KR101394121B1 - 3-｛5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐｝프로피온산 또는 그 염을 함유하는 경구용 조성물 - Google Patents

3-｛5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐｝프로피온산 또는 그 염을 함유하는 경구용 조성물 Download PDF

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Abstract

3-｛5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐｝프로피온산 또는 그 염 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 것을 특징으로 하는 경구용 조성물은, (1) 신규의 제조설비를 필요로 하지 않으며, (2) 간편한 공정에 의해 제조되고, (3) 소화관 내에서의 pH의 변화에 의해서도 안정적으로 용해를 유지하며, 소화관의 흡수를 향상시킨 경구용 의약조성물로서 유용하다.
경구용 조성물

Description

3-｛5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐｝프로피온산 또는 그 염을 함유하는 경구용 조성물{ORAL COMPOSITION COMPRISING 3-｛5-[4-(CYCLOPENTYLOXY)-2-HYDROXYBENZOYL]-2-[(3-HYDROXY-1,2-BENZISOXAZOL-6-YL)METHOXY]PHENYL｝PROPIONIC ACID OR SALT THEREOF}
본 발명은, 3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐}프로피온산 또는 그 염 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 것을 특징으로 하는 경구용 조성물에 관한 것이다.
3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐}프로피온산(이하, T-5224라고 한다.) 또는 그 염은, 전사인자 AP-1을 타겟으로 하여 염증질환 치료제로서 개발중인 화합물이다(특허문헌 1).
T-5224는, 소환관내의 액성(산성에서 중성영역)에서 용해도가 낮은 난용성 약물이다. 그 때문에, 고형의 T-5224를 경구투여한 경우, 소화관으로부터의 흡수가 충분하지 않다. 또, T-5224의 염기성 용액을 경구로 투여한 경우, 소화관내의 액성변화에 의해 T-5224가 석출하여, 충분한 흡수가 이루어지지 않는다.
난용성 약물의 용해성 개선에 대하여 여러가지 제조기술이 검토되고 있다. 예를 들면, (1) 난용성 약물을 염으로 하는 것에 의해 용해성을 향상시키는 방법, (2) 비정질화시키는 방법, (3) 시클로덱스트린에 의해 포접화하는 것에 의해 가용화시키는 방법, (4) 계면활성제를 첨가하는 것에 의해 가용화시키는 방법, (5) 난용성 약물과 친화성이 있는 용제(예를 들면, 마크로골 및 프로필렌글리콜 등)에 용해시키는 방법, (6) 미립자화하는 방법 등을 들 수가 있다.(비특허문헌 1)
그러나, (1) T-5224의 염은, 소화관내의 액성변화에 의해 석출한다, (2) 계면활성제를 첨가하여 가용화시키는 방법은, 계면활성제에 의해 소화관이 손상될 우려가 있다. (3) 비정질화시키는 방법, 시클로덱스트린에 의해 포접화(clathrate)하는 방법 및 미립자화하는 방법은, 특별한 제조기기, 복잡한 공정을 필요로 하며, 제조가 용이하지 않다, (4) 난용성 약물과 친화성이 있는 용제에 용해시키는 방법은, 용제에 의한 부작용이 발생할 우려가 있으며, 또한 소프트젤라틴화 등, 특별한 제조기기와 복잡한 공정을 필요로 하여, 제조가 용이하지 않다.
경구투여시에 우수한 흡수가 얻어지고, 간편하게 제조할 수 있는 T-5224 또는 그 염을 함유하는 제제는 아직 알려져 있지 않다.
특허문헌1 : 국제공개 제03/042150호 팜플렛
비특허문헌1 : 분말체공학회 제제와 입자설계부회 편, 「바로 도움이 되는 입자설계·가공기술」, 초판, 가부시키가이샤 지호, 2003년 9월 1일, p.205-211
(1) 신규의 제조설비를 필요로 하지 않으며, (2) 간편한 공정에 의해 제조되고, (3) 소화관 내에서의 pH의 변화에 의해서도 안정적으로 용해를 유지하며, 소화관의 흡수를 향상시킨 경구용 조성물이 요망되고 있다.
