DE19603788B4

DE19603788B4 - Wirkstoffextrakt aus Teufelskrallenwurzel, diesen enthaltendes human- oder veterinärmedizinisches Präparat, Verfahren zur Herstellung eines hochkonzentrierten Extraktes aus Radix Harpagophyti oder Herba und Radix Scrophularia sowie dessen Verwendung

Info

Publication number: DE19603788B4
Application number: DE1996103788
Authority: DE
Inventors: Sigrun Chrubasik
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1996-02-02
Filing date: 1996-02-02
Publication date: 2005-12-22
Anticipated expiration: 2016-02-03
Also published as: DE19603788A1

Abstract

Wirkstoffextrakt aus Teufelskrallenwurzel, erhältlich durch ein Verfahren, bei dem ein roher wässriger Extrakt aus Radix Harpagophyti mit einem nicht ionogenen Adsorberharz in Berührung gebracht wird und die daran gebundenen Wirkstoffe in einer zweiten Stufe durch Behandlung mit einem Alkohol mit 1 bis 3 C-Atomen gelöst und der so gewonnene Extrakt in einer dritten Stufe unter schonenden Bedingungen konzentriert wird und der Extrakt ein Droge-Extraktverhältnis von mindestens 10:1 aufweist.

Description

Die Erfindung betrifft einen Wirkstoffextrakt aus Teufelskrallenwurzel, ein diesen enthaltendes human- oder veterinärmedizinisches Präparat, ein Verfahren zur Herstellung eines hochkonzentrierten Extraktes aus Radix Harpagophytum oder Herba und Radix Scrophularia und dessen Verwendung gemäß den Patentansprüchen.
Die Wurzel der Teufelskralle Harpagophytum procumbens enthält eine ganze Anzahl von potentiellen Wirksubstanzen. Infolgedessen ist im deutschen Arzneibuch vorgeschrieben, dass die in Apotheken erhältliche Droge (offizielle Droge) mindestens 1% an der Leitsubstanz Harpagosid enthält. Eine Übersicht über die aus der Teufelskralle identifizierten Stoffe findet sich in der Tabelle 1. Davon sind das Procumbid und das Harpagid hydrophil, die übrigen lipophil. Das Wirkstoffgemisch wird im folgenden auch vereinfacht als Wirkstoff bezeichnet.
Diese Droge und ihr Wirkstoff werden in vielfacher Form, z.B. als Tee, als Kapselpräparat oder auch als Preßling in Tablettenform als Adjuvans zur Therapie von schmerzhaften degenerativen Beschwerden des Bewegungsapparates angeboten und verwendet. Die Verabreichung in Farm von Tees hat den Nachteil, dass sowohl der Wirkstoff bitter ist als auch eine ganze Anzahl von bitteren Begleitstoffen enthalten ist, so dass dem Patienten die Einnahme schon nach kurzer Zeit in erheblichem Maße widerstrebt. Hinzu kommt die Schwierigkeit, dass die therapeutisch für notwendig gehaltene Tagesdosis aus 4,5 g Droge in Form des Tees wegen des bitteren Geschmacks nicht über eine längere Zeit zugeführt werden kann. Aus diesem Grunde ist man in der Praxis weitgehend zur Verabreichung von Kapseln mit Weich- oder Hartgelatine als Kapselmaterial übergegangen bzw. auf die Verabreichung von Preßlingen. In den Kapselpräparaten ist der Wirkstoff in pastöser Form, und zwar in Mischung mit Hilfsstoffen enthalten. In den Preßlingen ist er mit für diesen Zweck üblichen Hilfsstoffen kombiniert. Sowohl die Verabreichung von Kapseln als auch von Preßlingen ermöglicht es, die für notwendig gehaltene Tagesdosis ohne Schwierigkeiten über längere Zeit dem Patienten zu verabreichen.
Für die Herstellung der Kapselpräparate und Preßlinge hat man bisher vor allem wäßrige Extrakte und Extrakte mit niedrig-molekularen Alkoholen bzw. deren Gemischen mit Wasser verwendet.
Bisher bestand eine große Schwierigkeit darin, die therapeutisch für erforderlich gehaltene Menge an Wirkstoff in die Kapselpräparate und Preßlinge einzuarbeiten. Diese Schwierigkeit war dadurch bedingt, daß es bisher nicht gelungen war, hochkonzentrierte Extrakte des Wirkstoffgemisches herzustellen. Dies brachte es mit sich, daß z.B. bei der täglich mehrfachen Verabreichung der Droge stets mehrere Kapseln bzw. mehrere Preßlinge einzunehmen waren, was für den Patienten natürlich eine erhebliche Erschwerung, auch psychologischer Art, mit sich brachte, zumal die Preßlinge und auch die Kapseln vielfach ein Gewicht in der Größenordnung von 400 mg hatten.
