NL9401006A

NL9401006A - Farmaceutische samenstellingen die de zouten van S(+)-2-(4-isobutylfenyl) propionzuur met basische aminozuren bevatten.

Info

Publication number: NL9401006A
Application number: NL9401006A
Authority: NL
Original assignee: Zambon Spa
Priority date: 1993-06-21
Filing date: 1994-06-20
Publication date: 1995-01-16
Also published as: GB2279251A; GB9410987D0; ES2099022B1; ES2099022A1; BE1007193A5; IT1264855B1; SE9402156D0; FR2706891B1; JPH0710749A; DE4420858A1; SE9402156L; US5510385A; CH686866A5; CA2125644C; ITMI931324A0; CA2125644A1; ITMI931324A1; FR2706891A1

Description

Titel: Farmaceutische samenstellingen die de zouten van S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionzuur met basische aminozuren bevatten.

BESCHRIJVING

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een farmaceutische samenstelling voor orale toepassing die een zout van S(+)-2-(4-isobutylfenyl)propionzuur met een basisch aminozuur bevat en, meer in het bijzonder, heeft de uitvinding betrekking op een farmaceutische samenstelling voor orale toepassing die het zout van S8+)-2-(4-isobutylfenyl)-propionzuur met een basisch aminozuur gekozen uit L-argi-nine en L-lysine bevat.

2-(4-isobutylfenyl)propionzuur is een bekend niet-steroïdaal ontstekings-remmend geneesmiddel (Merck Index, XI editie, nr.4812, blz.776) waarvan de Internationale niet-merkenrechtelijk beschermde naam Ibuprofen is.

Om het eenvoudig en duidelijk te houden beschrijven wij hieronder de terminologie die toegepast wordt in de onderhavige beschrijving, tenzij anders aangegeven, waarmee Ibuprofen wordt aangeduid, de enantiomere vormen en de zouten daarvan met basische aminozuren, tezamen met de overeenkomstige betekenissen:

Ibuprofen = racemisch mengsel van 2-(4-isobutylfenyl)-propionzuur S(+)-Ibuprofen = (S)-enantiomeer van 2-(4-isobutylfenyl)propionzuur R(-)-Ibuprfen = (R)-enantiomeer van 2-(4-isobutylfenyl)propionzuur

Ibuprofenzout = zout van Ibuprofen met een basisch aminozuur S (+)-Ibuprofenzout = zout van S(+)-Ibuprofen met een basisch aminozuur gekozen uit L-arginine en L-lysine Ibuprofenarginaat - zout van Ibuprofen met L-arginine Ibuprofenlysinaat = zout van Ibuprofen met L-lysine S (+)-Ibuprofenarginaat= zout van S (+)-Ibuprofen met L-arginine S(+)-Ibuprofenlysinaat = zout van S(+)-Ibuprofen met L-lysine.

Ibuprofen wordt algemeen toegepast in de geneeskunde voor zijn analgetische, ontstekings-remmende en koorts-werende eigenschappen, in de vorm van een racemisch mengsel dat in de vorm is van een mengsel in de verhouding van 1:1 van de twee enantiomeren S(+)-Ibuprofen en R(-)-Ibuprofen.

Gedurende enige jaren is het reeds bekend dat S(+)-Ibuprofen de farmacologisch actieve enantiomeer van Ibuprofen is.

In de literatuur is ook reeds beschreven dat de toepassing van S(+)-Ibuprofen het mogelijk maakt om enkele therapeutische voordelen te verkrijgen in vergelijking met de toediening van een equivalente dosis van Ibuprofen.

De Internationale Octrooiaanvrage WO 89/00421 (Sunshine A. en Laska E.M.) beschrijft, b.v., dat S(+)-Ibuprofen een snellere en als gevolg daarvan langer anal-getisch effect vertoont dan Ibuprofen.

Op dezelfde wijze beschrijft de Europese Octrooiaanvrage Nr.424028 (Merck & Co. Ine.) dat de zouten van S(+)-Ibuprofen met basische aminozuren zoals L-lysine, L-arginine, L-hystidine, D-lysine, D-arginine en D-hystidine een sneller en langer analgetisch effect vertonen dan Ibuprofen, dan Ibuprofen zouten en dan S(+)-Ibuprofen.

In de hierboven genoemde Europese Octrooiaanvrage Nr.424028, wordt het snellere en langer durende analgetisch effect in het bijzonder beschreven in het geval van de zouten van S(+)-Ibuprofen met L-lysine of D-lysine.

De geciteerde octrooiaanvragen suggereren dat de toepassing van S(+)-Ibuprofen en in het bijzonder de zouten daarvan met basische aminozuren een voordeel bieden in het geval van de analgetische behandeling van gemiddelde pijnen, zoals pijnen die het gevolg zijn van orale operaties, baar-moederkrampen van na de behandeling en dysmenorrhea, ten gevolge van het sneller intreden van het analgetisch effect.

