NL194390C - Farmaceutische samenstelling die analgetische activiteit bezit met (s)- 2-(6-methoxy-2-naftyl)propionzuur en arginine. - Google Patents
Farmaceutische samenstelling die analgetische activiteit bezit met (s)- 2-(6-methoxy-2-naftyl)propionzuur en arginine. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194390C NL194390C NL9400481A NL9400481A NL194390C NL 194390 C NL194390 C NL 194390C NL 9400481 A NL9400481 A NL 9400481A NL 9400481 A NL9400481 A NL 9400481A NL 194390 C NL194390 C NL 194390C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- naproxen
- arginine
- composition
- preparation
- sodium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 194390
Farmaceutische samenstelling die analgetische activiteit bezit met (S)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionzuur en arginine
De uitvinding heeft betrekking op een farmaceutische samenstelling bruikbaar voor het bereiden van 5 farmaceutische preparaat met analgetische eigenschappen voor orale toepassing, welke samenstelling (S)-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionzuur (Naproxen) en arginine omvat
Een dergelijke samenstelling is bekend uit de Franse octrooiaanvrage (FR-A) 2.262.975.
Sinds een aantal ja ren wordt (S)-2-(6-methoxy-2-naftyl) propionzuur, hierna aangeduid met de intematio-nale niet-beschermde naam (INN) Naproxen, toegepast in therapie als vrij zuur of als een zout, in het 10 bijzonder het natrium of piperazinezout, vanwege haar analgetische, anti-inflammatoire en antipyretische eigenschappen (The Merck Index, X editie (1983) nr. 6337, blz. 1014).
In de FR-A-2.262.975 wordt een aantal fenyialkaanzuurzouten en naftylalkaanzuurzouten met aminozuren, waaronder D,L-argininezout van 2-(6-methoxy-2-naftyl)propionzuur genoemd. Dergelijke zouten zijn pH-neutraal en hebben een analgetische en anti-inflammatoire werking. Van de zouten zoals het lysinezout 15 van 2-(4-isobutyl-fenyl)propionzuur (tbuprofen) wordt gesteld dat het na orale toediening actiever is dan het vrije zuur, neutrale oplossingen in water geeft en minder schadelijk voor het slijmvlies van het maagdarm-kanaal is.
Hoewel een preparaat 'met een dergelijke fenylafkaanzuurzout of naftylalkaanzuurzout voor orale toepassing bruikbaar is, is er een behoefte aan farmaceutische samenstellingen van non-steroïdale, 20 anti-inflammatoire geneesmiddelen die sneller na de toediening een farmacologisch effect bewerkstelligen. Dit is in het bijzonder van belang bij analgetische therapie.
De onderhavige uitvinding beoogt een dergelijke samenstelling te verschaffen. Verrassenderwijs is nu gevonden dat een farmaceutische samenstelling die een fysisch vast mengsel van Naproxen, en arginine in een bepaalde verhouding omvat, en welke samenstelling in oplossing een pH heeft binnen een bepaald 25 bereik, het begin van het analgetische effect na orale toediening significant verkort
De uitvinding wordt derhalve gekenmerkt, doordat de samenstelling een fysisch vast mengsel omvat van Naproxen en L-arginine, de molaire verhouding tussen Maproxen en L-arginine ligt tussen 1:0,8 en 1:1,5 en de samenstelling in oplossing een pH = 7,5-9,0 heeft, waartoe zonodig een farmaceutisch aanvaardbare aanvullende basische stof in een molaire verhouding tussen de aanvullende basische stof en Naproxen in 30 het bereik van (0-0,7):1 aanwezig Is.
Er is gevonden dat een dergelijke samenstelling een duidelijke verkorting geeft van de periode tussen toediening en het begin van het optreden van een farmacologisch effect ten opzichte van een conventioneel preparaat zoals bijvoorbeeld een preparaat op basis van een (natrium- of) arglninezout van Naproxen. Behalve een snellere aanvang van de werking, kan de analgetische werking van een samenstelling volgens 35 uitvinding ook langer voortduren.
Verder is gevonden dat toediening van een samenstelling volgens de uitvinding tot een hogere maximale concentratie van Naproxen In het bloedplasma leidt dan toediening van conventionele Naproxen· zoutpreparaten. Hierdoor treedt het analgetisch effect niet alleen sneller op maar Is het analgetische effect ook groter. Voorts maakt een samenstelling volgens de uitvinding onder gastrische condities het mogelijk 40 een grotere hoeveelheid actieve ingrediënt op te lossen dan een equivalente hoeveelheid in de vorm van een argininezout, hetgeen een gunstige invloed kan hebben op de dosering.
Naproxen en zouten daarvan met farmaceutisch acceptabele organische of anorganische basen zijn overigens voor het eerst beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.904.682 (Synthex Corporation).
Vervolgens zijn de zouten van sommige niet-steroTdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) met 45 basische aminozuren beschreven in FR-A-2.262.975 als zijnde in het bijzonder bruikbaar voor het bereiden vein injecteerbare farmaceutische formuleringen vanwege hun oplosbaarheid in water resulterend in neutrale waterige oplossingen.
Naproxen wordt oraal toegediend in dagelijkse doses van 500 tot 1500 mg. De maximum plasma concentratie is over het algemeen tussen 49 en 90 pg/ml en wordt in ongeveer 2 uur bereid [Verbruggen en 50 Moll, Nonclassical ora formulations of NSAIDs, blz. 391 - "Therapeutic Applications of NSAIDs”, edited by J.P. Famaey, Harold E. Paulus, Marcel Dekker Inc., New York, (1992)].
