DE4420858A1

DE4420858A1 - Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Salze von S(+)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure mit basischen Aminosäuren enthalten

Info

Publication number: DE4420858A1
Application number: DE4420858A
Authority: DE
Inventors: Federico Stroppolo; Daniele Bonadeo; Gian Franco Fornasini; Annibale Gazzaniga
Original assignee: Zambon SpA
Current assignee: Zambon SpA
Priority date: 1993-06-21
Filing date: 1994-06-15
Publication date: 1994-12-22
Also published as: GB2279251A; GB9410987D0; ES2099022B1; ES2099022A1; BE1007193A5; IT1264855B1; SE9402156D0; FR2706891B1; JPH0710749A; SE9402156L; US5510385A; CH686866A5; CA2125644C; ITMI931324A0; CA2125644A1; ITMI931324A1; FR2706891A1; NL9401006A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zu sammensetzung zur oralen Anwendung, die ein Salz von S(+)- 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure mit einer basischen Aminosäu re enthält, und insbesondere betrifft sie eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung, die ein Salz von S(+)- 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure mit einer basischen Aminosäu re, ausgewählt aus L-Arginin und L-Lysin, enthält.

2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure ist ein bekanntes nicht steroides entzündungshemmendes Arzneimittel (Merck-Index, XI. Ausg. Nr. 4812, S. 776), deren internationaler Freiname Ibu profen ist.

Aus Gründen der Klarheit und Vereinfachung zeigen wir nach stehend die Terminologie auf, die in der vorliegenden Be schreibung - sofern nicht anders angegeben - verwendet wird, um Ibuprofen, dessen enantiomere Formen und dessen Salze mit basischen Aminosäuren mit den entsprechenden Bedeutungen zu bezeichnen.

- Ibuprofen = racemische Mischung von 2-(4-Isobutylphe nyl)propionsäure
- S(+)-Ibuprofen = (S)-Enantiomer von 2-(4-Isobutylphe nyl)propionsäure
- R(-)-Ibuprofen = (R)-Enantiomer von 2-(4-Isobutylphe nyl)propionsäure
- Ibuprofen-Salz = Salz von Ibuprofen mit einer basischen Aminosäure
- S(+)-Ibuprofen-Salz = Salz von S(+)-Ibuprofen mit einer basischen Aminosäure, ausgewählt aus L-Arginin und L- Lysin
- Ibuprofen-Arginat = Salz von Ibuprofen mit L-Arginin
- Ibuprofen-Lysinat = Salz von Ibuprofen mit L-Lysin
- S(+)-Ibuprofen-Arginat = Salz von S(+)-Ibuprofen mit L- Arginin
- S(+)-Ibuprofen-Lysinat = Salz von S(+)-Ibuprofen mit L- Lysin.

Ibuprofen findet wegen seiner analgetischen, entzündungshem menden und antipyretischen Eigenschaften große therapeuti sche Verwendung in Form von racemischen Mischungen, das heißt in Form einer 1 : 1-Mischung der zwei Enantiomeren S(+)-Ibupro fen und R(-)-Ibuprofen.

Seit einigen Jahren ist bekannt, daß S(+)-Ibuprofen das phar makologisch-aktive Enantiomer von Ibuprofen ist.

In der Literatur ist auch beschrieben worden, daß die Ver wendung von S(+)-Ibuprofen einige therapeutische Vorteile im Vergleich zu einer äquivalenten Dosis von Ibuprofen bringt. In der internationalen Patentanmeldung WO 89/00421 (Sunshine A. und Laska E.M.) ist z. B. beschrieben worden, daß S(+)- Ibuprofen eine schnellere und daher längere analgetische Wir kung aufweist als Ibuprofen.

In der Europäischen Patentanmeldung Nr. 424028 (Merck & Co., Inc.) ist gleichermaßen beschrieben worden, daß die Salze von S(+)-Ibuprofen mit basischen Aminosäuren wie L-Lysin, L-Ar ginin, L-Histidin, D-Lysin, D-Arginin und D-Histidin eine schnellere und längere analgetische Wirkung als Ibuprofen, als Ibuprofen-Salze und als S(+)-Ibuprofen ermöglichen.

In der oben genannten Europäischen Patentanmeldung 424028 wird die schnellere und länger anhaltende analgetische Wirkung ins besondere im Falle der Salze von S(+)-Ibuprofen mit L-Lysin oder D-Lysin beschrieben.