Verder suggereert de literatuur dat een dergelijk therapeutisch voordeel in het bijzonder optreedt bij lage analgetische doseringen.

Lage doseringen van Ibuprofen, in het algemeen lager dan of gelijk aan 200 mg, zijn echter niet therapeutisch geschikt in het geval van de analgetische behandeling van ernstige pijnen, in het bijzonder wanneer deze samenhangen met verschillende aandoeningen die gepaard gaan met ontstekingen.

Daarom is er een grote behoefte aan farmaceutische samenstellingen die het mogelijk maken om efficiënt en met voordeel pathologieën te behandelen die gemiddelde en ernstige pijnen combineren, met min of meer ernstige aandoeningen die gepaard gaan met ontstekingen zoals, b.v., osteo-arthrose en daaraan gecorreleerde syndromen, reumatische ziekten die degeneratief zijn of met ontstekingen gepaard gaan, reumatische arthritis, ankylose spondylarthritis, peri-articulaire en extra-articulaire reumatische ziekten.

Voor behandeling van deze ziekten, die in de meeste gevallen een langdurige therapie noodzakelijk maken, worden niet-steroïdale ontstekings-remmende geneesmiddelen toegepast in hoge doseringen, zowel met betrekking tot de enkele doseringen en de dagelijkse dosering.

In het geval van Ibuprofen, b.v., zijn de therapeutische dagelijkse doseringen van 600 mg tot 1800 mg, verdeeld in één of meer toedieningen.

Wij hebben nu gevonden dat de zouten van S(+)-ibuprofen met basische aminozuren en, in het bijzonder, de zouten van S(+)-Ibuprofen met basische aminozuren gekozen uit L-arginine en L-lysine, in het bijzonder therapeutische voordelen vertonen wanneer deze via een orale weg in dose- ringen hoger dan 200 mg, worden toegediend, waarbij de dosering betrekking heeft op het gehalte S(+)-Ibuprofen.

Daarom is het doel van de onderhavige uitvinding te voorzien in een farmaceutische samenstelling voor orale toepassing, die een zout van S(+)-Ibuprofen omvat met een basisch aminozuur gekozen uit L-arginine en L-lysine in een hoeveelheid, uitgedrukt als S(+)-Ibuprofen, die hoger is dan 200 mg in een mengsel tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare drager.

In het bijzonder is de hoeveelheid S(+)-Ibuprofenzout tussen 300 mg en 800 mg, uitgedrukt als S(+)-Ibuprofen.

Met nog meer voorkeur is de hoeveelheid S(+)-Ibuprofenzout gelijk aan 300 mg of 400 mg S(+)-Ibuprofen.

De farmaceutische samenstelling voor orale toepassing die onderwerp is van de onderhavige uitvinding kan in de vaste of vloeibare vorm aanwezig zijn.

Voorbeelden van farmaceutische samenstellingen in vaste vorm zijn poeders, granulaten, tabletten en capsules.

Voorbeelden van farmaceutische samenstellingen in vloeibare vorm zijn waterige oplossingen, stropen en orale druppels.

Afhankelijk van de gekozen farmaceutische vorm, kan de farmaceutisch aanvaardbare drager zoetmiddelen, smaakstoffen, oplosmiddelen, desintegreermiddelen, smeermiddelen en verdikkingsmiddelen bevatten.

Specifieke voorbeelden zijn zoetmiddelen zoals saccharose, sorbitol, mannitol, saccharine en aspartaam, smaakstoffen zoals natuurlijke en semi-natuurlijke smaakmiddelen, oplosmiddelen zoals suikers en cellulosen, desintegreermiddelen zoals verknoopt polyvinylpyrrolidon, natriumbicarbonaat en natriumcarbonaat, smeermiddelen zoals magnesium-stearaat, gehydrogeneerde wonderolie, polyethyleenglycol, verdikkingsmiddelen zoals gemodificeerde cellulosen, poly-vinylalcohol en polyvinylpyrrolidon.

Bij voorkeur heeft de farmaceutische samenstelling die doel is van de onderhavige uitvinding een vaste vorm.

Met meer voorkeur is de farmaceutische samenstelling volgens de onderhavige uitvinding in de vorm van eventueel bruisende granulaten of tabletten.

De farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding worden bereid volgens de conventionele werkwijzen.

Zoals reeds genoemd is vertoont de samenstelling die S(+)-Ibuprofenzout omvat volgens de onderhavige uitvinding verdere therapeutische voordelen die deze samenstelling verschillend maken van de farmaceutische samenstelling die een lagere dosering van actieve ingrediënten bevatten.

De samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding maken het mogelijk om een vroegere aanvang van het farmacologische effect zoals beschreven in de literatuur te verkrijgen.

Verder maken de farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding het mogelijk om maximum plasmaconcentra-tieniveaus van S(+)-Ibuprofen te bereiken die significant hoger zijn dan die bereikt worden met een farmaceutische samenstelling die een equivalente dosis van Ibuprofen bevat .