Voor het versterken en versnellen van het begin van de analgetische en anti-inflammatoire werking van een niet-steroïdaal geneesmiddel, wordt in het Amerikaanse octrooischrift 4.587.249 een samenstelling van cafeïne en een niet-steroïdaal geneesmiddel genoemd.
55 Zowel cafeïne als non-steroïdale anti-flammatoire geneesmiddelen worden gebruikelijkerwijs toegepast in analgetische therapie.
Het Amerikaanse octrooischrift 4.834.966 beschrijft in water oplosbare composities van Ibuprofen die 3 194390 2 tot 46 gew.% Ibuprofen, 34-51 gew.% L-arginine en 9 tot 29 gew.% natriumbicarbonaat bevatten, die het mogelijk maken om een toename te verkrijgen van de maximum plasmaconcentratie van Ibuprofen en die opmerkelijk eerder na toediening, het analgetisch effect geven.
De molaire ratio tussen arginine en Ibuprofen moet tussen 1,1 en 1,5 liggen, terwijl het gewichtsratio 5 tussen natriumbicarbonaat en Ibuprofen tussen 0,25 en 0,75 moet liggen.
De Nederlandse octrooiaanvrage 8602870 betreft een bruispreparaat van Ibuprofen, L-arginine, natrium-of kaliumbicarbonaat en natriumbitartraat. De basische substanties bicarbonaat en bitartraat zijn hierin aanwezig in een verhouding van meer dan 2,6 ten opzichte van Ibuprofen. De Nederlandse octrooiaanvrage 8701729 vermeldt een fysisch vast mengsel van Ibuprofen (36-46 gew.%), L-arginine (34-51 gew.%) en 10 natriumbicarbonaat (33-46 gew.%), waarmee een neerslagvrije oplossing in water kan worden veikregen.
De Europese octrooiaanvrage 0.486.045 beschrijft niet-zoutachtige, vaste equimolaire complexen van basische α-aminozuren bij voorkeur D-lysine, D-arginine, D-Histidine of D-omithine en een (S)-fenylalkaanzuur zoals Ibuprofen en Naproxen, meer bepaald Ibuprofen, met onder andere een anti-inflammotoire en analgetische werking. De complexen zijn bereid vanuit eén oplossing. De voorbeelden van 15 deze aanvrage tonen een fors verkorte piektijd en een significant verhoogde maximale concentratie van een preparaat op basis van het aminozuur-lbuprofen complex ten opzichte van een preparaat op basis van Ibuprofen als vrij zuur.
Typische voorbeelden van farmaceutisch compatibele aanvullende basische substanties in een samenstelling volgens de uitvinding zijn anorganische basen zoals natrium- of kaliumbicarbonaat, natrium-20 of kaliumcarbonaat, dinatrium of dikaliumfosfaat, natriumfosfaat (NagPOJ of kaliumfosfaat, natriumfosfaat (K3PO4) of organische basen zoals natrium of kaliumcitraat, natrium of kaliumtatraat, N-methylglucamine, D-glucamine of glucosamine en mengsels daarvan.
Uitsluitend vanwege praktische en economische overwegingen worden bij voorkeur natrium- of kaliumbicarbonaat toegepast.
25 Bij voorkeur ligt de molaire ratio tussen Naproxen en de farmaceutisch compatibele aanvullende basische substanties indien aanwezig, tussen 1:0,2 tot 1:0,4.
De farmaceutische samenstelling, die het doel van de onderhavige uitvinding is, maakt het mogelijk een significante vervroeging te krijgen van het begin van het analgetische effect na orale toediening en is in het bijzonder bruikbaar voor het eenvoudig bereiden van farmaceutische formuleringen voor orale toepassing 30 zoals tabletten, bruistabletten, granulaten, poeders, siropen en oplossingen.
Het is het waard om te benadrukken dat arginine binnen het traject (0,8-1,5):1, ook aanwezig kan zijn in minder dan stoechiometrische hoeveelheden ten opzichte van de molaire hoeveelheid van Naproxen, mits de oplossing in water een pH = 7,5-9,0 heeft.
Het is duidelijk voor de gemiddelde vakman dat de pH-waarde van de waterige oplossing met name 35 bepaald wordt door de aanwezigheid van arginine en dat dientengevolge, wanneer arginine in een molaire overmaat aanwezig is, de toevoeging van de aanvullende basische substantie niet nodig kan zijn.
Het gebruik van een anorganische base zoals natrium- of kaliumbicarbonaat verbetert bijvoorbeeld de rheologische karakteristieken van het mengsel waardoor het bijzonder geschikt is voor granulatie en samenpersen.
40 Het bereiden van de farmaceutische samenstellingen die het doel zijn van de onderhavige uitvinding geschiedt door mengen van de vaste verbindingen volgens de gebruikelijke technieken.
Als reeds eerder onderstreept, geven de samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding de mogelijkheid om een significante vervroeging van het begin van het analgetische effect te verkrijgen ten opzichte van formuleringen op de markt die natrium-Naproxen bevatten (zoals toegelicht in het hierna 45 volgend voorbeeld 16).
Een significante vervroeging van het begin van het analgetisch effect ten gevolge van een toename van de maximum plasmaconcentratie wordt eveneens met de samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding verkregen in vergelijking met samenstellingen die een equivalente hoeveelheid Naproxen in de vorm van het argininezout bevatten (onderhavig voorbeeld 17).