이와 같은 상황하에서, 본 발명자들은 예의연구를 거듭한 결과, T-5224에 폴리비닐피롤리돈을 첨가한 경구용 조성물이, 용해성이 낮은 중성영역에 있어서도 T-5224의 흡수를 크게 향상시키는 것을 발견하였다. 특히, T-5224에 5W/V% 수용액이 pH10 이상을 나타내는 염기성 물질 및 폴리비닐피롤리돈을 첨가한 경구용 고형 조성물 및 T-5224에 폴리비닐피롤리돈을 첨가한 경구용 수성액제가, T-5224의 흡수를 크게 향상시키는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 T-5224 경구용 조성물은, (1) 신규의 제조설비를 필요로 하지 않으며, (2) 간편한 공정에 의해 제조되고, (3) 소화관 내에서의 pH의 변화에 의해서도 안정적으로 용해를 유지하며, 소화관의 흡수를 향상시킨 경구용 의약조성물로서 유용하다.
이하에 본 발명에 대하여 상세하게 설명한다.
본 명세서중에 있어서 사용되는 %는, 특별히 언급하지 않는 한 중량%를 의미하고, W/V%는 20℃에 있어서의 중량/체적%를 의미한다. pH는, 20℃에 있어서의 값을 의미한다.
본 발명의 의약조성물은, T-5224 또는 그 염 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)를 함유하는 것을 특징으로 하는 경구용 조성물이다.
보다 구체적으로 설명하면, T-5224 또는 그 염, 폴리비닐피롤리돈 및 5W/V% 수용액이 pH10 이상을 나타내는 염기성 물질을 함유하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형 조성물 및 T-5224 또는 그 염 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 것을 특징으로 하는 경구용 수성액제이다.
본 발명의 경구용 고형 조성물은, 폴리비닐피롤리돈 및 염기성 물질을 함유하지 않는 의약조성물과 비교하여, 난용성인 T-5224의 중성 영역에서의 용해성을 개선·유지하고, 흡수성을 크게 향상시켰다.
본 발명에 사용되는 T-5224 또는 그 염은, 예를 들면, 국제공개 제03/042150호 팜플렛에 기재된 방법에 의해 제조할 수가 있다.
본 발명의 경구용 고형 조성물에 함유되는 T-5224의 양은, 조성물에 대하여 0.1~50%, 바람직하게는 1~30%이면 좋다.
T-5224 또는 그 염에 있어서, 이성체(예를 들면, 기하이성체 및 호변이성체 등)가 존재하는 경우, 본 발명은, 그들 이성체를 포함하고, 또, 용매화물, 수화물 및 여러가지 형상의 결정을 포함하는 것이다.
사용되는 「5W/V% 수용액이 pH10 이상을 나타내는 염기성 물질」로서는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 메글루민, 아르기닌 및 아르기닌수화물과 그들 염 등을 들 수가 있다. 바람직하게는, L-아르기닌 및 그 수화물과 탄산칼륨을 들 수가 있으며, 더욱 바람직하게는, L-아르기닌 및 그 수화물을 들 수가 있다.
아르기닌 등의 광학이성체를 갖는 물질은, L체, D체 등의 광학이성체, 그들의 혼합물 및 그들의 수화물이어도 좋다.
염기성 물질의 배합량은, T-5224에 대하여 0.1~30중량부이면 좋고, 바람직하게는, 0.5~10중량부이면 좋다. 더욱 바람직하게는 1~6중량부이면 좋다.
본 발명의 경구용 고형 조성물에 사용되는 폴리비닐피롤리돈은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈 K-30, 폴리비닐피롤리돈 K-25 및 폴리비닐피롤리돈 K-17 등을 들 수가 있다.
폴리비닐피롤리돈의 배합량은, T-5224에 대하여 0.1~30중량부이면 좋고, 바람직하게는, 0.1~6중량부이면 좋다. 더욱 바람직하게는 0.3~3중량부이면 좋다.
본 발명의 경구용 고형 조성물은, 부형제를 더 첨가할 수가 있다.
부형제로서는, 예를 들면, 에리스리톨, 만니톨, 크실리톨 및 소르비톨 등의 당(糖)알코올류; 백당, 분당, 유당 및 포도당 등의 당류; α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 하이드록시프로필 β-시클로덱스트린 및 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린나트륨 등의 시클로덱스트린류; 결정 셀룰로스 및 미결정 셀룰로스 등의 셀룰로스류; 및 옥수수전분, 감자전분 및 알파화 전분 등의 전분류 등을 들 수가 있다. 이들 부형제는, 어느 1종 또는 2종 이상을 조합하여 첨가하여도 좋다. 바람직한 부형제로서는, 당알코올류, 당류 및 시클로덱스트린류 등의 수용성 부형제를 들 수가 있다. 당알코올류로서는 만니톨, 당류로서는 유당, 시클로덱스트린류로서는 β-시클로덱스트린 및 하이드록시프로필 β-시클로덱스트린이 더욱 바람직하다.