Zoals beschreven is in voorbeelden 6, 8 en 9, zijn de waarden van d S(+)-Ibuprofen maximum plasmaconcentraties die verkregen worden na orale toediening van een farmaceutische samenstelling volgens de onderhavige uitvinding die een hoeveelheid van actieve ingrediënt bevat die overeenkomt met 400 mg of 300 mg S(+)-Ibuprofen, als S(+)-Ibupro-fen-arginaat of -lysinaat, ongeveer 15 tot 20% hoger dan die verkregen worden na orale toediening van een analoge samenstelling die een hoeveelheid actieve ingrediënt omvat die overeenkomt met 800 mg of 600 mg, resp., Ibuprofen, als Ibuprofen-arginaat of -lysinaat.

Het is van belang om te onderstrepen dat na de orale toediening van een compositie die S(+)-Ibuprofen-arginaat of -lysinaat bevat, in een hoeveelheid die overeenkomt met 200 mg S(+)-Ibuprofen, de verkregen waarden van maximum plasmaconcentratie hoofdzakelijk gelijk zijn aan die welke verkregen worden na toediening van een equivalente hoeveelheid Ibuprofen-arginaat of -lysinaat, resp. (zie voorbeelden 7 en 10).

In andere woorden zijn de maximum plasmaconcentraties van S(+)-Ibuprofen die verkregen worden na toediening van 200 mg S(+)-Ibuprofen in de vorm van arginine of lysinezout dezelfde als die verkregen worden door de S(+)-Ibuprofen maximum plasmaconcentraties te meten na toediening van 400 mg racemisch Ibuprofen in de vorm van arginine of ly-sinezouten.

Aan de andere kant zijn de gehalten van S(+)-Ibuprofen maximum plasmaconcentraties die gemeten worden na toediening van 300 mg of 400 mg S(+)-Ibuprofen in de vorm van arginine- of lysinezout significant hoger dan die verkregen worden door de S(+)-Ibuprofen maximum plasmaconcentraties te meten na toediening van 600 mg of 800 mg, resp., van racemisch Ibuprofen in de vorm van arginine- of lysinezout.

Dit betekent dat het farmacologisch effect van het S(+)-Ibuprofenzout, indien oraal toegediend bij doseringen die hoger zijn dan 200 mg, uitgedrukt als S(+)-Ibuprofen-gehalte, significant hoger is dan het effect dat verkregen wordt met een equivalente hoeveelheid S(+)-Ibuprofen in de vorm van het overeenkomstige Ibuprofenzout.

Het effect van de samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding werd ook geëvalueerd in een dubbel-blinde, random studie die uitgevoerd werd op patiënten die behandeld werden met een enkele dosering.

Een groep patiënten werd behandeld met een waterige oplossing die 400 mg S(+)-Ibuprofen, als S(+)-Ibuprofen-arginaat, bevatte en een tweede groep patiënten werd behandeld met een waterige oplossing die 800 mg Ibuprofen, als Ibuprofen-arginaat, bevatte.

De patiënten leden aan acute of gemiddelde pijnen die het gevolg waren van stomatologische operatie (tandextractie).

De snelheid van aanvang van het analgetisch effect en de efficiëntie daarvan werden geëvalueerd door de intensiteit van de pijn en de mate van pijn-vermindering na 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5 en 6 uur na de toediening te bepalen en door het moment van het verdwijnen van de pijn te noteren.

De verkregen resultaten toonden een significante verbetering van de therapeutische voordelen die verkregen worden met· de toediening van een samenstelling volgens de onderhavige uitvinding ten opzichte van die welke verkregen werd door middel van de toediening van de vergelijkende farmaceutische samenstelling.

Met betrekking tot dit onderwerp is het belangrijk om te onderstrepen dat het verbeterde effect typerend is voor de samenstellingen die een S(+)-Ibuprofenzout volgens de onderhavige uitvinding bevatten, d.w.z. samenstellingen met een S(+)-Ibuprofengehalte dat hoger is dan 200 mg; bekende farmaceutische samenstellingen die hoeveelheden van S(+)-Ibuprofen, in de vorm van een zout omvatten die lager zijn dan of gelijk zijn aan 200 mg vertonen een dergelijk verbeterd effect niet.

Uit praktisch oogpunt wordt het hiermee mogelijk gemaakt om op significante wijze de doseringen die toegediend moeten worden aan patiënten die therapieën met hoge doseringen nodig hebben, te verlagen, terwijl hetzelfde therapeutische effect wordt bereikt, met als gevolg daarvan een lager risico voor bijwerkingen en toxiciteit.

Het is duidelijk dat dit een aanzienlijk therapeutisch voordeel met zich mee brengt, met name voor zover de therapieën de toediening van hoge doseringen van actieve verbinding noodzakelijk maken, die meerdere malen gedurende de dag herhaald moeten worden en gedurende langere perioden toegepast moeten worden.

Om de onderhavige uitvinding beter toe te lichten worden de volgende voorbeelden gegeven.