50 Het verdient notitie dat de AUC (Area Under Curve) in hoofdzaak hetzelfde is in samenstellingen volgens de uitvinding en in formuleringen die natrium-Naproxen bevatten en in de formuleringen die alleen het argininezout van Naproxen bevatten.
Uit praktisch oogpunt betekent dit dat het analgetisch effect eerder begint (in het algemeen na enkele minuten) en langer aanhoudL
55 Dit resultaat lijkt niet afhankelijk te zijn van partiële of totale omzetting in zout van Naproxen op het gastrische niveau, omdat het bekend is dat het natriumzout van Naproxen veel beter oplosbaar is en dientengevolge een veel hogere oplossnelheid op het gastrische niveau dan het argininezout [A. Fine et al., i !____ _ .
3 194390
Pharm. Acta Helv. 60 (2), 56-62. (1985)].
De samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding gedragen zich verschillend op gastrisch niveau vergeleken met samenstellingen die het zout van Naproxen met arginine bevatten.
In feite geeft de aanwezigheid van een lichte overmaat van arginine of van een kleine hoeveelheid van 5 een farmaceutisch compatibele aanvullende basische substantie volgens de gedefinieerde uitvinding de mogelijkheid om de hoeveelheid opgeloste actieve ingrediënt (Naproxen) in de maag in vergelijking met de gastrische oplossing van het argininezout significant te verhogen (onderhavige voorbeeld 18).
Voor de bereiding van farmaceutische formuleringen zoals tabletten, bruistabletten, granulaten, poeders, siropen en oplossingen, kunnen verder excipiënten geschikt voor farmaceutisch gebruik zoals bijvoorbeeld 10 zoetstoffen, smaakstoffen, bruismengsels, en kleurstoffen worden toegevoegd aan de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding.
Bij voorkeur zullen de farmaceutische formuleringen een hoeveelheid Naproxen bevatten gelijk aan 125, 250 of 500 mg.
De bereiding van de farmaceutische formuleringen (preparaten) wordt uitgevoerd volgens conventionele 15 technieken van granulatie, samenpersing en verdunning.
Met het doel de onderhavige uitvinding beter te illustreren zonder haar te beperken worden nu de volgende voorbeelden gegeven.
Voorbeeld I
20 Een mengsel van de volgende samenstelling
Naproxen 500 g L-Arginine 416 g 25 werd door de twee geschieden gezeefde poeders in een mengsel tot homogeniteit te mengen. De waterige oplossing verkregen door het oplossen van 0,916 g van het resulterende mengsel in 200 ml water heeft een pH van 8,2.
Voorbeeld II
30 Een mengsel van de volgende samenstelling
Naproxen 500 g L-Arginine 416 g 35 werd bereid door natte granulatie en het granulaat werd gedroogd in een statische oven.
Voorbeeld lil
Een mengsel van de volgende samenstelling 40 Naproxen 500 g L-Arginine 302,5 g
Natriumbicarbonaat 73 g ' werd bereid door de drie gescheiden gezeefde poeders in een mixer te mengen tot homogeniteit 45
Voorbeeld IV
Een mengsel van de volgende samenstelling
Naproxen 500 g S0 L-Arginine 302,5 g
Natriumcarbonaat 73 g werd bereid door natte granulatie en het granulaat werd gedroogd in een statische oven.
55 Voorbeeld V
Een mengsel van de volgende samenstelling 194390 4
Naproxen 500 g L-Arginine 378,2 g
Natriumbicarbonaat 36,5 g 5
werd bereid door de drie gescheiden gezeefde poeders in een mixer tot homogeniteit te mengen. Voorbeeld VI
Een mengsel van de volgende samenstelling 10
Naproxen 500 g L-Arginine 378,2 g
Natriumbicarbonaat 36,5 g 15 werd bereid door natte granulatie en het granulaat werd gedroogd in een statische oven.
Voorbeeld VII
Een mengsel van de volgende samenstelling 20 Naproxen 500 g L-Arginine 560 g werd bereid door de gescheiden gezeefde poeders in een menger tot homogeniteit te mengen.
In het alternatief werd het mengsel gegranuleerd met water en het granulaat gedroogd in een statische 25 oven.
Voorbeeld VIII
Een mengsel van de volgende samenstelling 30 Naproxen 500 g L-Arginine 378,2 g
Natriumbicarbonaat 54,7 g werd bereid door natte granulatie en het granulaat werd gedroogd in Oen statische oven.
35
Voorbeeld IX
Saccharose (1939 g), natriumsaccharine (20 g), aspartaam (25 g) en muntsmaak (100 g) werden toegevoegd aan een mengsel bereid als beschreven in voorbeeld I.
Het resulterende mengsel werd verdeeld over 1000 sachets die de volgende samenstelling hadden (3 g 40 in totaal)
Naproxen 500 mg L-Arginine 416 mg
Saccharose 1939 mg 45
Natriumsaccharine 20 mg
Aspartaam 25 mg
Muntsmaak 100 mg
Voorbeeld X
50 Saccharose (1939 g), natriumsaccharine (20 g), aspartaam (25 g) en muntsmaak (100 g) werden toegevoegd aan een granulaat bereid als beschreven in voorbeeld II.