부형제의 첨가량은 특별히 한정되지 않으며, 제형에 맞는 양을 첨가하면 좋다.
본 발명의 경구용 고형 조성물에 있어서는, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위 내에서, 통상적으로, 약제에 사용되는 첨가물을 사용할 수가 있다. 이와 같은 첨가물로서는, 붕괴제, 결합제, 활택제, 교미제(矯味劑), 착색제, 착향제, 계면활성제, 코팅제 및 가소제 등을 들 수가 있다.
붕괴제로서는, 예를 들면, 카멜로스(carmellose), 카멜로스칼슘, 크로스카멜로스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스 및 부분α화 전분 등을 들 수가 있다.
결합제로서는, 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로스, 카멜로스나트륨 및 메틸셀룰로스 등을 들 수가 있다.
활택제로서는, 예를 들면, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 탈크, 함수이산화규소, 경질무수규산 및 자당지방산에스테르 등을 들 수가 있다.
교미제로서는, 예를 들면, 아스파탐(aspartame), 사카린, 스테비아, 토마틴(thaumatin) 및 아세설팜칼륨(Acesulfame Potassium) 등을 들 수가 있다.
착색제로서는, 예를 들면, 이산화티탄, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 흑산화철, 식용 적색 102호, 식용 황색 4호 및 식용 황색 5호 등을 들 수가 있다.
착향제로서는, 예를 들면, 오렌지유, 레몬유, 박하유 및 파인오일 등의 정유(精油); 오렌지에센스 및 페퍼민트에센스 등의 에센스; 체리플레이버, 바닐라플레이버 및 후르츠플레이버 등의 플레이버; 애플미크론, 바나나미크론, 피치미크론, 스트로베리미크론 및 오렌지미크론 등의 분말향료; 바닐린; 및 에틸바닐린 등을 들 수가 있다.
계면활성제로서는, 예를 들면, 라우릴황산나트륨, 슬포호박산 디옥틸나트륨, 폴리소르베이트 및 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 등을 들 수가 있다.
코팅제로서는, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS, 에틸셀룰로스, 아세트산프탈산 셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스프탈레이트, 메타크릴산 코폴리머 L, 메타크릴산 코폴리머 LD 및 메타크릴산 코폴리머 S 등을 들 수가 있다.
가소제로서는, 예를 들면, 구연산 트리에틸, 마크로골, 트리아세틴 및 프로필렌글리콜 등을 들 수가 있다.
이들 첨가물은, 어느 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용하여도 좋고, 배합량은 특별히 한정되지 않으며, 각각의 목적에 따라서, 그 효과가 충분히 발현되도록 적당히 배합하면 좋다.
본 발명의 경구용 고형 조성물은, 의약상 허용되는 부형제, 담체 및 희석제 등의 제제조제를 적당히 사용하여, 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 산제, 속성붕괴 정제, 사용시 용해형 제제, 드라이시럽 또는 분체제제 등의 제제로서 이용할 수가 있다. 본 발명의 조성물은, 난용성 물질인 T-5224를 소화관내에서 용해시키고, 그 상태를 유지시켜 두기 위하여, 조성물인 T-5224, 염기성 물질 및 폴리비닐피롤리돈을 밀착시켜 두는 것이 바람직하며, 예를 들면, 정제, 캡슐제 및 조립(造粒)공정을 거친 제제(과립제, 세립제, 산제, 속성붕괴 정제, 사용시 용해형 제제, 드라이시럽 또는 분체제제 등)가 바람직하다. 보다 바람직하게는, 정제, 캡슐제를 들 수가 있 다. 더욱 바람직하게는, 정제를 들 수가 있다.
투여방법, 투여량 및 투여횟수는, 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라서 적당히 선택할 수가 있으나, 통상적으로, 약효를 발휘할 수 있는 양을 1일, 1회~수회로 분할하여 투여하면 좋고, 통상적으로 성인에 대하여 T-5224로 하여, 1일, 1~2000㎎을 1회~수회로 분할하여 투여하면 좋다.