Voorbeeld 1

Bereiding van een granulaat dat S(+)-Ibuprofen-arginaat bevat S(+)-Ibuprofen-arginaat (738 g) werd gezeefd en in een menger gedaan. Saccharose (2162 g) en smaakstof (100 g) werden toegevoegd.

Na mengen werd het granulaat in sachets (3 g elk) verdeeld zodat het gehalte S(+)-Ibuprofen per sachet 400 mg was.

Daarnaast werd het granulaat ook verdeeld in sachets die 1,5 g of 2,25 g bevatten zodat het gehalte S(+)-Ibuprofen per sachet 300 mg was.

Door op dezelfde wijze te handelen werden sachets die .1,5 g bevatten, overeenstemmend met 200 mg S(+)-Ibuprofen, als referentiemateriaal bereid.

Voorbeeld 2

Bereiding van een referentiegranulaat dat Ibuprofen-arginaat bevat

Ibuprofenarginaat (1476 g) werd gezeefd en in een menger gedaan.

Saccharose (1324 g) en smaakstof (100 g) werden toegevoegd.

Na mengen werd het granulaat verdeeld in sachets (3 g elk) zodat het gehalte Ibuprofen per sachet 800 mg was.

Daarnaast werd het granulaat ook verdeeld in sachets die elk 1,5 of 2,25 g bevatten zodat het gehalte Ibuprofen per sachet 400 mg of 600 mg resp. was.

Voorbeeld 3

Bereiding van tabletten die S(+)-Ibuprofen-arginaat bevatten S(+)-Ibuprofen-arginaat (738 g) werd gezeefd en in een menger gedaan tezamen met natriumbicarbonaat (300 g), verknoopt polyvinylpyrrolidon (60 g) en magnesiumstearaat (8 g) .

Na mengen werd het granulaat samengeperst in tabletten die elk 1106 mg wogen zodat elke tablet 400 mg S(+)-Ibuprofen bevatte.

Voorbeeld 4

Bereiding van een granulaat dat S(+)-Ibuprofen-lysinaat bevat

Door te handelen als beschreven in voorbeeld 1, maar S(+)-Ibuprofen-arginaat te vervangen door een equivalente hoeveelheid S(+)-Ibuprofen-lysinaat, werden sachets die een hoeveelheid van S(+)-Ibuprofen, die overeenkwam met 400 mg of 300 mg bevatten, en referentiesachets die een hoeveelheid S(+)-Ibuprofen die overeenkwam met 200 mg, bevatten, bereid. Voorbeeld 5

Bereiding van een referentiegranulaat dat Ibuprofen-lysinaat bevatte

Door te handelen volgens voorbeeld 2 maar Ibuprofen-arginaat te vervangen door een equivalente hoeveelheid Ibuprofen-lysinaat, werden sachets die een hoeveelheid Ibuprofen die overeenkwam met 800 mg, 400 mg, of 600 mg, bevatten, bereid.

Voorbeeld 6

Vergelijking tussen S(+)-Ibuprofen-arginaat en Ibuprofen-arginaat (400 mg versus 800 mg)

Waterige oplossingen (100 ml) van een granulaat dat 400 mg S(+)-Ibuprofen als S(+)-Ibuprofen-arginaat bevatte (preparaat A-l), bereid als beschreven in voorbeeld 1, en waterige oplossingen (100 ml) van een granulaat dat 800 mg Ibuprofen als Ibuprofen-arginaat bevatte (preparaat B-l) bereid als beschreven in voorbeeld 2, werden in een enkele orale dosering toegediend aan zeven personen met een gemiddelde leeftijd van 35,2 jaar.

Elke persoon was duidelijk gezond, in het bijzonder wat betreft de functies van de nieren, lever en de bloed-functies.

Voor de proef werd een cross-over opstelling gebruikt: elke persoon verkreeg beide preparaten in twee behandelings- sessies die uitgevoerd werden in twee verschillende weken waarbij de volgorde van toediening willekeurig was.

Gedurende elk van de twee sessies werden in de ochtend van elke persoon die gevast had basale monsters van veneus bloed afgenomen, voordat preparaat A-l of preparaat B-l werden toegediend.

Verder werden monsters veneus bloed afgenomen op 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 240 en 480 minuten na de behandeling.

Plasma werd daarna bereid door middel van centrifugeren en bij -20°C bewaard tot de analyse.

De analytische bepaling van de actieve ingrediënt in de plasmamonsters werd uitgevoerd door middel van een HPLC-methode zoals hierna beschreven.

Chromatografische omstandigheden:

Apparaat: JASCO BIP-1 met UV-detector UVI DEC-100v

Kolom: Chiral AGP, 100 x 4,0 mm, 5 ym (Chron Tech) met een voorkolom Chiral AGP 10 x 3,0 mm (Chron Tech) Mobiele fase: 0,001M Ν,Ν-dimethyloctylamine in 0,02N natriumwaterstoffosfaat:aceto-nitril = 99:1, pH 6,5 met NaOH 6 M Snelheid: 1,2 ml/min

Golflengte: 230 nm

Interne standaard: een oplossing van propyl p.hydroxy- benzoaat in acetonitril en fosfaat-buffer 0,01M pH 7,4.