Es bestand also ein Bedarf daran, hochkonzentrierte Extrakte des Wirkstoffgemisches zu gewinnen, die nun als solche, z.B. in Form von Kapseln, oder zusammen mit festen Hilfsstoffen in Form von Preßlingen oder Kapseln verabreicht werden können, die sich aber von den herkömmlichen Präparaten durch einen erheblich höheren Wirkstoffgehalt unterscheiden.
Dieses Ziel der Herstellung eines hochkonzentrierten Extraktes des Wirkstoffgemisches wird erfindungsgemäß dadurch erreicht, daß man einen zunächst in üblicher Weise hergestellten wäßrigen Auszug der Droge über ein nicht-ionogenes Adsorptionsharz leitet, das wenigstens den größten Teil der wirksamen Substanzen bindet, die dann in einer zweiten Stufe durch Elution mit einem niedrigmolekularen Alkohol mit 1 bis 3 C-Atomen wie Äthanol, Methanol oder n- oder Isopropanol oder einem analogen physiologisch unbedenklichen Lösungsmittel aus der Harzphase entfernt und evtl. durch Verdampfung unter schonenden Bedingungen, z.B. Gefriertrocknung, konzentriert werden. Auch die Verwendung von anderen physiologisch unbedenklichen niedermolekularen Stoffen mit einer alkoholischen Hydroxylgruppe anstelle der vorgenannten Alkohole, wie Mono-methyl- oder -äthyläther des Äthylenglykols, ist möglich. Die Verwendung von Äthanol ist besonders bevorzugt.
Während es nach den bisherigen Methoden nur möglich war, den Wirkstoff aus dem wäßrigen und/oder alkoholischen Extrakt auf etwa ein Fünftel anzureichern, gelingt es mit Hilfe der erfindungsgemäßen Methode, ein Drogen-Extraktverhältnis von 20:1 zu erreichen, also den Extrakt auf ein Volumen von 5% oder weniger zu konzentrieren. Dies bedeutet, daß der Gehalt an der Leitsubstanz Harpagosid etwa 20 Gew.-% im Extrakt beträgt. Dies bedeutet einen erheblichen Fortschritt gegenüber dem bisherigen Stand der Technik, selbst gegenüber dem Ergebnis von Laborversuchen nach herkömmlichen Methoden, Extrakte mit einem höheren Gehalt an Wirkstoffen, jedoch stets unter 10% der Leitsubstanz, herzustellen. Nach der Erfindung werden also Extrakte mit einem Drogen-Extrakt-Verhältnis von mindestens 10:1, vorteilhaft mindestens 15:1 und insbesondere mindestens 20:1 hergestellt.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht nun darin, daß durch den Kontakt mit dem Adsorberharz die polaren Substanzen wie die verschiedenen Zucker und Mineralien von den Wirkstoffen abgetrennt werden, wobei hydrophile Stoffe, die evtl. eine eigene Aktivität haben und in geringer Menge in dem wäßrigen Ausgangsextrakt enthalten sind, ebenfalls in dem abfließenden Extrakt bleiben können. Das Ausmaß, in dem diese hydrophilen Stoffe abgetrennt werden, hängt auch von der Natur des Adsorberharzes ab.
Als Adsorberharze eignen sich insbesondere solche, die unter der Bezeichnung ^®Amberlite XAD der Firma Rohm und Haas Company, Philadelphia, USA auf dem Markt sind, wie die Typen in der Tabelle. Geeignet sind ferner Adsorptionsharze auf der Basis von Polyethylen und Polypropylen, z.B. solches mit einer Teilchengröße von 0,2 bis 0,4 mm der Fa. Roth, Karlsruhe, Artikel 2357.
Der Extrakt, der über das Adsorberharz geleitet wird, wird in der bisher üblichen Weise durch Behandlung der Droge mit heißem Wasser und/oder einem der vorgenannten Lösungsmittel hergestellt. Die durchgelaufene Flüssigkeit wird verworfen, es sei denn, man trifft Vorkehrungen, die darin etwa noch enthaltenen Wirkstoffe zu konzentrieren, etwa in der weiter unten angegebenen Weise. Das Harz, an dem die lipophilen Wirkstoffe adsorbiert sind, wird zunächst zweckmäßig mit etwas Wasser behandelt (gewaschen), um anhaftende Reste des Extraktes zu entfernen. Danach werden die Wirkstoffe durch Behandlung, z.B. mehrfaches Schütteln, für klinische Zwecke mit Äthanol