In der genannten Patentanmeldung wird beschrieben, daß die Verwendung von S(+)-Ibuprofen und insbesondere von dessen Sal zen mit basischen Aminosäuren einen Vorteil bietet bei der analgetischen Behandlung von mäßigen Schmerzzuständen wie Schmerzen nach Oralchirurgie, nachgeburtliche Uteruskrämpfe und Dysmenorrhoe, weil die analgetische Wirkung rascher ein setzt.

Des weiteren wird in der Literatur beschrieben, daß ein sol cher therapeutischer Vorteil insbesondere bei geringen anal getischen Dosierungen bemerkt wird.

Jedoch sind Niedrigdosierungen von Ibuprofen, gewöhnlich von 200 mg oder weniger, im Falle einer analgetischen Behandlung von starken Schmerzzuständen therapeutisch nicht zweckmäßig, insbesondere wenn diese mit verschiedenen entzündlichen Zu ständen verbunden sind.

Es besteht daher ein großer Bedarf an pharmazeutischen Zusam mensetzungen, die eine wirksame und vorteilhafte Behandlung von Krankheitserscheinungen ermöglichen, bei denen mäßige und starke Schmerzen mit mehr oder weniger schweren entzündlichen Zuständen verbunden sind, wie z. B. Osteoarthrose und damit verbundene Syndrome, degenerative oder entzündliche rheumati sche Erkrankungen, rheumatoide Arthritis, Spondylarthritis ankylopoetica, periartikuläre und extra-artikuläre rheumati sche Krankheiten.

Zur Behandlung dieser speziellen Krankheiten, die in den mei sten Fällen eine sehr lange Therapie erfordern, werden nicht steroide, entzündungshemmende Arzneimittel in hohen Dosierun gen sowohl bezüglich der Einzeldosis als auch der täglichen Dosis angewendet.

Bei Ibuprofen z. B. beträgt die therapeutische tägliche Dosis von 600 mg bis 1800 mg, die in einer oder aufgeteilt in mehre re Verabreichungen erfolgt.

Es wurde nun gefunden, das die Salze von S(+)-Ibuprofen mit basischen Aminosäuren und insbesondere die Salze von S(+)- Ibuprofen mit einer basischen Aminsäure, ausgewählt aus L- Arginin und L-Lysin, besondere therapeutische Vorteile auf weisen, wenn sie auf oralem Wege in Dosierungen von mehr als 200 mg, angegeben als S(+)-Ibuprofengehalt, verabreicht wer den.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine pharma zeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung, die ein Salz von S(+)-Ibuprofen mit einer basischen Aminosäure, ausgewählt aus L-Arginin und L-Lysin, in einer Menge (angegeben als S(+)- Ibuprofen) von mehr als 200 mg in Mischung mit einem pharma zeutisch geeigneten Träger enthält.

Vorzugsweise beträgt die Menge an S(+)-Ibuprofen-Salz von 300 mg bis 800 mg, angegeben als S(+)-Ibuprofen.

Mehr bevorzugt ist die Menge an S(+)-Ibuprofen-Salz von 300 mg oder 400 mg an S(+)-Ibuprofen-äquivalent.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zur ora len Verwendung kann in fester oder flüssiger Form vorliegen. Beispiele pharmazeutischer Zusammensetzungen in fester Form sind Pulver, Granulate, Tabletten und Kapseln.

Beispiele pharmazeutischer Zusammensetzungen in flüssiger Form sind wäßrige Lösungen, Sirupe und Oral-Tropfen.

Entsprechend der jeweils gewählten pharmazeutischen Form können die pharmazeutisch verwendbaren Träger Süßungsstoffe, Aromen, Verdünnungsmittel, Aufschlußmittel, Gleitmittel und Ver dickungsmittel enthalten.

Besondere Beispiele sind Süßungsmittel wie Saccharose, Sor bit, Mannit, Saccharin und Aspartam, Aromen wie natürliche oder naturähnliche Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel wie Zucker und Zellulose, Aufschlußmittel wie vernetztes Polyvi nylpyrrolidon, Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat, Gleit mittel wie Magnesiumstearat, hydriertes Rizinusöl, Polyethyl englykol, Verdickungsmittel wie modifizierte Zellulose, Poly vinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon.

Vorzugsweise liegt die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusam mensetzung in fester Form vor.

Mehr bevorzugt wird, daß die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Granulaten oder Tabletten, gegebe nenfalls Brausegranulaten oder Brausetabletten, vorliegt.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wer den mit herkömmlichen Verfahren hergestellt.