본 발명의 경구용 고형 조성물의 제제화는 특별히 한정되지 않으며, 통상적인 방법에 의해 실시하면 좋다. 예를 들면, 정제의 경우, 유동층 조립(造粒), 습식파쇄조립, 교반조립, 건식조립 및 압출조립 등으로 조립물을 제작한 후에 타정(打錠)하는 방법 및 직접 타정법 등의 조성물을 혼합하여, 직접 타정하는 방법을 들 수가 있다. 캡슐제의 경우, 조립물 또는 조성물을 그대로 충전하는 방법을 들 수가 있다. 본 발명의 경구용 고형 조성물은 필요에 따라서 분쇄하여 사용하여도 좋다.
정제를 제조하는 경우는, 직접타정법이 바람직하며, 수용성의 직접타정용 부형제를 사용하는 직접타정법이 보다 바람직하다. 수용성의 직접타정용 부형제로서는, 예를 들면, 직접타정용 유당, 직접타정용 만니톨, 직접타정용 소르비톨 등을 들 수가 있다.
직접타정용 부형제로서는, 직접타정용 만니톨을 사용하는 것이 바람직하다.
5W/V% 수용액이 pH10 이상을 나타내는 염기성 물질로서 L-아르기닌을 사용하여 직접타정법에 의해 제조하는 경우, L-아르기닌수화물 또는 L-아르기닌의 가습품을 사용하여 타정하고, 이어서 건조시키는 것이 바람직하다. 또, L-아르기닌수화물 또는 L-아르기닌의 가습품; 및 폴리비닐피롤리돈의 가습품을 사용하여 타정하고, 이어서 건조시키는 것이 보다 바람직하다. L-아르기닌수화물 또는 L-아르기닌의 가습품을 사용하여 타정하는 것에 의해, 정제의 경도 등 물리적 안정성이 향상된다.
본 발명의 경구용 수성액제는, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 폴리에틸렌글리콜 6000 등의 가용화제 또는 용해보조제를 포함하는 경구용 수성액제와 비교하여, pH의 변화에 대한 용해유지효과·안정성이 현저히 향상되고, 또한, T-5224의 흡수성을 크게 향상시켰다.
본 발명의 경구용 수성액제에 사용되는 T-5224 또는 그 염은, 예를 들면, 국제공개 제03/042150호 팜플렛에 기재된 방법에 의해 제조할 수가 있다.
본 발명의 경구용 수성액제에 함유되는 T-5224의 양은, 경구용 수성액제에 대하여 0.001~50W/V%, 바람직하게는 0.01~20W/V%이면 좋다.
T-5224 또는 그 염에 있어서, 이성체(예를 들면, 기하이성체 및 호변이성체 등)가 존재하는 경우, 본 발명은, 그들 이성체를 포함하고, 또, 용매화물, 수화물 및 여러가지 형상의 결정을 포함하는 것이다.
본 발명의 경구용 수성액제에 사용되는 폴리비닐피롤리돈은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈 K-30, 폴리비닐피롤리돈 K-25 및 폴리비닐피롤리돈 K-17 등을 들 수가 있다. 폴리비닐피롤리돈의 배합량은, T-5224 또는 그 염에 대하여 0.1~100중량부이면 좋고, 바람직하게는 0.5~20중량부이면 좋다. 더욱 바람직하게는 1~10중량부이면 좋다.
본 발명의 경구용 수성액제는 특별히 한정되지 않으며, 통상적인 방법에 의해 제제화하면 좋다. 예를 들면, T-5224 또는 그 염 및 폴리비닐피롤리돈을 수성용 매로 용해시킨다. 바람직하게는 염기성 물질을 용해시킨 수성용매로 용해시킨다. 염기성 물질로서는, 예를 들면, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 유산나트륨, 구연산나트륨 및 L-아르기닌 등을 들 수가 있다.
또, 얻어진 수성액제는, 필요에 따라서 pH조정제 등으로 pH를 조정할 수가 있다.
본 발명의 경구용 수성액제는, pH1~10인 것이 바람직하고, pH3~9인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 경구용 수성액제는, 발명의 효과를 저해하지 않는 범위 내에서, 통상적으로, 약제에 사용되는 첨가물을 사용할 수가 있다. 이와 같은 첨가물로서는, pH조정제, 교미제, 착향제, 계면활성제 및 용해제 등을 들 수가 있다.
pH조정제로서는, 예를 들면, 염산, 구연산, 글리신, 호박산, 아세트산, 주석산, 유산 및 말레인산 등을 들 수가 있다.