oder Methanol extrahiert. Aus dem so gewonnenen Extrakt wird das Lösungsmittel, vorteilhaft durch Verdampfen, bei niedrigen Temperaturen, insbesondere auch bei vermindertem Druck entfernt. Diese Extraktion wird nach einer vorteilhaften Ausführungsform im Gegenstrom durchgeführt. Das bei der Konzentration abgedampfte Lösungsmittel wird zweckmäßig für die nächste Charge wiederverwendet. Obgleich die Wirkstoffe nicht besonders temperaturempfindlich sind, ist es doch empfehlenswert, die Konzentrierung bei einer Temperatur von möglichst unter 30 °C, besonders vorteilhaft unter +5 °C durchzuführen. Auch eine Gefriertrocknung ist vielfach empfehlenswert.
Sofern eine Abtrennung von zusätzlichen Begleitstoffen für wünschenswert oder erforderlich gehalten wird, ist dieses z.B. möglich, indem man die wäßrige Phase des Extraktes über ein für die Säulenchromatographie übliches neutrales Aluminiumoxid leitet.
Bei dem erfindungsgemäß erhältlichen Drogen-Extrakt-Verhältnis von 20:1 handelt es sich um ein natives Verhältnis, was nicht mit dem von dem Hersteller deklarierten Verhältnis zu verwechseln ist, das sich auf das Präparat (also einschließlich der Hilfsstoffe) bezieht. Zur Erläuterung sei bemerkt, daß einer Tagesdosis von 2400 mg bei einem Drogen-Extrakt-Verhältnis von 2,5:1 6 g Droge der Tagesdosis zugrundelägen. Nach der vom Bundesinstitut für Arzneimittel herausgegebenen Monographie dürfen der Tagesdosis aber nur 4,5 g Droge zugrundeliegen. Diese For derung wird durch die handelsüblichen Präparate auch erfüllt, obwohl, wie gezeigt, die deklarierte Menge 6 g beträgt.
Obgleich das erfindungsgemäße Verfahren in bezug auf die Herstellung von Extrakten aus der Teufelskralle beschrieben wurde, ist es doch nicht darauf beschränkt, sondern eignet sich auch für die Herstellung von hochkonzentrierten Extrakten aus anderen Pflanzen, die Wirkstoffe enthalten, insbesondere solche, wie sie für die Teufelskralle kennzeichnend sind. Beispielsweise ist das erfindungsgemäße Verfahren auch zur Herstellung von Extrakten aus Herba scrofularia und Radix scrofularia geeignet, also sowohl für die Extraktion von oberirdischen Pflanzenteilen als auch aus Wurzeln. Die Extrakte eignen sich gut zur Herstellung eines Monotherapeutikums, insbesondere zur Behandlung von schmerzhaften Beschwerden des menschlichen oder tierischen Bewegungsapparates. Diese werden bevorzugt oral, jedoch evtl. auch topisch als Salben, rektal in Form von Suppositorien oder intranasal als Sprays verabreicht.
Tabelle 1 Aus der Teufelskralle identifizierte Stoffe
Tabelle 2 Amberlite-Typen^®
Beispiel
20 g (Trockengewicht) konditioniertes Adsorbens wurden mit 500 ml wässrigem Extrakt (1,5 g Droge pro 100 ml) 12 h geschüttelt. Als Adsorbens dienten Polypropylen bzw. die in Tabelle 2 genannten Amberlite-Typen^®.
Das Methanoleluat (1000 ml) wurde für die Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC-Analyse) unter vermindertem Druck einrotiert und mit 500 ml Wasser aufgenommen.
Zur Herstellung des HPLC-Fingerprints wurde der Extrakt über eine Reversed Phase-Säule LiChroCART^® 250-4, Fa. Merck, Darmstadt, RP 18, Teilchendurchmesser 5 μm, endcapped analysiert. Die Elution erfolgte mit einem Gradientensystem aus den Fließmitteln (A Wasser + 3 g Phosphorsäure 85% auf 1000 g, B Acetonitril, ROTISOLV^®, Fa. Roth, Karlsruhe). Vom Start bis zu 1 Minute mit 100% A isokratisch, von 1 Min – 15 Min von 100% auf 85% A, von 15 Min – 60 Min von 85% auf 75% A, von 60 Min – 80 Min von 75% auf 0% A, von 80 – 85 Min isokratisch 0% A, von 85 – 90 Min von 0% zurück auf 100% A und von 90 Min – 95 Min mit 100% A isokratisch. A und B addieren sich zusammen auf 100%. Flussrate 1,3 ml/Min, Injektionsvolumen 20 μl.
Bei einem Versuch im chronischen Arthritistest bei Ratten hat sich eine im Vergleich zu anderen Extrakten deutliche Besserung der Bewegungseinschränkung (Überwinden von Hürden) gezeigt.

