zustand mit B, ein ziemlich guter Zustand mit C und der gute Zustand mit D. Die Bewertung der Wirkung er25

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Tabelle I

Pa

Alter

Ge

Erkrankung

Symptome

Erste

1. Tag

2. Tag

3. Tag

4. Tag

5. Tag

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Bewer tient

schlecht

Unter

tung

No.

suchung

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cerviales Syndrom

Unbehagen in Schulter

A

C

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sehr hoch

1-2

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cerviales Syndrom

Unbehagen in Schulter

A

C

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D

D

sehr hoch

1-3

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Schmerzen im Lendenbereich

Schmerzen im unteren

Rückenbereich

A

C

C

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D

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sehr hoch

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F

cerviales Syndrom

Unbehagen in Schulter

A

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C

D

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D

sehr hoch

1-5

53

M

«gefrorene» Schulter

Schmerzen im Schultergelenk

A

c

C

D

D

D

D

sehr hoch

1-6

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F

Knie-Arthritis

Schmerzen im Kniegelenk

A

c

C

D

D

D

D

sehr hoch

1-7

52

M

«gefrorene» Schulter

Schmerzen im Schultergelenk

A

c

D

D

D

D

D

sehr hoch

1-8

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F

Schmerzen im Lendenbereich

Schmerzen im unteren

Rückenbereich

A

c

C

D

D

D

D

sehr hoch

1-9

53

F

Knie-Arthritis

Schmerzen im Kniegelenk

A

c

C

D

D

D

D

sehr hoch

1-10

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M

Ischias femoraler Schmerz im unteren Rückenbereich

A

c

C

D

D

D

D

sehr hoch

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weist sich als sehr hoch, wenn der Zustand von A auf D verbessert wurde, als hoch, wenn der Zustand von A auf C verbessert wurde, als ziemlich hoch, wenn der Zustand von A auf B verbessert wurde, und als niedrig, wenn der Zustand A unverändert blieb.

Wie aus Tabelle I ersichtlich ist, trat bei drei von zehn Patienten eine starke Verbesserung des Zustandes am zweiten Tag nach der Anwendung der Salbe auf, und die restlichen sieben Patienten wiesen eine entsprechende Verbesserung am dritten Tag auf. Die Salbe zeigte somit eine sehr hohe Wirkung auf alle zehn Patienten, an denen sie untersucht wurde, und zwar in sehr kurzer Zeit und ohne irgendwelche Nebenwirkungen.

Fall 2

(analgetischer und antiphlogistischer Umschlag)

Da die Anwendung der Salbe, welche 0,1 Gewichtsprozent des Extraktes aus Beispiel 1 enthielt, eine sehr hohe Wirkung auf alle, untersuchten Patienten erzielt hatte, wurde ein Umschlag auf seine Wirksamkeit untersucht, der 0,01 Gewichtsprozent des Extraktes enthielt. Der Umschlag wurde hergestellt durch homogenes Verkneten von 0,01 g des weichen, alkaloidfreien Extraktes der Aconit-Wurzel. Der Umschlag wurde zweimal täglich auf die befallenen Körperteile jedes untersuchten Patienten aufgetragen und die Verbesserung des Zustandes des Patienten wurde während 7 Tagen täglich beobachtet, erstmals am Tag, an welchem die erste Untersuchung stattfand, wie dies in Fall 1 erfolgt war. Die Resultate sind in Tabelle II zusammengestellt, in welcher der Zustand der Erkrankung und die Bewertung der Besserung angegeben sind, wie im Zusammenhang mit Fall 1 beschrieben.

Wie aus Tabelle II ersichtlich ist, erzielte der Umschlag eine sehr hohe Wirkung bei sieben von zehn Patienten und eine ziemlich hohe Wirkung beim letzten Patienten im Laufe der 7 Tage der Behandlung. Diese klinischen Resultate beweisen die rasche Wirkung des erfindungsgemässen alkaloid-5 freien Extraktes der Aconit-Wurzel.