Het resulterende mengsel werd verdeeld over ongeveer 1000 papieraluminiumpolyethyleensachets van de volgende samenstelling (3 g in totaal) 1
Naproxen 500 mg L-Arginine 416 mg 5 194390 • Saccharose 1939 mg
Natriumsaccharine 20 mg
Aspartaam 25 mg 5 Muntsmaak 100 mg
In het alternatief werd het mengsel verdeeld over sachets die 1,5 g of 0,75 g, overeenkomend met 250 of 125 mg Naproxen verdeeld.
10 Voorbeeld XI
Microkristallijn cellulose (116 g), verknoopt polyvinylpyrrolidon (40 g) en magnesiumstearaat (8 g) werden toegevoegd aan een granulaat bereid als beschreven in voorbeeld II en het resulterende mengsel werd tot homogeniteit gemengd.
Het mengsel werd samengeperst resulterend in tabletten (1080 g) die ieder 500 mg Naproxen bevatten. 15 In het alternatief worden tabletten die 0,540 g of 0,270 g wogen en die 250 mg of 125 mg Naproxen bevatten bereid.
Voorbeeld XII
Sorbitol (1939 g), natriumsaccharine (20 g), aspartaam (60 g) en abrikozensmaak (100 g) werden toege-20 voegd aan een granulaat bereid als beschreven in voorbeeld IV. Het resulterende mengsel werd verdeeld over 1000 papieraluminiumpolyethyleensachets met een inhoud van 3 g elk. In het alternatief werd het mengsel verdeeld over sachets die 1,5 g of 0,75 g bevatten, overeenkomend-met 250 of 125 mg Naproxen.
Voorbeeld XIII
25 Xylitol (900,3 g), natriumsaccharine (25 g), aspartaam (60 g) en anijssmaak (100 g) werden toegevoegd aan een mengsel bereid als beschreven in voorbeeld VI. Het resulterende mengsel werd verdeeld over 1000 sachets van de volgende samenstelling (in totaal 2 g)
Naproxen 500 mg 30 L-Arginine 378,2 mg
Natriumbicarbonaat 36,5 mg
Xylitol 900,3 mg
Natriumsaccharine 25 mg 35 Aspartaam 60 mg
Anijssmaak 100 mg
Voorbeeld XIV
Natriumbicarbonaat (800 g), natriumbitartraat (900 g), aspartaam (40 g) en smaakstof (100 g) werden 40 toegevoegd aan een mengsel bereid als beschreven in voorbeeld VII.
Het resulterende mengsel werd samengeperst waardoor bruistabletten (2,9 g) die elk 500 mg Naproxen bevatte werden verkregen.
In het alternatief werden bruistabletten van een gewicht van 1,45 g die 250 mg Naproxen bevatte bereid. 45 Voorbeeld XV
Natriumbicarbonaat (800 g), natriumbitartraat (900 g), saccharose (1140 g) en smaakstof (100 g) werden toegevoegd aan een mengsel bereid als beschreven in voorbeeld VII.
Het resulterende mengsel werd samengeperst waardoor bruistabletten (4 g) die elk 500 mg Naproxen bevatten werden verkregen.
50 In het alternatief werden bruistabletten van 2 g of 1 g elk die 250 of 125 mg Naproxen bevatten bereid. Voorbeeld XVI
Waterige oplossingen van een granulaat bereid als beschreven in voorbeeld I, die 500 mg Naproxen bevatten (behandeling A) en een waterige oplossing van een natrium Naproxen commercieel verkrijgbaar 55 granulaat, dat een equivalente hoeveelheid aan actief ingrediënt (behandeling B) bevat, werden toegediend in één dosering via de orale route aan 12 personen in de leeftijd van 32,5 ± 4,05.
leder persoon was blijkbaar gezond, in het bijzonder voorzover het de nier, lever en hematopoêtlsche 194390 6 functies betrof.
leder persoon kreeg beide preparaten in twee behandelingssessies die uitgevoerd werden met een interval van twee weken, waarbij de volgorde van toediening willekeurig was.
Gedurende elke sessie werden basale monsters van veneus bloed genomen (in de ochtend) van elke 5 vastende persoon, voor orale toediening van preparaat A of B. Verdere veneuze bloedmonsters werden genomen 0,25, 0,50, 0,75,1, 2, 3, 4, 8,12 en 24 uur na behandeling.
De analytische bepaling van Naproxen in de bloedmonsters werd uitgevoerd volgens de HPLC-methode hierna beschreven.
Chromatografische condities: 10 - Apparaat HP 1090 L uitgevoerd met een diodereeksdetector - HPLC kolom Hypersil ODS (5 pm, 100 x 2,1 mm) met een prékolom Hypersil ODS (5 pm, 20 x 2,1 mm) - Mobiele fase: Na2HP04.2H20 0,03 M (op pH 3 gebracht met H3P04:CH3OH = 48:52) - Stroomsnelheid: 0,5 ml/min.
- Kolomtemperatuun 40°C 15 - Golflengte: 230,4 nm - Interne standaard: een oplossing van Flurbiprofen in methanol (0,15 mg/ml)
De interne standaard (0,2 ml) werd toegevoegd aan plasma (0,1 ml). Het geheel werd gemixt en men laat het mengsel tot rust komen.
Na 30 min. werd het gecentrifugeerd bij 4500 toeren per 10 min. Het heldere supernatant (10 pl) werd 20 geïnjecteerd in het HPLC-systeem. Onder de beschreven uitvoeringscondities waren de retentietijden als volgt:
Naproxen = 3,8 min.
Interne standaard = 8,7 min.
De verkregen resultaten zijn weergegeven in de volgende tabel 1.