HC1 3N (150 yl), interne standaardoplossing (50 yl) en fos-faatbuffer 0,01M pH 7,4 (31,25 yl) werden toegevoegd aan plasma (250 yl).

Cyclohexaan (5 ml) werd aan de oplossing toegevoegd en de bovenste fase werd gescheiden (3 ml) nadat gedurende 15 minuten gemengd was en bij 3500 rpm werd gecentrifugeerd, en de extractie werd herhaald.

Na afdampen van het oplosmiddel werd het residu opge- lost in fosfaatbuffer 0,01M pH 7,4 (250 yl).

De oplossing (50 yl) werd in de chromatograaf geïnjecteerd.

Onder de beschreven uitvoeringsomstandigheden waren de retentietijden (RT) de volgende: R(-)-Ibuprofen RT = 3,5 minuten S(+)-Ibuprofen RT = 4,8 minuten

Interne standaard RT = 10,2 minuten

De verkregen resultaten worden gegeven in de volgende tabel 1.

Tabel 1

Gemiddelde plasmaconcentraties van S(+)-Ibuprofen na orale behandeling met een oplossing (100 ml) verkregen door oplossing van een sachet dat 400 mg S(+)-Ibuprofen, in de vorm van S(+)-Ibuprofen-arginaat (behandeling A-l) bevatte, volgens de onderhavige uitvinding, en na orale behandeling met een oplossing (100 ml) verkregen door oplossing van een sachet dat 800 mg Ibuprofen bevatte, in de vorm van Ibuprofen-arginaat (behandeling B-l).

S(+)-Ibuprofen plasmaconcentraties (yg/ml)

Monstertijden (minuten) Behandeling A-l Behandeling B-l 0 0 0 5 19,09 13,65 10 32,35 25,38 15 34,40 28,63 30 35,11 28,91 45 31,61 31,41 60 30,50 27,75 90 25,30 23,67 120 18,16 18,91 240 6,90 10,80 480 2,41 2,74

Parameters van de biologische beschikbaarheid:

De volgende parameters werden berekend: - de oppervlakte onder de curve van S(+)-Ibuprofen plasmaconcentraties vanaf het tijdstip "nul" tot tijdstip 480 minuten (AUCobs=AUC0_ 48q) , uitgedrukt als yg x min x ml werd berekend volgens de trape-zoïdale methode (Gibaldi M. en Perrier D. , "Pharmacokinetics"/ blz.293-296, Marcel Dekker Ine., New York 1975), - de oppervlakte onder de curve van S(+)-Ibuprofen plasmaconcentratie van tijdstip "nul" tot "oneindig" (AUCtot) werd berekend door middel van de volgende formule: AUCtot = ADC0_>480 + AOC480_>cowaarin AUC.onv.^= concentratie bij 480 minuten/K en K 480-^^ J e e is eliminatieconstant, - gemiddelde piektijd (t χ)r uitgedrukt in minuten, werd verkregen uit het gemiddelde van elke piektijd, - de gemiddelde piek van maximum plasmaconcentratie (Cmax) uitgedrukt als yg/ml, werd berekend uit het gemiddelde van elke concentratiepiekwaarde.

De waarden van de parameters voor de biologische beschikbaarheid worden weergegeven in de volgende tabel 2.

Tabel 2

Gemiddelde waarden van de parameters voor de biologische beschikbaarheid die verkregen worden na orale toediening met preparaat A-l, dat 400 mg S(+)-Ibuprofen bevat (behandeling A-l) en na orale behandeling met preparaat B-l, dat 800 mg Ibuprofen bevat (behandeling B-l).

Biologische beschik- baarheidsparameters Behandeling A-l Behandeling B-l AUC©bs (ygxminxml 6072 6141 AUC-tot (ygxniinxml 56662 6749 tmax (min) 32,5 35,0

Cmax {y^/ml) 40,4 34,3* * de C waarde die bereikt werd met behandeling A-l bleek significant hoger te zijn die bereikt werd met· behandeling B-l.

De farmacokinetische data tonen duidelijk aan dat S(+)-Ibuprofen afkomstig uit behandeling A-l (toediening van een farmaceutische samenstelling volgens de onderhavige uitvinding) sneller geabsorbeerd werd, met name gedurende de eerste minuten na de toediening, dan het S(+)-Ibuprofen dat afkomstig was van behandeling B-l en dat dit verder plasmaconcentraties (Cmax) bereikte die significant hoger waren dan de concentraties die verkregen werden met de refe-rentiebehandeling (behandeling B-l).