Wie bereits hervorgehoben wurde, weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung, die das S(+)-Ibuprofen-Salz enthält, weitere therapeutische Vorteile auf, und zwar im Unterschied von den pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einer geringeren Dosis an aktivem Bestandteil.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ermöglichen einen frü hen Eintritt des Beginns der pharmakologischen Wirkung, wie es in der Literatur beschrieben wird.

Darüber hinaus ermöglichen die erfindungsgemäßen pharmazeuti schen Zusammensetzungen das Erreichen eines maximalen Wertes an Plasmakonzentration an S(+)-Ibuprofen, der wesentlich höher ist als jener, der mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung erreicht wird, die eine äquivalente Dosis an Ibuprofen ent hält.

Wie in den Beispielen 6, 8 und 9 angegeben wird, sind die Werte der maximalen S(+)-Ibuprofen-Plasmakonzentration nach oraler Verabreichung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Menge an aktivem Bestandteil von 400 mg oder 300 mg S(+)-Ibuprofen als S(+)-Ibuprofen-Arginat oder -Lysinat enthält, etwa 15-20% höher als jene Werte, die man nach oraler Verabreichung einer entsprechenden Zusammensetzung erhält, die eine Menge an aktivem Bestandteil entsprechend 800 mg bzw. 600 mg Ibuprofen als Ibuprofen-Arginat oder -Lysinat enthält.

Es ist bemerkenswert, daß nach oraler Verabreichung einer Zu sammensetzung, die S(+)-Ibuprofen-Arginat oder -Lysinat in einer Menge entsprechend 200 mg S(+)-Ibuprofen enthält, die erhaltenen Werte der maximalen Plasmakonzentration im wesent lichen jenen gleichen, die nach Verabreichung einer äquivalen ten Mengen Ibuprofen-Arginat bzw. -Lysinat erhalten wurden (siehe Beispiele 7 und 10).

Mit anderen Worten: die maximale Plasmakonzentration an S(+)- Ibuprofen, die man nach Verabreichung von 200 mg S(+)-Ibu profen in Form von Arginin- oder Lysin-Salz erhält, sind die gleichen wie jene, die nach Messung der maximalen Plasmakon zentration an S(+)-Ibuprofen nach Verabreichung von 400 mg racemischem Ibuprofen in Form von Arginin- oder Lysin-Salz erhalten wurden.

Dagegen sind die Werte der maximalen Plasmakonzentration an S(+)-Ibuprofen, die man nach Verabreichung von 300 mg oder 400 mg S(+)-Ibuprofen in Form des Arginin- oder Lysin-Salzes erhält, beträchtlich höher als jene Werte, die nach Verabrei chung von 600 mg bzw. 800 mg racemischen Ibuprofens in Form des Arginin- oder Lysin-Salzes gemessen werden.

Das bedeutet, daß die pharmakologische Wirkung von S(+)-Ibu profen-Salz, wenn es oral in Dosierungen von mehr als 200 mg, angegeben als S(+)-Ibuprofen-Gehalt, verabreicht wird, wesent lich größer ist als jene, die man mit einer äquivalenten Menge an S(+)-Ibuprofen in Form des entsprechenden Ibuprofen-Salzes erhält.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wurde auch in randomisierten Doppel-Blindversuchen an Patienten ausgewer tet, die mit einer Einzeldosis behandelt worden waren. Eine Gruppe von Patienten wurde mit einer wäßrigen Lösung be handelt, die 400 mg S(+)-Ibuprofen-Arginat enthielt, und eine zweite Patientengruppe wurde mit einer wäßrigen Lösung behan delt, die 800 mg Ibuprofen als Ibuprofen-Arginat enthielt. Die Patienten litten an akuten oder mäßigen Schmerzen nach einem chirurgischen Eingriff im Mund (Zahnextraktion). Die Geschwindigkeit des Eintritts der analgetischen Wirkung und deren Wirksamkeit wurden bewertet, indem die Schmerzin tensität und das Ausmaß der Schmerzabschwächung nach 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5 und 6 Stunden nach Verabreichung ausgewertet und der Augenblick des Verschwindens des Schmerzes zeitlich festgehalten wurde.

Die erhaltenen Ergebnisse zeigten eine wesentliche Verbes serung der therapeutischen Erfolge durch Verabreichung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung im Vergleich zu jener bei Verabreichung der pharmazeutischen Vergleichsverbindung. In diesem Zusammenhang ist es wichtig darauf hinzuweisen, daß die verbesserte Wirkung ausschließlich bei der Zusammensetzung auftritt, die das S(+)-Ibuprofen-Salz in erfindungsgemäßer Weise enthält, d. h. Zusammensetzungen mit einem S(+)-Ibupro fengehalt von mehr als 200 mg; bekannte pharmazeutische Zusam mensetzungen, die S(+)-Ibuprofen in Form eines Salzes in einer Menge von 200 mg oder weniger enthalten, zeigen keine solche verbesserte Wirkung.