Beispiel 2

1 kg in kleine Stücke geschnittene dampfbehandelte Aconit-Wurzeln von A. japonicum Thunberg, wurde während 4 io Stunden mit 5 Liter Methanol erhitzt und anschliessend filtriert. Diese Extraktionsbehandlung wurde zweimal wiederholt. Die erhaltenen Filtrate wurden vereint und durch Einengen unter vermindertem Druck bei einer 60 °C nicht übersteigenden Temperatur getrocknet. Das Konzentrat wurde i5 in 0,5 Liter Wasser unter sorgfältigem Rühren gelöst und der unlösliche Rest durch Filtration entfernt. Wässeriges Ammoniumhydroxid wurde sodann dem Filtrat zugesetzt, um eine schwach-basische Lösung mit einem pH-Wert von 9,5 zu bilden. Nach Zugabe von 0,5 Liter Chloroform zur Lö-20 sung unter sorgfältigem Schütteln wurde die Lösung stehen gelassen, damit sich die Schichten trennen konnten. Diese Chloroform-Behandlung wurde so lange wiederholt, bis sich in der wässerigen Schicht nach Zugabe von Dragendorff-Reagens kein orangefarbener Niederschlag mehr bildete, so dass alle Alkaloide entfernt waren. Das wässerige Produkt wurde sodann mit Salzsäure auf pH 7 neutralisiert und bei einer 70 °C nicht übersteigenden Temperatur eingeengt, wobei 162 g eines weichen, braunen, alkaloidfreien Extraktes der Aconit-Wurzel mit einem Wassergehalt von 35% erhalten wurden. Dieser Extrakt wurde unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht über 60 °C zu Trockene verdampft, wobei 116 g trockenes Extraktpulver erhalten wurden.

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Tabelle!!

Pa- Alter Ge- Erkrankung Symptome Erste l.Tag 2. Tag 3. Tag 4. Tag 5. Tag 6. Tag Bewer- Neben-

tient schlecht Unter- tung Wirkung

No. suchung

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M

Schmerz im unteren Rückenbereich

Schmerz im unteren

Rückenbereich

A

C

C

C

D

D

D

sehr hoch

2-2

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F

cerviales Syndrom

Beschwerden in Schulter

A

C

D

D

D

D

D

sehr hoch

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M

cerviales Syndrom

Beschwerden in Schulter

A

C

C

D

D

D

D

sehr hoch

2-4

53

F

«gefrorene» Schulter

Schmerzen im Schultergelenk

A

B

B

C

C

D

D

sehr hoch

2-5

55

M

«gefrorene» Schulter

Schmerzen im Schultergelenk

A

A

A

B

B

C

C

hoch

2-6

66

F

Knie-Arthritis

Schmerzen im Kniegelenk

A

B

B

B

C

D

D

sehr hoch

2-7

32

F

Knie-Arthritis

Schmerzen im Kniegelenk

A

A

B

C

D

D

D

sehr hoch

2-8

46

M

Ischias starke femorale Schmerzen im unteren Rückenbereich

A

B

B

B

C

C

C

hoch

2-9

37

M

Schmerzen im unteren Rückenbereich

Schmerzen im unteren

Rückenbereich

A

C

D

D

D

D

D

sehr hoch

2-10

43

, 0

F

«gefrorene» Schulter

Schmerzen im Schultergelenk

A

A

A

A

B

B

B

ziemlich hoch

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Beispiel 3

1 kg dampfbehandelte, in kleine Stücke geschnittene Aconit-Wurzeln von A. japonicum Thunberg wurde während 4 Stunden mit 5 Liter 50%igem Methanol erhitzt und anschliessend filtriert. Diese Extraktion wurde zweimal wiederholt. Die erhaltenen Filtrate wurden vereint und durch Einengen unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht über 70 °C getrocknet. Der Rückstand wurde in 0,5 Liter Wasser unter sorgfältigem Rühren gelöst und die unlöslichen Stoffe durch Filtration entfernt. Wässeriges Ammoniumhydroxid wurde sodann zu dem Filtrat zugesetzt, um eine schwach-basische Lösung mit einem pH-Wert von 9,5 zu bilden. Nachdem 0,5 Liter Chloroform unter sorgfaltigem Schütteln zur Lösung zugegeben worden waren, wurde die Lösung stehen gelassen, um eine wässerige Schicht abzutrennen. Diese Chloroformbehandlung wurde solange wiederholt, bis kein orangefarbener Niederschlag mehr in der wässerigen Schicht nach Zusatz von Dragendorff-Reagens entstand, was daraufhinwies, dass alle Alkaloide entfernt worden waren. Das wässerige Produkt wurde sodann mit Salzsäure neutralisiert und bei einer Temperatur von nicht über 70 °C eingeengt, wobei 145 g eines weichen Extraktes mit einem Wassergehalt von 35 Gewichtsprozent erhalten wurden. Dieser Extrakt wurde durch Konzentration unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht über 60 °C getrocknet, wobei 108 g trockenes Extraktpulver erhalten wurden.