Voorbeeld 7

Vergelijking tussen S(+)-Ibuprofen-arginaat en Ibuprofen-arginaat (200 mg versus 400 mg)

De experimente opzet zoals beschreven in voorbeeld 6 werd herhaald door waterige oplossingen (100 ml) van een granulaat dat 200 mg S(+)-Ibuprofen als S(+)-Ibuprofen-arginaat bevatte (preparaat R-l) bereid zoals beschreven in voorbeeld 1, en waterige oplossingen (100 ml) van een granulaat dat 400 mg Ibuprofen als Ibuprofen-arginaat bevatte (preparaat R-2) bereid als beschreven in voorbeeld 2, toe te dienen.

De waarden van S(+)-Ibuprofen plasmaconcentratie verkregen na orale toediening van preparaat R-l (behandeling R-l) en na orale toediening van preparaat R-2 (behandeling R-2) worden weergegeven in de volgende tabel 3.

Tabel 3

Gemiddelde plasmaconcentraties van S(+)-Ibuprofen na orale behandeling met preparaat R-l, dat 200 mg S(+)~ Ibuprofen in de vorm van S(+)-Ibuprofen-arginaat bevatte (behandeling R-l) en na orale toedienign van preparaat R-2 dat 400 mg Ibuprofen in de vorm van Ibuprofen-arginaat bevatte (behandeling R-2).

S(+)-Ibuprofen plasmaconcentraties (yg/ml)

Monstertijden (minuten) Behandeling R-l Behandeling R-2 0 0 0 5 10,26 8,92 10 18,15 16,89 15 21,03 17,87 30 20,72 18,29 45 18,07 18,01 60 15,52 16,07 90 12,47 13,46 120 9,82 11,57 240 3,94 4,52 480 1,07 1,69

De waarden van de biologische beschikbaarheidspara-meters worden weergegeven in de volgende tabel 4.

Tabel 4

Gemiddelde waarden van de biologische beschikbaar-heidsparameters verkregen na orale behandeling met preparaat R-l, dat 200 mg S(+)-Ibuprofen bevatte (behandeling R-l), en na orale behandeling met preparaat R-2, dat 400 mg Ibuprofen bevatte (behandeling R-2).

Biologische beschik- baarheidsparameters Behandeling R-l Behandeling R-2 AUC0bs (y^ x m^n x ml 3249 3490 AUC^.o1. (yg x min x ml 3420 3772 fcmax *min) 22,5 27,5

Cmax (y9/mD 23,09 21,55* * de Cmax waarde bereikt met behandeling R-l bleek niet significant verschillend te zijn van die welke bereikt werd met behandeling R-2.

Ook de andere farmacokinetische parameters die betrekking hadden op S(+)-Ibuprofen verkregen met behandeling R-l verschillen niet significant van die welke verkregen werden met behandeling R-2.

Een trend in de richting van een geanticipeerde absorptie van S(+)-Ibuprofen afkomstig van behandeling R-l in vergelijking met die afkomstig van behandeling R-2 kan opgemerkt worden.

Voorbeeld 8

Vergelijking tussen S(+)-lysinaat en Ibuprofen-lysinaat (400 mg versus 800 mg)

De experimentele opzet beschreven in voorbeeld 6 werd herhaald door waterige oplossingen (100 ml) van een granulaat dat 400 mg S(+)-Ibuprofen als S(+)-Ibuprofen-lysinaat bevatte (preparaat A-2) bereid als beschreven in voorbeeld 4 en waterige oplossing (100 ml) van een granulaat dat 800 mg Ibuprofen als Ibuprofen-lysinaat bevatte (preparaat B-l) bereid als beschreven in voorbeeld 5, toe te dienen.

De waarden van S(+)-Ibuprofen plasmaconcentratie verkregen na orale toediening van preparaat A-2 (behandeling A-2) en na orale toediening van preparaat B-2 (behandeling B-2) worden weergegeven in de volgende tabel 5.

Tabel 5

Gemiddelde plasmaconcentraties van S(+)-Ibuprofen na orale behandeling met preparaat A-2, dat 400 mg S(+)~ Ibuprofen in de vorm van S(+)-Ibuprofen-lysinaat bevatte (behandeling A-2) en na orale behandeling met preparaat B-2, dat 800 mg Ibuprofen in de vorm van Ibuprofen-lysinaat bevatte (behandeling B-2).

S(+)-Ibuprofen plasmaconcentraties (yg/ml)

Monstertijden (minuten) Behandeling A-2 Behandeling B-2 0 0 0 5 18,5 10,1 10 33,4 22,4 15 35,6 25,1 30 37,3 30,0 45 32,5 31,4 60 30,0 27,8 90 25,2 26,4 120 19,0 23,3 240 7,33 12,6 480 3,09 4,93

De waarden van de biologische beschikbaarheidspara-meters worden weergegeven in de volgende tabel 6.

Tabel 6

De gemiddelde waarden van de biologische beschikbaar-heidsparameters die verkregen worden na orale behandeling met preparaat A-2, dat 400 mg S(+)-Ibuprofen bevatte (behandeling A-2) en na orale behandeling met preparaat B-2, dat 800 mg Ibuprofen bevatte (behandeling B-2).