Vom praktischen Standpunkt aus gesehen wird so eine wesentli che Verringerung der Dosierung bei Patienten erreicht, die mit hohen Dosierungen behandelt werden müssen, wobei der gleiche therapeutische Effekt erhalten wird, was ein geringeres Risiko von Nebenwirkungen und geringere Toxität beinhaltet.

Es ist offensichtlich, daß dieses einen bemerkenswerten thera peutischen Vorteil hauptsächlich bei Therapieverfahren dar stellt, die die Verabreichung hoher Dosierungen des aktiven Bestandteils in wiederholten Gaben während des Tages und für längere Zeiträume erfordern.

Zur besseren Erläuterung der vorliegenden Erfindung dienen die folgenden Beispiele.

Beispiel 1 Herstellung eines Granulats, das S(+)-Ibuprofen-Arginat enthält

S(+)-Ibuprofen-Arginat (738 g) wurde gesiebt und in einen Mi scher gegeben. Saccharose (2162 g) und Aroma (100 g) wurden zugegeben. Nach dem Mischen wurde das Granulat in Portionen (je 3 g) aufgeteilt, so daß der S(+)-Ibuprofen-Gehalt pro Portion 400 mg betrug. Alternativ wurde das Granulat in Por tionen mit 2,25 g aufgeteilt, so daß der Gehalt an S(+)-Ibu profen pro Portion 300 mg betrug.

Durch Arbeiten in gleicher Weise wurden Portionen mit 1,5 g und einem Gehalt von 200 mg S(+)-Ibuprofen als Vergleich her gestellt.

Beispiel 2 Herstellung eines Vergleichs-Granulats, das Ibuprofen-Arginat enthält

Ibuprofen-Arginat (1476 g) wurde gesiebt und in einen Mischer gegeben. Saccharose (1324 g) und Geschmacksstoffe (100 g) wur den zugegeben. Nach dem Mischen wurde das Granulat in Portio nen (je 3 g) aufgeteilt, so daß der Gehalt an Ibuprofen pro Portion 800 mg betrug.

Alternativ wurde, das Granulat in Portionen von je 1,5 oder 2,25 g aufgeteilt, so daß der Gehalt an Ibuprofen pro Portion 400 mg bzw. 600 mg betrug.

Beispiel 3 Herstellung von Tabletten, die Ibuprofen-Arginat enthalten

S(+)-Ibuprofen-Arginat (738 g) wurde gesiebt und mit Natrium bicarbonat (300 g), vernetztem Polyvinylpyrrolidon (60 g) und Magnesiumsstearat (8 g) in einen Mischer gegeben.

Nach dem Mischen wurde das Granulat zu Tabletten gepreßt, von denen jede 1106 mg wog, so daß jede Tablette 400 mg S(+)- Ibuprofen enthielt.

Beispiel 4 Herstellung eines Granulats, das S(+)-Ibuprofen-Lysinat enthält

Durch Arbeiten in gleicher Weise wie nach Beispiel 1, wobei jedoch S(+)-Ibuprofen-Arginat durch eine äquivalente Menge S(+)-Ibuprofen-Lysinat ersetzt wurde, wurden Portionen mit einer Menge an S(+)-Ibuprofen entsprechend 400 mg oder 300 mg sowie Vergleichs-Portionen mit einer 200 mg entsprechenden Menge an S(+)-Ibuprofen hergestellt.

Beispiel 5 Herstellung eines Vergleichs-Granulats das Ibuprofen-Lysinat enthält

Indem in gleicher Weise wie nach Beispiel 2 gearbeitet wurde, wobei jedoch Ibuprofen-Arginat durch eine äquivalente Menge an Ibuprofen-Lysinat ersetzt wurde, wurden Proben hergestellt, die eine Menge an Ibuprofen entsprechend 800 mg, 400 mg oder 600 mg enthielten.