교미제로서는, 예를 들면, 아스파탐, 사카린, 스테비아, 토마틴 및 아세설팜칼륨 등을 들 수가 있다.
착향제로서는, 예를 들면, 오렌지유, 레몬유, 박하유 및 파인오일 등의 정유(精油); 오렌지에센스 및 페퍼민트에센스 등의 에센스; 체리플레이버, 바닐라플레이버 및 후르츠플레이버 등의 플레이버; 애플미크론, 바나나미크론, 피치미크론, 스트로베리미크론 및 오렌지미크론 등의 분말향료; 바닐린; 및 에틸바닐린 등을 들 수가 있다.
계면활성제로서는, 예를 들면, 라우릴황산나트륨, 슬포호박산 디옥틸나트륨, 폴리소르베이트 및 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 등을 들 수가 있다.
용해제로서는, 정제수, 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린 등을 들 수가 있다.
이들 첨가물은, 어느 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용하여도 좋고, 배합량은 특별히 한정되지 않으며, 각각의 목적에 맞추어, 그 효과가 충분히 발현되도록 적당히 배합하면 좋다.
본 발명의 경구용 수성액제는, 의약상 허용되는 부형제, 담체 및 희석제 등의 제제조제를 적당히 사용하여, 액제, 시럽제, 레모네이드제 등의 제제로서 이용할 수가 있다. 또, 투여방법, 투여량 및 투여횟수는, 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라서 적당히 선택할 수가 있으나, 통상적으로, 약효를 발휘할 수 있는 양을 1일, 1회~수회로 분할하여 투여하면 좋고, 통상적으로 성인에 대하여 T-5224로 하여, 1일, 1~2000㎎을 1회~수회로 분할하여 투여하면 좋다.
이어서, 본 발명의 유용성을 이하의 시험예를 통해서 설명한다.
시험예 1. 용출시험(경구용 고형 조성물)
시료는, 실시예 1의 조성물 및 비교예 1~3의 조성물을 사용하였다. 모두 T-5224를 10㎎ 포함하는 정제이다.
일본약국방 용출시험 패들법에 의한 시험을 실시하였다. 패들의 회전수는 50rpm으로 하였다. 일본약국방 붕괴시험 제1액 250mL에 시료를 투입하고, 30분간 교반하였다(시험액 pH1.2). 30분 후에 0.2mol/L 인산수소이나트륨 125mL를 첨가(시험액 pH5.6)하고, 다시 30분 후에 125mL를 첨가(시험액 pH6.8)하고, 경시적으로 pH 를 변동시키는 방법으로 하였다. 경시적으로 시험용액을 채취하여, T-5224의 용출률(%)을 흡광도법에 의해 구하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure 112008085705355-pct00001
T-5224, 폴리비닐피롤리돈 및 L-아르기닌을 함유한 실시예 1의 정제는, 폴리비닐피롤리돈 및 L-아르기닌을 함유하지 않는 비교예 1의 정제, 폴리비닐피롤리돈을 함유하고 L-아르기닌을 함유하지 않는 비교예 2의 정제, L-아르기닌을 함유하고 폴리비닐피롤리돈을 함유하지 않는 비교예 3의 정제보다 산성 및 중성영역의 시험액에 있어서 양호한 용출성을 나타내었다.
시험예 2. 용출시험(경구용 고형 조성물)
시료는, 실시예 2의 조성물, 실시예 3의 조성물 및 비교예 4~7의 조성물을 사용하였다. 모두 T-5224를 10㎎ 함유하는 정제이다.
시험예 1과 동일한 pH변동형 용출시험을 실시하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure 112008085705355-pct00002
염기성 물질로서 L-아르기닌을 첨가한 실시예 2의 조성물, 탄산칼륨을 첨가한 실시예 3의 조성물은, 5W/V% 수용액이 pH10 미만의 염기성 물질인 탄산수소나트륨을 첨가한 비교예 4의 조성물, 약산성의 수용성 첨가물인 글리신을 첨가한 비교예 5의 조성물, 물에 용해되지 않는 염기성 물질의 무수인산수소칼슘 및 메타규산알루민산마그네슘을 첨가한 비교예 6 및 7의 조성물보다 양호한 용출성을 나타내었다.
시험예 3. 용출시험(경구용 고형 조성물)
시료는, 실시예 8~11 및 비교예 9, 비교예 10의 조성물을 사용하였다. 모두 T-5224를 10㎎ 함유하는 정제 또는 캡슐이다.