Biologische beschik- baarheidsparameters Behandeling A-2 Behandeling B-2 AUC0^s (yg x min x ml ^) 6180 7200 AUCpot (y9 x min x ml 6734 8295 tmax (min) 32r° 45,5

Cmax (y^/ml) 37f8 30,7* * de Cmax waarde die bereikt werd met behandeling A-2 bleek significant hoger te zijn dan die welke bereikt werd met behandeling B-2.

De farmacokinetische data tonen duidelijk aan dat S(+)-Ibuprofen afkomstig uit behandeling A-2 (toediening van een farmaceutische samenstelling volgens de onderhavige uitvinding) sneller geabsorbeerd werd, met name gedurende de eerste minuten na de toediening, dan het S(+)-Ibuprofen dat afkomstig was van behandeling B-2, en dat dit verder plasmaconcentraties (Cmax) bereikte die significant veel hoger waren dan de concentraties die verkregen waren met de referentiebehandeling (behandeling B-2).

Voorbeeld 9

Vergleijking tussen S(+)-Ibuprofen-lysinaat en Ibuprofen-lysinaat (300 mg versus 600 mg)

De experimentele opzet beschreven in voorbeeld 6 werd herhaald door waterige oplossingen (100 ml) van een granulaat dat 300 mg S(+)-Ibuprofen als S(+)-Ibuprofen-lysi-naat bevatte (preparaat A-3), bereid als beschreven in voorbeeld 4, en waterige oplossingen (100 ml) van een granulaat dat 600 mg Ibuprofen als Ibuprofen-lysinaat (preparaat B-3), bereid als beschreven in voorbeeld 5, toe te dienen.

De waarden van S(+)-Ibuprofen plasmaconcentratie verkregen na orale toediening van preparaat A-3 (behandeling A-3) en na orale toediening van preparaat B-3 (behandeling B-3) worden weergegeven in de volgende tabel 7.

Tabel 7

Gemiddelde plasmaconcentraties van S(+)-Ibuprofen na orale behandeling met preparaat A-3, dat 300 mg S(+)-Ibuprofen in de vorm van S(+)-Ibuprofen-lysinaat bevatte (behandeling A-3) en na orale behandeling met preparaat B-3, dat 600 mg Ibuprofen in de vorm van Ibuprofen-lysinaat bevatte (behandeling B-3).

S(+)-Ibuprofen plasmaconcentraties (yg/ml)

Monstertijden (minuten) Behandeling A-3 Behandeling B-3 0 0 0 5 13,9 8,0 10 25,1 19,6 15 26,7 20,3 30 29,0 21,2 45 24,4 22,6 60 21,5 20,8 90 17,0 19,0 120 14,3 17,5 240 6,72 8,64 480 2,15 3,71

De waarden van de biologische beschikbaarheidspara-meters worden weergegeven in de volgende tabel 8.

Tabel 8

Gemiddelde waarden van de biologische beschikbaar-heidsparameters verkregen na orale behandeling met preparaat A-3, dat 300 mg S(+)-Ibuprofen bevatte (behandeling A-3) en na orale behandeling met preparaat B-3, dat 600 mg Ibuprofen bevatte (behandeling B-3).

Biologische beschik- baarheidsparameters Behandeling A-3 Behandeling B-3 AUCQbs (yg x min x ml 4615 5250 AUCtot (yg x min x ml 4703 6180 tmax imin) 28,3 44,6

Cmax (y5/ml) 31,0 24,2* * de C , waarde die bereikt werd met behandeling max 3 A-3 bleek significant hoger te zijn dan die bereikt werd met behandeling B-3.

De farmacokinetische data toonden duidelijk aan dat S(+)-Ibuprofen afkomstig van behandeling A-3 (toediening van een farmaceutische samenstelling volgens de onderhavige uitvinding) sneller geabsorbeerd werd, met name gedurende de eerste minuten na toediening, dan het S(+)-Ibuprofen dat afkomstig was van behandeling B-3 en dat dit verder plasma-concentraties (Cmax) bereikten die significant veel hoger dan de concentraties die bereikt werden met de referentie-behandeling (behandeling B-3).

Voorbeeld 10

Vergelijking tussen S (+)-Ibuprofen-lysinaat en Ibuprofen-lysinaat (200 mg versus 400 mg)

De experimentele opzet beschreven in voorbeeld 6 werd herhaald door waterige oplossingen (100 ml) van een granulaat dat 200 mg S(+)-Ibuprofen als S(+)-Ibuprofen-lysinaat bevatte (preparaat R-3) bereid als beschreven in voorbeeld 4, en waterige oplossingen (100 ml) van een granulaat dat 400 mg Ibuprofen als Ibuprofen-lysinaat bevatte (preparaat R-3), bereid als beschreven in voorbeeld 5, toe te dienen.

De waarden van S(+)-Ibuprofen plasmaconcentraties verkregen na orale toediening van preparaat R-3 (behandeling R-3) en na orale toediening van preparaat R-4 (behandeling R-4) worden weergegeven in de volgende tabel 9.