Beispiel 4

1 kg Aconit-Wurzelpulver von A. sinense Siebolt, wurde in 100 ml 5%iger wässeriger Ammoniumhydroxydlösung gegeben und sorgfältig gerührt, so dass das Pulver gleichmässig mit dem wässerigen Ammoniumhydroxid imprägniert wurde. Diese Lösung wurde während 2 Stunden mit 5 Litern Äther erhitzt und anschliessend filtriert. Diese Extraktionsbehandlung wurde so lange wiederholt, bis kein Alkaloid mehr im Ätherextrakt mit Hilfe des Dragendorff-Reagens nachgewiesen werden konnte. Nachdem alle Alkaloide aus dem Aconit-Wurzelpulver entfernt worden waren, wurde es bei 40 °C getrocknet, bis es keinen Äther- oder Ammoniakgeruch mehr entwickelte. Das alkaloidfreie Pulver wurde in 5 Liter heisses Wasser gegeben und während 4 Stunden erhitzt und anschliessend filtriert. Diese Extraktionsbehandlung wurde zweimal wiederholt. Die erhaltenen Filtrate wurden vereint und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht über 70 °C eingeengt, wobei 184 g eines weichen, braunen, alkaloidfreien Extraktes der Aconit-Wurzel mit einem Wassergehalt von 35 Gewichtsprozent erhalten wurden. Dieser Extrakt wurde unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht über 60 °C getrocknet und ergab 125 g trockenes Extraktpulver.

Beispiel 5

1 kg dampfbehandelte, in kleine Stücke geschnittene Aconit-Wurzeln von A. japonicum Thunberg, wurde während 4 Stunden mit 5 Liter heissem Wasser erhitzt und anschliessend filtriert. Diese Extraktionsbehandlung wurde zweimal wiederholt und die erhaltenen Filtrate vereint. Die vereinten Filtrate wurden mit einer Durchflussgeschwindigkeit von 50 ml pro Minute durch eine Ionenaustauschersäule geführt, welche mit 5 Litern eines stark sauren Kationenaustauscherharzes, nämlich «Amberlite IR-120» das in den H-Typ umgewandelt worden war, gefüllt war, wodurch die Alkaloide durch das Harz adsorbiert wurden. Anschliessend an die Säule wurde das Filtrat durch 5 Liter gereinigtes Wasser hindurchgeführt und dadurch gewaschen. Das Filtrat wurde gesammelt und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht über 70 °C eingeengt, wobei 178 g eines weichen, braunen, alkaloidfreien Extraktes der Aconit-Wurzel mit einem Wassergehalt von 35 Gewichtsprozent erhalten wurden. Dieser Extrakt wurde unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 127,4 g trockenes Extraktpulver erhalten wurden.

Alle die nach den obigen Beispielen 2 bis 5 erhaltenen Extrakte wiesen die gleichen physikalischen Eigenschaften auf wie das Produkt von Beispiel 1,

Im folgenden werden nun einige pharmakologische Untersuchungen beschrieben, welche unter Verwendung männlicher Wistar-Ratten durchgeführt wurden, um die analgetische und antiphlogistische Wirkung der erfmdungsgemässen alkaloidfreien Extrakte nachzuweisen. Alle Dosierungen der Extrakte beruhten auf dem Trockengewicht. Die Ratten wiesen ein Gewicht von 130 bis 150 g auf und wurden in Gruppen von 6 Stück eingeteilt.