일본약국방 용출시험 패들법에 의한 시험을 실시하였다. 패들의 회전수는 50rpm으로 하였다. pH6.8의 McIlvaine 완충액 900mL에 시료를 투입하고, 30분간 교반하였다. 경시적으로 시험용액을 채취하고, T-5224의 용출률(%)을 흡광도법에 의해 구하였다. pH6.8의 McIlvaine 완충액은, 0.1mol/L 구연산 및 0.2mol/L 인산수소이나트륨을 사용하여 pH6.8로 조정하였다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure 112008085705355-pct00003
T-5224에 대하여 L-아르기닌을 3배 중량 첨가하고, 폴리비닐피롤리돈을 첨가하지 않는 비교예 9의 조성물 및 T-5224를 캡슐에 충전한 비교예 10의 조성물과 비교하여, 폴리비닐피롤리돈의 중량비를 0.3배량(실시예 11), 0.5배량(실시예 8), 1배량(실시예 9), 3배량(실시예 10) 첨가한 조성물은 모두 양호한 용출성을 나타내었다.
시험예 4. 용출시험(경구용 고형 조성물)
시료는, 실시예 17 및 18의 조성물을 사용하였다. 모두 T-5224를 20㎎ 함유하는 캡슐제이다.
일본약국방 용출시험 패들법에 의한 시험을 실시하였다. 패들의 회전수는 50rpm으로 하였다. 0.025mol/L 구연산 및 0.05mol/L 인산수소이나트륨을 사용하여 pH6.8로 조정한 완충액 900mL에 시료를 투입하고, 30분간 교반하였다. 경시적으로 시험용액을 채취하여, T-5224의 용출률(%)을 흡광도법에 의해 구하였다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
Figure 112008085705355-pct00004
부형제로서 직타용 만니톨을 첨가한 실시예 17의 조성물 및 옥수수전분을 첨가한 실시예 18의 조성물은, 모두 양호한 용출성을 나타내었다.
시험예 5. 용출시험(경구용 고형 조성물)
시료는, 실시예 19, 20 및 22의 조성물을 사용하였다. T-5224를 80㎎ 및 40㎎ 함유한 캡슐제 및 T-5224를 40㎎ 함유한 정제이다.
시험예 4와 동일한 용출시험을 실시하였다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
Figure 112008085705355-pct00005
T-5224를 40㎎ 함유한 실시예 22의 정제 및 실시예 20의 캡슐제와 T-5224를 80㎎ 함유한 실시예 19의 캡슐제는, 모두 양호한 용출성을 나타내었다.
시험예 6. 개(犬)의 경구투여시험(경구용 고형 조성물)
시료는, 실시예 4~10 및 비교예 8의 조성물을 사용하였다.
체중 10~15㎏의 웅성 비글견(n=4~6마리)을 투여전일부터 약 17시간 절식시키고, 실시예 4~10의 시료에서는, T-5224 10㎎/㎏을, 비교예 8의 시료에서는, T-5224 30㎎/㎏을 경구투여하였다. 투여후, 물 20mL를 섭취시켰다. 경시적으로 전지(앞다리)정맥으로부터 채혈하고, 얻어진 혈장을 아세토니트릴로 제단백처리한 후, LC-MS/MS법으로 T-5224의 농도를 측정하고, 0~6시간의 혈장중 농도-시간곡선 아래의 면적(AUC)값을 구하였다. AUC값의 단위는, ㎍·hr/mL이다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
Figure 112008085705355-pct00006
투여량으로서 30㎎/㎏을 경구투여한 비교예 8과 비교하여, 10㎎/㎏을 경구투여한 본 발명의 경구용 고형 조성물(실시예 4~10)의 AUC값은, 크게 향상되었다.
시험예 7. 중성에 있어서의 용해성(경구용 수성액제)
시료는, 실시예 27~29의 조성물 및 비교예 11~13의 조성물을 사용하였다. 모두 T-5224 10㎎/mL을 함유하는 액제이다.
T-5224의 농도가, 약 100㎍/mL이 되도록 pH6.8의 완충액(0.1mol/L 구연산 및 0.2mol/L 인산수소이나트륨을 사용하여 조정)으로 각 시료를 희석하였다. 이 용액을 37℃ 수욕(水浴) 중에서 정치하고, 1시간 후에 원심분리를 실시하고, 상청 중의 T-5224의 농도(㎍/mL)를 고속액체크로마토그래피에 의해 측정하였다. 그 결과를 표 7에 나타낸다.