Beispiel 6 Vergleich zwischen S(+)-Ibuprofen-Arginat und Ibuprofen-Argi nat (400 mg gegenüber 800 mg)

Wäßrige Lösungen (100 ml) eines Granulats, die 400 mg S(+)- Ibuprofen als S(+)-Ibuprofen-Arginat (Präparat A-1) enthiel ten, welches nach Beispiel 1 hergestellt worden war, und wäßrige Lösungen (100 ml) eines Granulats, die 800 mg Ibu profen als Ibuprofen-Arginat (Präparat B-1) enthielten, wel ches nach Beispiel 2 hergestellt worden war, wurden in einer einzelnen oralen Dosis an 7 Patienten im Durchschnittsalter von 35,2 Jahren verabreicht.

Jede der Testpersonen war offensichtlich gesund, insbesondere was die renalen, hepatischen und blutbildenden Funktionen an belangte.

Für den Versuch wendete man ein Über-Kreuz-Schema an: jeder Patient erhielt beide Präparate in zwei Behandlungssitzun gen, die in zwei verschiedenen Wochen erfolgten, wobei die Folge der Verabreichung randomisiert erfolgte. Während jeder der zwei Behandlungen wurden am Morgen basale Proben venösen Bluts bei jeder Person in nüchternem Zustand entnommen, ehe die Präparate A-1 bzw. B-1 verabreicht wurden. Weitere Proben venösen Bluts wurden 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 240 und 480 Minuten nach der Behandlung entnommen. Dann wurde durch Zentrifugieren Plasma hergestellt und bei 200 bis zur Ana lyse aufbewahrt.

Die analytische Bestimmung des aktiven Bestandteils in den Plasmaproben erfolgte mit HPLC-Verfahren, wie dies nachstehend beschrieben wird.

Chromatographische Bedingungen:
Vorrichtung: JASCO-BIP-1 mit UV-Detektor UVI DEC-100 V
Säule: Chiral-AGP, 100×4,0 mm, 5 µm ("Chron Tech") mit einer Chiral-AGP-Vorsäule 10×3,0 mm ("Chron-Tech")
Mobile Phase: 0,001M N,N-Dimethyloctylamin in 0,02N Natri umhydrogenphosphat: Acetonitril = 99 : 1, pH- Wert 6,5 mit NaOH 6M
Fluß: 1,2 ml/Min.

Wellenlänge: 230 nm
Bezugsmaterial (interner Standard): eine Lösung aus Propyl- p-hydroxybenzoat in Acetonitril und Phosphat puffer 0,01 M, pH-Wert 7,4
3N HCl (150 µl), eine Lösung des Bezugsmaterials (50 µl) und Phosphatpuffer (0,01M, pH-Wert 7,4, 31,25 µl), wurden zu Plas ma (250 µl) zugegeben. Cyclohexan (5 ml) wurde zu der Lösung zugegeben, und nach 15-minütigem Mischen und Zentrifugieren bei 3500 UpM wurde die obere Phase abgetrennt (3 ml) und die Extraktion wiederholt.

Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Phosphatpuffer (0,01M, pH-Wert 7,4, (250 µl), gelöst. Die Lösung (50 µl) wurde in den Chromatographen injiziert. Unter den beschriebenen Arbeitsbedingungen ergaben sich fol gende Retentionszeiten (RT):

R(-)-Ibuprofen
RT = 3,5 Minuten
S(+)-Ibuprofen	RT = 4,8 Minuten
Bezugsmaterial	RT = 10,2 Minuten

Die erhaltenen Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1

Durchschnittliche Plasmakonzentrationen an S(+) -Ibuprofen nach oraler Behandlung mit einer Lösung (100 ml), die man durch Lö sen einer Probe mit 400 mg S(+)-Ibuprofen in Form von S(+)Ibu profen-Arginat (Behandlung A-1) entsprechend der vorliegenden Erfindung erhielt, sowie nach oraler Behandlung mit einer Lö sung (100 ml), die man durch Lösen einer Probe mit 800 mg Ibu profen in Form von Ibuprofen-Arginat (Behandlung B-1) erhielt.

Parameter der Bio-Verfügbarkeit
Es wurden die folgenden Parameter errechnet:

- die Fläche unter der Kurve der S(+)-Ibuprofen-Plasmakon zentration vom Zeitpunkt "null" bis zum Zeitpunkt von 480 Minuten (AUC_obs = AUCR_o _→₄₈₀), angegeben als µg×Min.× ml^-1, wurde nach der Trapezmethode (Gibaldi M. und Per rier D., "Pharmacokinetics", 5 293-296, Marcel Dekker Inc, New York 1975) errechnet;
- die Fläche unter der Kurve von S(+)-Ibuprofen-Plasmakon zentration vom Zeitpunkt "null" bis "unendlich" (AUC_tot) wurde mit der folgenden Formel errechnet:
AUC_tot - AUC_o _→₄₈₀+AUC₄₈₀_→-, worin AUC₄₈₀_→ - die Konzentration bei 480 Minuten/K und K = die Eliminie rungskonstante bedeuten;
- durchschnittl. Peakzeit (t_max), angegeben in Minuten, erhielt man aus dem Mittel jeder Peakzeit.
- der durchschnittliche Peak der maximalen Plasmakonzen tration (C_max), angegeben als µg/ml, wurde aus dem Durchschnitt der Konzentration jedes Peakwertes errech net.