A. Pharmakologische Untersuchungen über die antiphlogistische Wirkung 1 ) Adjuvans-Arthritis-Anderson-Methode

0,1 ml Freund's vollständiges Adjuvans wurde unter die Haut in die Sohle des rechten hinteren Fusses von jeder Ratte eingespritzt, um eine Schwellung zu bewirken. 300 mg/kg des Extraktes aus Beispiel 1 wurden den Ratten einer ersten Gruppe täglich oral verabreicht, beginnend mit dem Tag, an welchem die Injektion verabreicht worden war. Kein solcher Extrakt wurde den Ratten einer zweiten Gruppe oder Kontrollgruppe verabreicht. Die Ratten, welche einer dritten Gruppe angehörten, wurden oral mit 50 mg/kg Phenylbutazon als antiphlogistisches Mittel zwecks Vergleich mit dem erfmdungsgemässen Mittel behandelt. Die plantare Schwellung jeder Ratte wurde jeden zweiten Tag gemessen bis elf Tage nachdem die Injektion verabreicht worden war. Die Messung erfolgte durch Eintauchen des Fusses jeder Ratte in Quecksilber und elektrische Aufzeichnung des Volumens der Schwellung mit Hilfe eines Umwandlers. Das Mass der Schwellung wurde zwischen der ersten und der zweiten bzw. Kontrollgruppe verglichen, um das Mass an Inhibition durch den alkaloidfreien Extrakt, welcher der ersten Gruppe verabreicht worden war, zu erhalten. Das Mass an Schwellung für jede Ratte wurde wie folgt berechnet:

Mass an Schwellung (%) = x 100

Vn worin Vn das normale plantare Volumen bedeutet, welches die Ratte vor der Injektion des Adjuvans aufwies, und Vt ihr plantares Volumen nach der Injektion bedeutet.

Wie aus Fig. 2 ersichtlich ist, wiesen die Ratten der ersten Gruppe ein niedrigeres Mass an Schwellung auf als diejenigen der anderen beiden Gruppen, und erreichten eine Schwellungsinhibition von 49,3% im Vergleich zur Kontrollgruppe am fünften Tag der Testperiode, an welchem die Ratten üblicherweise das höchste Mass an Schwellung zeigten. Während des ganzen Testes erzeugte die Anwendung des erfmdungsgemässen Extraktes in einer Dosierung von 300 mg/kg ein etwas besseres Resultat als die Dosierung von 50 mg/kg Phenylbutazon, welches gegenwärtig als Antiphlo-gistikum sehr gut bekannt ist. Diese Untersuchungsresultate beweisen eindeutig die antiphlogistische Wirkung des erfmdungsgemässen Extraktes.

2) Blaudiffusionsmethode nach Evans für die Untersuchung der Kapillarbrüchigkeit Wenn Trypan-Blau, ein Farbstoff, in das Blut injiziert wird, sickert es durch die Kapillaren aus und färbt die Haut. Wenn es irgendeine Stellt gibt, an welcher die Entzündung die Widerstandskraft der Kapillaren herabgesetzt hat, wird die Haut an jener Stelle stärker gefärbt. So ist es möglich,

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den Grad an Entzündung zu bestimmen durch Messung der blaugefarbten Hautoberfläche.

100 mg/kg eines alkaloidfreien Extraktes nach Beispiel 1 wurden in einer physiologischen Kochsalzlösung gelöst und einer ersten Gruppe von sechs Ratten hypodermal injiziert. Keine derartige Injektion wurde einer zweiten oder Kontrollgruppe von Ratten verabreicht. Nach 1 Stunde wurde das Haar vom Rücken jeder Ratte entfernt und 0,1 ml einer 0,3%igen Lösung von Carragheenin in physiologischer Kochsalzlösung als entzündungsbewirkendes Mittel in den Rücken der Ratte injiziert, gefolgt von der intravenösen Injektion von 0,5 ml 2%iger Evans-Blau-Lösung in den Schwanz. Nach 1 Stunde wurde die gesamte blaugefärbte Oberfläche sowohl der ersten wie der Kontrollgruppe gemessen, und das Mass an Inhibition der Entzündung durch den alkaloidfreien Extrakt berechnet.