25 TABEL 1
Gemiddeld plasmaconcentratie van Naproxen na orale behandeling met een oplossing van een farmaceutische samenstelling (voorbeeld I) volgens de onderhavige uitvinding (behandeling A) en na orale behande-30 ling met de waterige oplossingen van het commerciële granulaat (behandeling B).
Toegediende dosis: 500 mg actief ingrediënt
Plasmaconcentratie Naproxen (pg/ml)
Behandeling Tijd na behandeling (uren) 35 0,25 0,50 0,75 1 2 3 4 8 12 24 A 52,2 58,6 69,8 61,3 58,6 53,3 48,4 37,3 29,2 18,0 B 13,0 22,0 31,1 43,5 61,8 63,4 56,0 39,9 32,4 18,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Pharmacokinetische parameters.
2
De volgende parameters werden berekend en geëvalueerd.
3
De oppervlakte onder de curve van de Naproxen plasma concentratie vanaf tijdstip "nul” tot tijdstip 24 4 uur (AUCoba = AUCo_24 J uitgedrukt in pg x h x ml'1 werd berekend volgens de trapezoïde regelmethode 5 (Gibaldi M. en Perrier D. ’’Pharmacokinetics”, blz. 293-296, Marcel Dekker Inc., New York, 1975).
6
De oppervlakte onder curve van de Naproxen plasmaconcentratie van tijdstip 0 tot oneindig (AUC^) werd berekend volgens de volgende formule AUCo_24 „ + AUC24 7
Vee 8 waarin 9 A, ,rs concentratie bij 24 h 10 AU024h-«,= k 11
N
12 waarin ΐς, = eliminatieconstante.
13
De gemiddelde piektijd in uren werd verkregen door de individuele piektijden te middelen.
14
De gemiddelde plasmaconcentratie (0^ uitgedrukt in pg/ml werd berekend door de enkele piek 15 waarden van de concentraties te middelen. De vertragingstijd (uren) is de vertraging tussen de toediening 16 van het geneesmiddel en het beginnen van de absorptie. De waardes van de hierboven gespecificeerde farmacokinetische parameters worden weergegeven in de volgende tabel 2.
‘ 7 194390 TABEL 2 •
Farmacokinetische parameters verkregen na orale behandeling met een oplossing van een farmaceutische samenstelling (voorbeeld I) volgens de uitvinding (preparaat A) en na orale behandeling met de oplossing 5 van het commerciële granulaat van natrium-Naproxen (preparaat B).
Toegediende dosis: 500 mg actief ingrediënt.
Farmacokinitische parameters Preparaat A Preparaat B
10 AUCota (pg x h x mT1) 812 835 AUCfct (pg x h x mr1) 1182 1041
Piektijd (uren) 1,22 2,63
Cmax (pg/ml) 75,4 70,6
Vertragingstijd (uren) 0,02 0,12 15 ------
Uit de waarden weergegeven in de tabel is het duidelijk dat de samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding een opmerkelijke vervroeging van het begin van het analgetisch effect laten zien. In feite zijn de piektijd en de vertragingstijd significant lager dan die van de commerciële samenstelling van natrium-20 Naproxen en is de maximum concentratie (Cmmt) hoger.
Voorbeeld XVIt
Waterige oplossingen van een granulaat bereid als beschreven in voorbeeld VI, bevattende 250 mg Naproxen, arginine en natriumbicarbonaat (behandeling A) en een granulaat bevattende een equivalente 25 hoeveelheid aan actief ingrediënt, maar In de vorm van een argininezout en zonder natriumbicarbonaat (behandeling B), werden toegediend in een enkele dosis via orale route aan zes gezonde volwassen mannelijke vrijwilligers in vastende condities.
De oplossingen werden toegediend in beide gevallen volgens een open, gebalanceerd, gerandomiseerd cross-over design. Een uitspoelperiode van 7 dagen werd tussen de behandelingen in acht genomen.
30 Voor elke behandeling werd een basaal monster van veneus bloed genomen van elk vastende persoon, voor de orale toediening van preparaat A of B. Verdere veneuze bloedmonsters werden genomen 0,17, 0,33, 0,5, 0,75,1,1,5, 2, 2,5, 3, 4, 8,12, 24, 30 en 36 uur na behandeling.
De analytische bepaling van Naproxen in de bloedmonsters werd met HPLC uitgevoerd met U.V.-detectie.
35 Chromatografische condities: - HPLC kolom Hypersill olie ODS (5 pm, 100 x 2,1 mm) plus een prékolom Hypersil ODS (5 pm, 20 x 2,1 mm) - Mobiele fase: Na2HP04.2H20 0,03 M (op pH 3 gebracht met H3P04:CH30H = 48:52) - Stroomsnelheid: 0,05 ml/min.
40 - Kolomtemperatuun 40°C
- Golflengte: 230,4 nm - Interne standaard: een oplossing van Flurbiprofen in methanol (0,15 mg/ml)
De interne standaard (0,2 ml) werd toegevoegd sten piasma (0,1 mi). Hei geheel werd gemixt en het mengsel liet men tot rust komen bij 4°C.
45 Na 30 min. werd het gecentrifugeerd bij 4500 toeren per 10 min. Het heldere sumatant (0,1 ml) werd geïnjecteerd in het HPLC-systeem.
De verkregen resultaten worden weergegeven In de volgende tabel 3.