Tabel 9

Gemiddelde plasmaconcentraties van S(+)-Ibuprofen na orale behandeling met preparaat R-3, dat 200 mg S(+)-Ibuprofen in de vorm van S(+)-Ibuprofen-lysinaat bevatte (behandeling R-3) en na orale behandeling met preparaat R-4, dat 400 mg Ibuprofen in de vorm van Ibuprofen-lysinaat bevat (behandeling R-4).

S(+)-Ibuprofen plasmaconcentraties (yg/ml) Monstertijden Behandeling R-3 Behandeling R-4 (minuten) 0 0 0 5 11,0 8,13 10 17,9 16,0 15 21,2 20,3 30 19,8 20,8 45 17,5 17,7 60 15,8 17,3 90 11,9 14,3 120 10,0 12,1 240 5,31 7,03 480 1,90 2,25

De waarden van de biologische beschikbaarheidspara-meters worden weergegeven in de volgende tabel 10.

Tabel 10

Gemiddelde waarden van de biologische beschikbaar-heidsparameters verkregen na orale behandeling met preparaat R-3, dat 200 mg S(+)-Ibuprofen bevatte (behandeling R-3) en na orale behandeling met preparaat R-4, dat 400 mg Ibuprofen bevatte (behandeling R-4).

Biologische beschik- baarheidsparameters Behandeling R-3 Behandeling R-4 AUCobs (yg x min x ml 3410 4074 AUC^.j. (yg x min x ml 3698 4560 tmax (min) !4,8 28,5

Cmax (y?/ml) 22/3 21/0* * De C waarde die bereikt werd met behandeling R-3

IUclX

bleek niet significant verschillend te zijn dan die welke verkregen werd met behandeling R-4.

Claims

1. Farmaceutische samenstelling voor orale toepassing die een zout van S(+)-Ibuprofen met een basisch aminozuur gekozen uit L-arginine en L-lysine bevat in een hoeveelheid, uitgedrukt als S(+)-Ibuprofen, die hoger is dan 200 mg, in een mengsel tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare drager.

2. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1, waarin de hoeveelheid S(+)-Ibuprofenzout tussen 300 mg en 800 mg ligt, uitgedrukt als S(+)-Ibuprofen.

3. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1, waarin de hoeveelheid S(+)-Ibuprofenzout overeenkomt met 400 mg S(+)-Ibuprofen.

4. Farmaceutische .samenstelling volgens één van de conclusies 1-3, waarin het S(+)-Ibuprofenzout S(+)-Ibuprofen-arginaat is.

5. Farmaceutische samenstelling volgens êên van de conclusies 1-3, waarin het S(+)-Ibuprofenzout S(+)-Ibuprofen-lysinaat is.

6. Farmaceutische samenstelling voor de behandeling van pathologieën die een combinatie opleveren van gemiddelde en ernstige pijn tezamen met ontstekingsverschijnselen, waarbij de genoemde samenstelling een zout omvat van S(+)-Ibuprofen met een basisch aminozuur gekozen uit L-arginine en L-lysine in een hoeveelheid, uitgedrukt als S(+)-Ibuprofen, die hoger is dan 200 mg in een mengsel tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare drager.

7. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 6, waarin de hoeveelheid S(+)-Ibuprofenzout tussen 300 mg en 800 mg ligt, uitgedrukt als S(+)-Ibuprofen.

8. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 6 of 7, waarin de hoeveelheid S(+)-Ibuprofenzout overeenkomt met 400 mg S (+)-Ibuprofen.

9. Farmaceutische samenstelling volgens één van de conclusies 6-8, waarin het S(+)-Ibuprofenzout S(+)-Ibuprofen-arginaat is.

10. Farmaceutische samenstelling volgens één van de conclusies 6-8, waarin het S(+)-Ibuprofenzout S(+)-Ibuprofen-lysinaat is.

11. Farmaceutische samenstelling geschikt om toe te dienen aan patiënten die behoeftig zijn aan therapieën met hoge doseringen van een analgetisch en ontstekingsremmend middel, waarbij de genoemde samenstelling een zout omvat van S(+)-Ibuprofen met een basisch aminozuur gekozen uit L-arginine en L-lysine in een hoeveelheid, uitgedrukt als S(+)-Ibuprofen, die hoger is dan 200 mg in een mengsel tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare drager.

12. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 11, waarin de hoeveelheid S(+)-Ibuprofenzout ligt tussen 300 mg en 800 mg, uitgedrukt als S(+)-Ibuprofen.

13. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 11 of 12, waarin de hoeveelheid S(+)-Ibuprofenzout overeenkomt met 400 mg S(+)-Ibuprofen.

14. Farmaceutische samenstelling volgens één van de conclusies 11-13, waarin het S(+)-Ibuprofenzout S(+)-Ibu-profen-arginaat is.

15. Farmaceutische samenstelling volgens één van de conclusies 11-13, waarin het S(+)-Ibuprofenzout S(+)-Ibuprofen-lysinaat is.