Die Werte der Parameter der Bio-Verfügbarkeit werden in der folgenden Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2

Durchschnittswerte der Parameter der Bio-Verfügbarkeit, die man nach oraler Behandlung mit dem Präparat A-1, das 400 mg S(+)-Ibuprofen (Behandlung A-1) enthielt, und nach oraler Be handlung mit Präparat B-1, das 800 mg Ibuprofen (Behandlung B-1) enthielt.

(*) der Wert C_max, der mit Behandlung A-1 erhalten wurde, erwies sich als wesentlich höher als der Wert, der mit Behandlung B-1 erzielt wurde.

Die pharmakokinetischen Daten zeigen klar, daß S(+)-Ibuprofen, das aus der Behandlung A-1 stammte (Verabreichung einer erfin dungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung) hauptsächlich während der ersten Minuten nach der Verabreichung und viel ra scher absorbiert wurde als das S(+)-Ibuprofen, das aus der Be handlung B-1 stammte. Weiterhin wurden Plasmakonzentrationen (C_max) erreicht, die wesentlich höher waren als die Konzentra tionen, die mit der Vergleichsbehandlung (Behandlung B-1) er zielt wurden.

Beispiel 7 Vergleich zwischen S(+)Ibuprofen-Arginat und Ibuprofen-Argi nat (200 mg gegenüber 400 mg)

Der Versuchsablauf nach Beispiel 6 wurde wiederholt, indem wäßrige Lösungen (100 ml) eines Granulats verabreicht wurden, die 200 mg S(+)Ibuprofen als S(+)-Ibuprofen-Arginat (Präparat R-1), hergestellt nach Beispiel 1, und wäßrige Lösungen (100 ml) eines Granulats, die 400 mg Ibuprofen als Ibuprofen-Argi nat (Präparat R-2), hergestellt nach Beispiel 2, enthielten. Die Werte der S(+)-Ibuprofen-Plasmakonzentration, die man nach oraler Verabreichung des Präparats R-1 (Behandlung R-1) und nach oraler Verabreichung des Präparats R-2 (Behandlung R-2)-erhielt, werden in der folgenden Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3

Durchschnittliche Plasmakonzentrationen an S (+) -Ibuprofen nach oraler Verabreichung des Präparats R-1, das 200 mg S(+)-Ibu profen in Form von S(+)-Ibuprofen-Arginat (Behandlung R-1) enthielt, und nach oraler Behandlung mit Präparat R-2, das 400 mg Ibuprofen in Form von Ibuprofen-Arginat (Behandlung R-2) enthielt.

Die Werte der Bio-Verfügbarkeit werden in der folgenden Tabelle 4 angegeben.

Tabelle 4

Durchschnittswerte der Parameter der Bio-Verfügbarkeit, die man nach oraler Behandlung mit Präparat R-1 erhielt, das 200 mg S(+)-Ibupropfen (Behandlung R-1) enthielt, und nach oraler Behandlung mit Präparat R-2, das 400 mg Ibuprofen (Behandlung R-2) enthielt.

Auch die anderen pharmakokinetischen Parameter (bezogen auf S(+)-Ibuprofen), die man mit der Behandlung R-1 erhielt, un terscheiden sich nicht wesentlich von jenen, die man mit der Behandlung R-2 erhielt.

Es kann ein Trend zu einer beschleunigten Absorption von S(+)- Ibuprofen bei der Behandlung R-1 im Vergleich zu der Behand lung R-2 festgestellt werden.

Beispiel 8

Vergleich zwischen S(+)-Ibuprofen-Lysinat und Ibuprofen- Lysinat (400 mg gegenüber 800 mg)
Das experimentelle Vorgehen nach Beispiel 6 wurde wiederholt, indem wäßrige Lösungen (100 ml) eines Granulats verabreicht wurden, die 400 mg S(+)-Ibuprofen als S(+)-Ibuprofen-Lysinat (Präparat A-2) enthielten, welches nach Beispiel 4 hergestellt worden war, und wäßrige Lösungen (100 ml) eines Granulats, die 800 mg Ibuprofen als Ibuprofen-Lysinat (Präparat B-2) enthielten, welches nach Beispiel 5 hergestellt worden war. Die Werte der S(+)-Ibuprofen-Plasmakonzentration nach oraler Verabreichung des Präparats A-2 (Behandlung A-2) und nach oraler Verabreichung des Präparats B-2 (Behandlung B-2) werden in der folgenden Tabelle 5 angegeben.