Wie aus der untenstehenden Tabelle III ersichtlich ist, wies die erste Gruppe von Ratten eine blaugefärbte Oberfläche von insgesamt 46,2 + 5,9 mm2 auf, während die Ratten der Kontrollgruppe eine blaugefärbte Oberfläche von insgesamt 94,9 ± 9,7 mm2 aufwies. Der alkaloidfreie Extrakt ergab somit ein Mass an Inhibition von 51,3%. Diese Resultate zeigen eindeutig die antiphlogistische Wirkung des erfmdungsgemässen Extraktes.

Tabelle III

Testgruppe Dosierung blaugefärbte Mass an

Oberfläche (mm2) Inhibition (%)

Kontrolle - 94,9+8,7 -

mit erfindungs-gemässem Extrakt behandelt 100 mg/kg 46,2+5,9 51,3

(P<0,05;n = 6)

3) Wattekügelchenmethode für die Bildung von

Granuloma

Nach Entfernung des Haares wurde der Rücken jeder Ratte leicht mit Äther behandelt und entlang einer kurzen Linie, welche senkrecht zur Mittellinie verlief, eingeschnitten. Ein Paar Durchgänge, welche zu den Axillen führten, wurden mit einer Pinzette aufgeschnitten und ein sterilisiertes Wattekügelchen mit einem Gewicht von 50 + 3 mg in jeden der Durchgänge auf beiden Seiten des Rückens eingesetzt. Die Ränder des Einschnittes wurden mit einer Nähnadel befestigt und mit Penicillin behandelt. Der alkaloidfreie Extrakt aus Beispiel 1 wurde während 7 Tagen, beginnend am Tag der Implantation, täglich oral verabreicht. Am achten Tag wurde die Ratte getötet und das Granulationsgewebe, welches die Wattekügelchen umgab, vom normalen Gewebe abgetrennt. Das Nassgewicht dieser Granulationsgewebe wurde gemessen und mit demjenigen der Granulationsgewebe verglichen, welche von einer Kontrollgruppe von Ratten gewonnen worden war, welchen kein alkaloidfreier Extrakt verabreicht worden war, wodurch das Mass an Inhibition durch den Extrakt berechnet werden konnte. 20 mg/ kg Cortison wurden einer dritten Gruppe Ratten zu Vergleichszwecken verabreicht.

Fig. 3 zeigt das Durchschnittsgewicht des Granulationsgewebes jeder Gruppe von Ratten. Wenn die Granulation in der ersten Gruppe von Ratten mit derjenigen in der Kontrollgruppe verglichen wird, differiert das Mass an Inhibition der Granulation durch den alkaloidfreien Extrakt etwas mit der Menge des verabreichten Extraktes. Die Dosierung von 10 mg/kg ergab eine Inhibition von 11,0%, die Dosierung von 30 mg/kg eine Inhibition von 28,3% und die Dosierung von 300 mg/kg eine Inhibition von 23,9%. Die Verabreichung von 30 mg/kg des alkaloidfreien Extraktes ergab eine höhere Inhibition als 20 mg/kg Cortison.

Diese Resultate beweisen eindeutig die antiphlogistische Wirkung des erfmdungsgemässen Extraktes.

B. Pharmakologische Untersuchungen über die analgetische

Wirkung

Druckstimulierungsmethode

Gemäss dieser Methode wird das zu untersuchende Analgetikum einer ersten Gruppe von Ratten injiziert vor der Injektion eines Entzündung verursachenden Mittels, während kein solches Analgetikum einer zweiten oder Kontrollgruppe von Ratten injiziert wurde. Nach der Injektion des Entzündung bewirkenden Mittels wird ein Gewicht an die entzündete Stelle der Ratte jede Stunde während 4 Stunden angelegt, und sobald die Ratte einen Schmerz empfindet, und ihre Beine stark bewegt, wird die Belastung nach der Methode von Randall-Selitto gemessen. Die Belastung wird verglichen mit derjenigen der Kontrollgruppe, wodurch das Mass an Schmerzlinderung durch das Analgetikum berechnet werden kann.