TABEL 3 50
Gemiddelde plasmaconcentratie van Naproxen na orale behandeling met een oplossing van een farmaceutische samenstelling (voorbeeld VI) volgens de onderhavige uitvinding (behandeling A) en na orale behandeling met een samenstelling die enkel Naproxen in de vorm van een argininezout bevat (behandeling C). Toegediende dosis: 250 mg actief ingrediënt.
Naproxen plasmaconcentratie (pg/ml) 55 » 194390 8 TABEL 3 (vervolg)
Gemiddelde plasmaconcentratie van Naproxen na orale behandeling met een oplossing van een farmaceutische samenstelling (voorbeeld VI) volgens de onderhavige uitvinding (behandeling A) en na orale behan-5 deling met een samenstelling die enkel Naproxen in de vorm van een argininezout bevat (behandeling C).
Toegediende dosis: 250 mg actief ingrediënt.
Tijd na behandeling (uren) Behandeling A Behandeling B
(vergelijking) 10 0,17 20,0 19,1 0,33 28,5 27,7 0,5 30,4 29,3 0,75 35,2 31,2 5 1 33,6 30,6 1.5 32,0 29,5 2 30,6 29,3 2.5 28,5 27,9 3 26,5 26,7 4 25,1 24,2 8 19,8 18,7 12 16,6 15,0 24 10,8 9,02 _ 30 .6,65 6,31 36 3,60 4,20
Pharmacokinetische parameters.
De volgende parameters werden berekend en geëvalueerd.
30 De oppervlakte onder de curve van de Naproxen plasmaconcentratie vanaf tijdstip 0 tot tijdstip 36 uur (AUCgtjs = AUCo.ae u) uitgedrukt als pg x h x ml'1 werd berekend volgens de trapezoïde regelmethode (Gibaldi M. en Perrier D., "Pharmacokinetics”, blz. 293-296, Marcel Dekker Inc., New York 1975).
De oppervlakte onder de curve van de Naproxen plasmaconcentratie van tijdstip "nul” tot ’’oneindig” (AUCtót) werd berekend volgens de volgende formule 35 AUCo_30 I, + AUCgg ν·ββ waarin *,Concentratie bii 36 h ftu«38h-»= waarin K, = eliminatieconstante.
40 De gemiddelde piektijd uitgedrukt in uren werd verkregen door de individuele piektijden te middelen. De gemiddelde plasmaconcentratie (C^ uitgedrukt als pg/ml werd berekend door de enkele piekwaarde van de concentraties te middelen.
De eliminatiehalfwaardetijd (tVfe) uitgedrukt in uren.
De waarden van de hierboven gespecificeerde farmacokinetische parameters worden weergegeven in de 45 volgende tabel 4.
TABEL 4
Farmacokinetische parameters verkregen na orale behandeling met een oplossing van een farmaceutische 50 samenstelling (voorbeeld VI) volgens de uitvinding (preparaat A) en na orale behandeling met een oplossing van een samenstelling die uitsluitend een equivalente hoeveelheid van Naproxen in de vorm van een argininezout bevat (preparaat B).
Toegediende dosis: 250 mg actief ingrediënt. 1
Farmacokinitische parameters Preparaat A Preparaat B
9 194390 TABEL 4 (vervolg)
Famnacokinetische parameters verkregen na orale behandeling met een oplossing van een farmaceutische samenstelling (voorbeeld VI) volgens de uitvinding (preparaat A) en na orale behandeling met een oplossing 5 van een samenstelling die uitsluitend een equivalente hoeveelheid van Naproxen in de vorm van een argininezout bevat (preparaat B).
Toegediende dosis: 250 mg actief ingrediënt.
AUC^ (pg x h x ml*1) 570 493 10 AUCtg, (pg x h x ml'1 592 535
Piektijd (uren) 0,70 0,68
Cmax (Pg/ml) 36,8 32,4 1¼ (uren) 11,8 12,0 15
Uit de waarden weergegeven in de tabel blijkt duidelijk dat een samenstelling die Naproxen, arginine en natriumbicarbonaat in de ratio 1:1:0,2 volgens de onderhavige uitvinding bevat, het mogelijk maakt om een maximale plasmaconcentratie (0^ te verkrijgen die zinvol hoger is dan die van het de samenstelling die uitsluitend argininezout van Naproxen bevat.
20 Dit betekent dat het analgetische effect van de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding groter en sneller is.
Voorbeeld XVIII
Waterige oplossingen (100 ml) van een granulaat bereid als beschreven in voorbeeld VIII, bevattende 200 25 mg Naproxen, arginine, en natriumbicarbonaat (preparaat A) en van een granulaat dat een equivalente hoeveelheid aan actief ingrediënt bevat maar in de vorm van het argininezout en zonder natriumbicarbonaat (preparaat B) werden behandeld met HCI 0.03N (30 ml) om de zuurgraad geproduceerd door maagsappen - te simuleren.
De resulterende suspensies werden door een Millipore filtermembraan (0,8 pm) gefilterd.
30 Een kwantitatieve bepaling van Naproxen aanwezig in de aanvangsuspensie, in de gefilterde oplossing en in het residu op het filter werd uitgevoerd volgens de volgende procedure.
Apparaat: Hewlett-Packard vloeistofchromatograaf (model 1050 en model 1090A) met U.V.-detector voorzien van veranderbare golflengten.
Hewlett-Packard data recordersysteem (model 3359A).
35 Kolom: Hewlett-Packard RP-18, 200 x 4,6. nm, 5 pm.
Chromatografische condities: - Mobiele fase: tetrabutylammoniumhydroxide 0.005M op pH 7 gebracht met fosforzuunacetonitril is 62:38 - Stroomsnelheid: 2,0 mt/min.