Tabelle 5

Durchschnittliche Plasmakonzentrationen an S (+)-Ibuprofen nach oraler Behandlung mit Präparat A-2, das 400 mg S(+)-Ibuprofen in Form von S(+)-Ibuprofen-Lysinat (Behandlung A-2) enthielt, und nach oraler Behandlung mit Präparat B-2, das 800 mg Ibuprofen in Form von Ibuprofen-Lysinat (Behandlung B-2) enthielt.

Die Werte der Parameter der Bio-Verfügbarkeit werden in der folgenden Tabelle 6 angegeben.

Tabelle 6

Durchschnittswerte der Parameter der Bio-Verfügbarkeit nach oraler Behandlung mit Präparat A-2, das 400 mg S(+)-Ibuprofen (Behandlung A-2) enthielt, und nach oraler Behandlung mit Präparat B-2, das 800 mg Ibuprofen (Behandlung B-2) enthielt.

Die pharmakokinetischen Daten zeigen klar, daß S(+)-Ibuprofen, das von der Behandlung A-2 stammte (Verabreichung einer erfin dungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung) hauptsächlich während der ersten Minuten nach Verabreichung und rascher ab sorbiert wurde als das S(+)-Ibuprofen, das von der Behand lung B-2 stammte. Weiterhin wurden (C_max)-Plasmakonzentratio nen erreicht, die viel höher waren als die Konzentrationen, die man mit der Vergleichsbehandlung (Behandlung B-2) erziel te.

Beispiel 9 Vergleich zwischen S(+)-Ibuprofen-Lysinat und Ibuprofen-Lysi nat (300 mg gegenüber 600 mg)

Das experimentelle Vorgehen nach Beispiel 6 wurde wiederholt, indem wäßrige Lösungen (100 ml) eines Granulats verabreicht wurden, die 300 mg S(+)-Ibuprofen als S(+)-Ibuprofen-Lysinat (Präparat A-3, hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben) enthielten, und wäßrige Lösungen (100 ml) eines Granulats, die 600 mg Ibuprofen als Ibuprofen-Lysinat (Präparat B-3, hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben) enthielten.

Die Werte der S(+)Ibuprofen-Plasmakonzentrationen, die man nach oraler Verabreichung des Präparats A-3 (Behandlung A-3) und nach oraler Verabreichung des Präparats B-3 (Behandlung B-3) erhielt, werden in der folgenden Tabelle 7 angegeben.

Tabelle 7

Durchschnittliche Plasmakonzentrationen an S(+)-Ibuprofen nach oraler Behandlung mit Präparat A-3, das 300 mg S(+)-Ibuprofen in Form von S(+)-Ibuprofen-Lysinat (Behandlung A-3) enthielt, und nach oraler Behandlung mit Präparat B-3, das 600 mg Ibu profen in Form von Ibuprofen-Lysinat (Behandlung B-3) ent hielt.

Die Werte der Parameter der Bio-Verfügbarkeit werden in der folgenden Tabelle 8 angegeben.

Tabelle 8

Durchschnittswerte der Paramater der Bioverfügbarkeit, die man nach oraler Behandlung mit Präparat A-3 erhielt, das 300 mg S(+)-Ibuprofen (Behandlung A-3) enthielt, und nach oraler Be handlung mit Präparat B-3, das 600 mg Ibuprofen (Behandlung B-3) enthielt.

Die pharmakokinetischen Daten zeigen klar, daß S(+)-Ibuprofen aus der Behandlung A-3 (Verabreichung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verbindung) hauptsächlich während der ersten Minuten nach der Verabreichung und rascher absorbiert wurde als S(+)-Ibuprofen aus Behandlung B-3; und darüber hinaus wurden Plasmakonzentrationen (C_max) erreicht, die wesentlich höher waren als die Konzentrationen aus der Vergleichsbehand lung (Behandlung B-3).