50 mg/kg des alkaloidfreien Extraktes wurden in einer physiologischen Kochsalzlösung gelöst und hypodermal in die Sohle des rechten Hinterbeines jeder Ratte einer ersten Gruppe injiziert. Nach 1 Stunde wurden 0,1 ml einer l%igen Hefelösung in physiologischer Kochsalzlösung als Entzündung bewirkendes Mittel injiziert, gefolgt von einer weiteren hypodermalen Injektion von 50 mg/kg des alkaloidfreien Extraktes. Nach 1 Stunde wurde ein Gewicht an dieser Stelle der Ratte angelegt, und sobald sie Schmerz empfand und die Beine bewegte, wurde die Belastung nach der oben genannten Methode gemessen. Diese Messung wurde jede Stunde bis nach Ablauf von 4 Stunden gemessen. Die erhaltenen Daten wurden mit den auf dieselbe Weise erhaltenen Resultate der Kontrollgruppe verglichen, wodurch die analgetische Wirksamkeit des alkaloidfreien Extraktes bestimmt wurde.

Tabelle IV zeigt die analgetische Wirkung des alkaloidfreien Extraktes durch Vergleich der Belastungen, bei welchen die Ratten der ersten und der Kontrollgruppe einen Schmerz an den befallenen Stellen nach 1 Stunde, bzw. 2 Stunden, bzw. 3 Stunden und 4 Stunden nach der Injektion des Entzündung bewirkenden Mittels empfanden.

Tabelle IV

Zeit nach Injektion des Entzündung bewirkenden

Mittels sofort 1 Stunde 2 Stunden 3 Stunden 4 Stunden erste Gruppe

94 g

105 g

96 g

78 g

54 g

Kontroll

gruppe

100 g

82 g

63 g

49 g

43 g

Belastungs

unterschied

-6 g

23 g

33 g

29 g

Hg

Aus den Resultaten der Tabelle XV ist ersichtlich, dass der erfindungsgemässe Extrakt eine analgetische Wirkung ausübt. Gemäss diesen Untersuchungsresultaten, konnte die erste Gruppe Ratten eine 28% schwerere Belastung ertragen als die Kontrollgruppe 1 Stunde nach der Injektion des Entzündung bewirkenden Mittels, eine 52,38% höhere Belastung nach 2 Stunden, eine 59,18% höhere Belastung nach 3 Stunden und eine 25,58% grössere Belastung nach 4 Stunden, ohne Schmerz zu empfinden. Diese Resultate zeigen klar die analgetische Wirkung des erfmdungsgemässen Extraktes.

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Ferner ist der erfindungsgemässe alkaloidfreie Extrakt auch nützlich als Mittel zur Förderung der Absorption von Arzneimitteln.

Beispielsweise wird Insulin, ein bekanntes Arzneimittel für Diabetiker, nur in Form von Injektionen verwendet, da die orale Verabreichung als unwirksam bekannt ist. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass, wenn Insulin zusammen mit dem erfindungsgemässen Extrakt in Form eines Suppositoriums verwendet wurde, es sehr wirksam ist zur Herabsetzung des Blutzuckerspiegels. Es wird angenommen, dass diese Tatsache von der Wirkung des Extraktes zur Erhöhung der Adsorption von Insulin im Darmtrakt abhängt.

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2 Blatt Zeichnungen

Claims (14)

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   2

   PATENTANSPRÜCHE

   1. Praktisch alkaloidfreier wässeriger oder trockener Extrakt einer Aconit-Wurzel, welche zur Gattung Aconitum der Familie Ranuncülaceae gehört, dadurch gekennzeichnet, dass er

   (a) einen weichen oder trockenen Extrakt enthält, welcher einen proteinartigen Geruch und einen schwach bitteren Geschmack aufweist;

   (b) in Wasser, Methanol und Äthanol löslich ist, aber unlöslich ist in Chloroform, Benzol, Petroläther und Äthyläther;

   (c) in Form einer l%igen wässerigen Lösung neutral ist;

   (d) in Form einer wässerigen Lösung eine negative Reaktion auf das Dragendorff-Alkaloidreagens und das Ma°yer-Reagens ergibt und