Claims

Wirkstoffextrakt aus Teufelskrallenwurzel, erhältlich durch ein Verfahren, bei dem ein roher wässriger Extrakt aus Radix Harpagophyti mit einem nicht ionogenen Adsorberharz in Berührung gebracht wird und die daran gebundenen Wirkstoffe in einer zweiten Stufe durch Behandlung mit einem Alkohol mit 1 bis 3 C-Atomen gelöst und der so gewonnene Extrakt in einer dritten Stufe unter schonenden Bedingungen konzentriert wird und der Extrakt ein Droge-Extraktverhältnis von mindestens 10:1 aufweist.
Verfahren zur Herstellung eines hochkonzentrierten Extraktes aus Radix Harpagophyti, oder Herba und Radix Scrophularia, dadurch gekennzeichnet, dass ein roher wässriger Extrakt mit einem nicht ionogenen Adsorberharz in Berührung gebracht wird und die daran gebundenen Wirkstoffe in einer zweiten Stufe durch Behandlung mit einem Alkohol mit 1 bis 3 C-Atomen gelöst und der so gewonnene Extrakt in einer dritten Stufe unter schonenden Bedingungen konzentriert wird und der Extrakt ein Drogen-Extraktverhältnis von mindestens 10:1 aufweist.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe von dem Adsorptionsharz durch Äthanol abgetrennt werden.
Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentrierung des alkoholischen Extraktes bei Temperaturen unter 30°C, vorzugsweise unter 5°C erfolgt.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis 4 dadurch gekennzeichnet, dass der Extrakt auf ein Drogen-Extraktverhältnis mindestens 15:1 und insbesondere mindestens 20:1 konzentriert wird.
Präparat für die Human- oder Veterinärmedizin enthaltend einen Wirkstoffextrakt nach Anspruch 1.
Verwendung eines Extraktes nach Anspruch 1 oder wie er nach dem Verfahren eines oder mehrerer der Ansprüche 2 bis 5 erhalten wird zur Behandlung von schmerzhaften Beschwerden des menschlichen oder tierischen Bewegungsapparates.