- Golflengte: 270 nm 40 - Eluenstemperatuur: omgevingstemperatuur
- Kolomtemperatuur: 40°C
- Geïndiceerd volume: 10 pl - Retentietijd: 2,2 min.
Bereiding van de standaardoplossing: Naproxen (200 mg) werd opgelost in de mobiele fase tot volume 45 (100 ml). Een deel (5 ml) van de resulterende oplossing werd verder verdund met een mobiele fase tot volume (20 ml).
Bereiding van de monsteroplossing: de aanvangsuspensie en de oplossing verkregen na filteren van de aanvangsuspensie werden geschikt verdund met de mobiele fase om een theoretische Naproxen concentratie te verkrijgen zo gelijk als mogelijk aan de concentratie van de standaardoplossing. Het gefilterde residu 50 werd opgelost met de mobiele fase in een volume zoveel mogelijk overeenkomend met de theoretische Naproxen concentratie van de standaardoplossing.
De resulterende gedetecteerde hoeveelheden van Naproxen zijn weergegeven in de volgende tabel 5.
____
Claims (2)
1. Farmaceutische samenstelling bruikbaar voor het bereiden van farmaceutische preparaat met analgeti· sche eigenschappen voor orale toepassing, welke samenstelling Naproxen en arginine omvat met het 25 kenmerk, dat de samenstelling een fysisch vast mengsel omvat van Naproxen en L-arginine, de molaire verhouding tussen Naproxen en L-arginine ligt tussen 1:0,8 en 1:1,5 en de samenstelling in oplossing een pH = 7,5-9,0 heeft, waartoe zonodig een farmaceutisch aanvaardbare aanvullende basische stof in een molaire verhouding tussen de aanvullende basische stof en Naproxen in het bereik van (0-0,7):1 aanwezig is.
2. Farmaceutisch preparaat met een Naproxen en argininesamenstelling en voor oraal gebruik geschikte excipiënten, met het kenmerk, dat de Naproxen en argininesamenstelling volgens conclusie 1 wordt toegepast.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI930582 | 1993-03-26 | ||
| ITMI930582A IT1272149B (it) | 1993-03-26 | 1993-03-26 | Composizione farmeceutiche ad attivita' analgesica |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9400481A NL9400481A (nl) | 1994-10-17 |
| NL194390B NL194390B (nl) | 2001-11-01 |
| NL194390C true NL194390C (nl) | 2002-03-04 |
Family
ID=11365508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9400481A NL194390C (nl) | 1993-03-26 | 1994-03-25 | Farmaceutische samenstelling die analgetische activiteit bezit met (s)- 2-(6-methoxy-2-naftyl)propionzuur en arginine. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5693312A (nl) |
| JP (1) | JP3784843B2 (nl) |
| BE (1) | BE1006718A3 (nl) |
| CA (1) | CA2120048C (nl) |
| CH (1) | CH686403A5 (nl) |
| DE (1) | DE4410470A1 (nl) |
| ES (1) | ES2109131B1 (nl) |
| FR (1) | FR2703249B1 (nl) |
| GB (1) | GB2276545B (nl) |
| IT (1) | IT1272149B (nl) |
| NL (1) | NL194390C (nl) |
| SE (1) | SE517006C2 (nl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1301966B1 (it) | 1998-07-30 | 2000-07-20 | Zambon Spa | Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica |
| GB9924636D0 (en) * | 1999-10-18 | 1999-12-22 | Norgine Bv | Laxative preparation |
| US20030235629A1 (en) * | 1999-11-06 | 2003-12-25 | Janmarie Hornack | Dietary supplement containing alkaline electrolyte buffers |
| US6727286B2 (en) | 2001-11-02 | 2004-04-27 | Cumberland Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid |
| ES2253326T3 (es) * | 2001-11-02 | 2006-06-01 | Cumberland Pharmaceuticals Inc. | Composicion farmaceutica de acido 2-(4-isobutilfenilo)propionico. |
| BRPI0409127A (pt) * | 2003-04-11 | 2006-03-28 | Pfizer | combinação farmacêutica compreendendo eletriptano e bicarbonato de sódio |
| US20050008699A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-13 | Fred Wehling | Effervescent glucosamine composition |
| UY28583A1 (es) * | 2003-10-30 | 2005-05-31 | Roche Consumer Health Ag | Forma de presentación del naproxeno sodico |
| US20050137262A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Hu Patrick C. | Highly concentrated pourable aqueous solutions of potassium ibuprofen, their preparation and their uses |
| EP1905427B1 (en) | 2006-09-28 | 2010-11-24 | Losan Pharma GmbH | Rapidly solubilising formulation of non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| US8828452B2 (en) * | 2007-05-22 | 2014-09-09 | Glenn Abrahmsohn | Method for pain control |
| JP2010528040A (ja) * | 2007-05-22 | 2010-08-19 | グレン エイブラムソーン， | 疼痛管理のための方法 |
| BRPI0800951A2 (pt) * | 2008-04-09 | 2012-02-22 | Ems Sa | novos compostos derivados de taurina e seus usos, processo de sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos |
| JP7163014B2 (ja) * | 2016-10-31 | 2022-10-31 | エスエス製薬株式会社 | 感冒薬 |
| JP7163015B2 (ja) * | 2016-10-31 | 2022-10-31 | エスエス製薬株式会社 | 経口固形組成物 |
| US11779541B2 (en) * | 2019-03-26 | 2023-10-10 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Immediate release dosage form |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3904682A (en) * | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