   (e) in Form einer wässerigen Lösung drei deutliche Flek-ken bei Rf-Werten von etwa 0,4, etwa 0,45 und etwa 0,5 aufweist, wenn er der Dünnschichtchromatographie mit einer Platte aus Silicagel 60 F 254, einem Entwicklerlösungsmittel bestehend aus einem Gemisch von Chloroform, Methanol und Wasser in einem Mischungsverhältnis von 5:4:1 und einem Nachweisreagens, welches 1% Ceriumsulfat und 10% Schwefelsäure enthält, unterworfen wird.
2. 2. Extrakt nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Aconit-Wurzel Aconitum japonicum Thunberg oder Aconitum sinense Siebold ist.
3. 3. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Extrakt gemäss Patentanspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Träger enthält.
4. 4. Zusammensetzung nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass er in Dosierungsform für äussere Anwendung vorliegt.
5. 5. Zusammensetzung nach Patentanspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosierungsform in Form eines Umschlages vorliegt, in welchem der Extrakt gleichmäs-sig mit einer Grundlage für den Umschlag vermischt ist.
6. 6. Zusammensetzung nach Patentanspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosierungsform eine Salbe ist, in welcher der Extrakt gleichmässig mit einer Salbengrundlage vermischt ist.
7. 7. Zusammensetzung nach Patentanspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form eines Bades vorliegt, in welchem der Extrakt gleichmässig mit einem Verdünnungsmittel für das Bad vermischt ist.
8. 8. Verfahren zur Herstellung eines Extraktes nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man

   (a) eine Aconit-Wurzel mit Wasser, einem wasserhaltigen niederen aliphatischen Alkohol oder einem niederen aliphatischen Alkohol extrahiert, um einen Extrakt der Aconit-Wurzel zu bilden,

   (b) den erhaltenen Extrakt konzentriert oder zur Trok-kene verdampft,

   (c) den derart erhaltenen Extrakt in einer schwachbasischen wässerigen Lösung löst,

   (d) diese wässerige Lösung mit einem fettlöslichen organischen Lösungsmittel behandelt, bis die erhaltene wässerige Lösung eine negative Reaktion gegen ein Alkaloid-Nach-weismittel ergibt, wodurch die Alkaloide entfernt werden,

   (e) die erhaltene wässerige Lösung neutralisiert und

   (f) diese wässerige Lösung konzentriert, wodurch ein praktisch alkaloidfreier wässeriger Extrakt der Aconit-Wurzel erhalten wird.
9. 9. Verfahren zur Herstellung eines Extraktes nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man

   (a) eine Aconit-Wurzel mit schwach basischem Wasser imprägniert,

   (b) die derart behandelte Aconit-Wurzel mit einem fettlöslichen organischen Lösungsmittel behandelt, bis die Aconit-Wurzel eine negative Reaktion auf ein Alkaloid-Nach-weismittel ergibt, um die Alkaloide zu entfernen,

   (c) die Aconit-Wurzel mit Wasser, einem wasserhaltigen niederen aliphatischen Alkohol oder einem niederen aliphatischen Alkohol extrahiert, um einen Extrakt der Aconit-Wurzel zu bilden, und

   (d) den erhaltenen Extrakt konzentriert, wobei ein praktisch alkaloidfreier wässeriger Extrakt der Aconit-Wurzel erhalten wird.
10. 10. Verfahren zur Herstellung eines Extraktes nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man,

    (a) eine Aconit-Wurzel mit Wasser extrahiert,

    (b) diesen Extrakt oder ein Konzentrat davon mit einem Kationenaustauscherharz in Berührung bringt, um die Alkaloide auf dem Harz zu adsorbieren, und

    (c) das Eluat konzentriert, wodurch ein praktisch alkaloidfreier wässeriger Extrakt der Aconit-Wurzel erhalten wird.
11. 11. Verfahren nach einem der Patentansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der erhaltene wässerige Extrakt zu einem trockenen Extrakt getrocknet wird.
12. 12. Verfahren nach Patentanspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass der niedere aliphatische Alkohol Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol und vorzugsweise Methanol ist.
13. 13. Verfahren nach Patentanspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass das fettlösliche organische Lösungsmittel Chloroform, Äthyläther, Benzol, Hexan, Toluol, Xylol, Li-groin oder Petroleumäther und vorzugsweise Chloroform ist.
14. 14. Verfahren nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Kationenaustauscherharz ein stark saures Kationenaustauscherharz ist.