Beispiel 10 Vergleich zwischen S(+)-Ibuprofen-Lysinat und Ibuprofen- Lysinat (200 mg gegenüber 400 mg)

Es wurde das experimentelle Vorgehen nach Beispiel 6 wie derholt, wobei wäßrige Lösungen (100 ml) eines Granulats verabreicht wurden, die 200 mg S(+)-Ibuprofen als S(+)- Ibuprofen-Lysinat (Präparat R-3, hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben) enthielten, und wäßrige Lösungen (100 ml) eines Granulats, die 400 mg Ibuprofen als Ibuprofen-Lysinat (Präparat R-4, hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben) enthielten.

Die Werte der S(+)Ibuprofen-Plasmakonzentrationen, die man nach oraler Verabreichung des Präparats R-3 (Behandlung R- 3) und nach oraler Verabreichung des Präparats R-4 (Behandlung R-4) erhielt, werden in der folgenden Tabelle 9 angegeben.

Tabelle 9

Durchschnittliche Plasmakonzentrationen an S(+)-Ibuprofen nach oraler Behandlung mit Präparat R-3, das 200 mg S(+)-Ibuprofen in Form von S(+)-Ibuprofen-Lysinat (Behandlung R-3) enthielt, und nach oraler Behandlung mit Präparat R-4, das 400 mg Ibuprofen in Form von Ibuprofen-Lysinat (Behandlung R-4) enthielt.

Die Werte der Parameter der Bioverfügbarkeit werden in der folgenden Tabelle 10 angegeben.

Tabelle 10

Durchschnittswerte der Parameter der Bio-Verfügbarkeit, die man nach oraler Behandlung mit Präparat R-3 erhielt, das 200 mg S(+)-Ibuprofen (Behandlung R-3) enthielt, und nach oraler Behandlung mit Präparat R-4, das 400 mg Ibuprofen (Behandlung R-4) enthielt.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung, da durch gekennzeichnet, daß sie ein Salz von S(+)-Ibuprofen mit einer basischen Aminosäure, ausgewählt aus L-Arginin und L- Lysin, in einer Menge (angegeben als S(+)-Ibuprofen) von mehr als 200 mg in Mischung mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger enthält.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an S(+)-Ibuprofen-Salz von 300 mg bis 800 mg, angegeben als S(+)-Ibuprofen, beträgt.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an S(+)-Ibuprofen-Salz 400 mg S (+)-Ibuprofen entspricht.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1-3, da durch gekennzeichnet, daß das S(+)-Ibuprofen-Salz S(+)-Ibu profen-Arginat ist.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1-3, da durch gekennzeichnet, daß das S(+)-Ibuprofen-Salz S(+)-Ibu profen-Lysinat ist.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von patho logischen Zuständen, bei denen mäßiger oder starker Schmerz mit entzündlichen Zuständen kombiniert ist, dadurch gekenn zeichnet, daß die genannte Zusammensetzung ein Salz von S(+)- Ibuprofen mit einer basischen Aminosäure ausgewählt aus L- Arginin und L-Lysin in einer Menge (angegeben als S(+)-Ibu profen) von mehr als 200 mg in Mischung mit einem pharma zeutisch geeigneten Träger enthält.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an S(+)-Ibuprofen-Salz von 300 bis 800 mg, angegeben als S(+)-Ibuprofen, enthält.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an S(+)-Ibuprofen-Salz 400 mg S (+)-Ibuprofen entspricht.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6-8, worin das S(+)-Ibuprofen-Salz S(+)-Ibuprofen-Arginat ist.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6-8, worin das S(+)-Ibuprofen-Salz S(+) -Ibuprofen-Lysinat ist.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung an Pa tienten, die eine Therapie mit hohen Dosierungen an analge tischen und entzündungshemmenden Mitteln benötigen, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Zusammensetzung ein Salz von S(+)-Ibuprofen mit einer basischen Aminosäure, ausgewählt aus L-Arginin und L-Lysin, in einer Menge (angegeben als S(+)- Ibuprofen) von mehr als 200 mg in Mischung mit einem pharma zeutisch geeigneten Träger enthält.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an S(+)-Ibuprofen-Salz von 300 mg bis 800 mg, angegeben als S(+)-Ibuprofen, beträgt.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11-13, da durch gekennzeichnet, daß die Menge an S(+)-Ibuprofen-Salz 400 mg an S(+)-Ibuprofen entspricht.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11-13, da durch gekennzeichnet, daß das S(+)-Ibuprofen-Salz S(+)-Ibu profen-Arginat ist.

15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11-13, da durch gekennzeichnet, daß das S(+)-Ibuprofen-Salz S(+)-Ibu profen-Lysinat ist.