| GB1497044A (en) * | 1974-03-07 | 1978-01-05 | Prodotti Antibiotici Spa | Salts of phenyl-alkanoic acids |
| US4344929A (en) * | 1980-04-25 | 1982-08-17 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
| US4587249A (en) * | 1982-07-22 | 1986-05-06 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| US5053396A (en) * | 1985-08-27 | 1991-10-01 | Blass David H | Therapeutic composition |
| IT1209667B (it) * | 1985-11-12 | 1989-08-30 | Zambon Spa | Composizione effeverscente adattivita' analgesica. |
| IT1207994B (it) * | 1986-01-03 | 1989-06-01 | Therapicon Srl | Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche. |
| IT1197038B (it) * | 1986-08-01 | 1988-11-25 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica ad attivita' analgesica |
| SE463541B (sv) * | 1987-08-31 | 1990-12-10 | Lejus Medical Ab | Granulaer produkt oeverdragen av en smaelta av sig sjaelv samt foerfarande foer dess framstaellning |
| GB8724763D0 (en) * | 1987-10-22 | 1987-11-25 | Aps Research Ltd | Sustained-release formulations |
| GB8813682D0 (en) * | 1988-06-09 | 1988-07-13 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical compositions |
| KR920700613A (ko) * | 1989-05-16 | 1992-08-10 | 지구르트 퓌터 | 약제제 |
| US5262179A (en) * | 1989-09-13 | 1993-11-16 | Nicholas Kiwi Pty Ltd. | Non-effervescent ibuprofen compositions |
| HUT59656A (en) * | 1990-11-15 | 1992-06-29 | Puetter Medice Chem Pharm | Process for producing s/+/-phenyl-alkanoic acids and alpha-amino-acids containing complexes and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HUT59692A (en) * | 1990-11-15 | 1992-06-29 | Puetter Medice Chem Pharm | Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alkanoic acids and aminosugars |
-
1993
- 1993-03-26 IT ITMI930582A patent/IT1272149B/it active IP Right Grant
-
1994
- 1994-03-10 CH CH71194A patent/CH686403A5/it not_active IP Right Cessation
- 1994-03-15 FR FR9402977A patent/FR2703249B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-17 BE BE9400290A patent/BE1006718A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 GB GB9405420A patent/GB2276545B/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-25 DE DE4410470A patent/DE4410470A1/de not_active Withdrawn
- 1994-03-25 ES ES09400644A patent/ES2109131B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-25 CA CA002120048A patent/CA2120048C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-25 NL NL9400481A patent/NL194390C/nl not_active IP Right Cessation
- 1994-03-25 JP JP05571694A patent/JP3784843B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-25 SE SE9401005A patent/SE517006C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/470,143 patent/US5693312A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE1006718A3 (fr) | 1994-11-22 |
| US5693312A (en) | 1997-12-02 |
| SE9401005D0 (sv) | 1994-03-25 |
| NL9400481A (nl) | 1994-10-17 |
| GB2276545B (en) | 1996-08-14 |
| FR2703249A1 (fr) | 1994-10-07 |
| DE4410470A1 (de) | 1994-09-29 |
| ITMI930582A0 (it) | 1993-03-26 |
| FR2703249B1 (fr) | 1995-07-13 |
| JPH06321777A (ja) | 1994-11-22 |
| GB9405420D0 (en) | 1994-05-04 |
| JP3784843B2 (ja) | 2006-06-14 |
| CA2120048C (en) | 2004-01-27 |
| GB2276545A (en) | 1994-10-05 |
| CA2120048A1 (en) | 1994-09-27 |
| SE517006C2 (sv) | 2002-04-02 |
| IT1272149B (it) | 1997-06-11 |
| ES2109131B1 (es) | 1998-08-16 |
| ITMI930582A1 (it) | 1994-09-26 |
| SE9401005L (sv) | 1994-09-27 |
| NL194390B (nl) | 2001-11-01 |
| CH686403A5 (it) | 1996-03-29 |
| ES2109131A1 (es) | 1998-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL194390C (nl) | Farmaceutische samenstelling die analgetische activiteit bezit met (s)- 2-(6-methoxy-2-naftyl)propionzuur en arginine. | |
| US4689218A (en) | Effervescent composition with analgesic activity | |
| US4834966A (en) | Pharmaceutical composition with analgesic activity | |
| US8574633B2 (en) | Huperzia serrata (Thunb.) Trev. composition comprising compounded Huperzine A and Huperzine B and methods for preparing it | |
| NL9401006A (nl) | Farmaceutische samenstellingen die de zouten van S(+)-2-(4-isobutylfenyl) propionzuur met basische aminozuren bevatten. | |
| NL193820C (nl) | Vaste farmaceutische doseringsvorm voor orale toediening van Ibuprofen. | |
| NZ235276A (en) | Non-effervescent water-soluble pharmaceutical composition comprising a water-soluble ibuprophen salt and a taste masking compound | |
| KR101394121B1 (ko) | 3-｛5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐｝프로피온산 또는 그 염을 함유하는 경구용 조성물 | |
| US20040022866A1 (en) | Pharmaceutical compositions with antibiotic activity | |
| KR100567131B1 (ko) | 쓴맛을 차폐한 아르기닌 함유 이부프로펜 경구투여 액상조성물 | |
| JP3091913B2 (ja) | 光安定化したユビデカレノン含有組成物及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20091001 |