Figure 112008085705355-pct00007
첨가물을 포함하지 않는 비교예 11, 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 함유한 비교예 12 및 마크로골 6000을 함유한 비교예 13의 액제에 대하여, 폴리비닐피롤리돈을 함유한 실시예 27~29의 액제는 모두, pH6.8 완충액으로 희석하여도 양호한 용해성유지를 나타내었다.
시험예 8. 용출시험(경구용 수성액제)
시료는, 실시예 30~35의 조성물 및 비교예 14~15의 조성물을 사용하였다.
일본약국방 용출시험 패들법에 의한 시험을 실시하였다. 패들의 회전수는 50rpm으로 하였다. 일본약국방 붕괴시험 제1액 250mL에 T-5224를 10㎎ 함유하는 시료를 투입하고, 30분간 교반하였다(시험액 pH1.2). 30분 후에 0.2mol/L 인산수소이나트륨 125mL를 첨가(시험액 pH5.6)하고, 다시 30분 후에 125mL를 첨가(시험액 pH6.8)하고, 경시적으로 pH를 변동시키는 방법으로 하였다. 경시적으로 시험용액을 채취하여, T-5224의 용출률(%)을 흡광도법에 의해 구하였다. 그 결과를 표 8에 나타낸다.
Figure 112008085705355-pct00008
물로 현탁시킨 비교예 14, 염기성 수용액인 비교예 15와 비교하여, 폴리비닐피롤리돈을 함유한 산성수용액인 실시예 30, 31, 33, 34 및 폴리비닐피롤리돈을 함유한 염기성 수용액인 실시예 32, 35는, 모두 양호한 용해유지성을 나타내었다.
시험예 9. 개의 경구투여시험(경구용 수성액제)
시료는, 실시예 36, 37 및 비교예 16의 조성물을 사용하였다.
체중 10~15㎏의 웅성 비글견(4~5마리)을 투여전일부터 약 17시간 절식시키고, 실시예 36 및 37의 시료에서는, T-5224 10㎎/㎏을, 비교예 16의 시료에서는, T-5224 30㎎/㎏을 경구투여하였다. 투여후, 물 20mL를 섭취시켰다. 경시적으로 전지정맥으로부터 채혈하고, 얻어진 혈장을 아세토니트릴로 제단백처리한 후, LC-MS/MS법으로 T-5224의 농도를 측정하고, 0~6시간의 혈장중 농도-시간곡선하 면적(AUC)값을 구하였다. AUC값의 단위는, ㎍·hr/mL이다. 그 결과를 표 9에 나타낸다.
Figure 112008085705355-pct00009
투여량으로서 30㎎/㎏을 경구투여한 비교예 16과 비교하여, 10㎎/㎏을 경구투여한 본 발명의 경구용 고형 조성물(실시예 36, 37)의 AUC값은, 크게 향상되었다.
이어서, 본 발명을 실시예 및 비교예를 들어서 설명하는바, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다. 또, 경구용 고형 조성물의 실시예 및 비교예에 있어서, T-5224 및 L-아르기닌은, 모두 분쇄하여 사용하였다.
비교예 1
T-5224 150㎎, 직타용 유당(Tabletose 80, Meggle Corp. 제) 2400㎎, 크로스포비돈(Kollidon CL, BASF Corp. 제) 52.5㎎, 스테아린산 마그네슘 22.5㎎을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말 175㎎을 지름 8.0㎜의 절구공이로 타정하여, T-5224 10㎎이 함유된 정제를 얻었다.
비교예 2
T-5224 150㎎, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 450㎎, 직타용 유당(Tabletose 80, Meggle Corp. 제) 1950㎎, 크로스포비돈(Kollidon CL, BASF Corp. 제) 52.5㎎, 스테아린산 마그네슘 22.5㎎을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말 175㎎을 지름 8.0㎜의 절구공이로 타정하여, T-5224 10㎎이 함유된 정제를 얻었다.
비교예 3
T-5224 150㎎, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 450㎎, 직타용 유당(Tabletose 80, Meggle Corp. 제) 1950㎎, 크로스포비돈(Kollidon CL, BASF Corp. 제) 52.5㎎, 스테아린산 마그네슘 22.5㎎을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말 175㎎을 지름 8.0㎜의 절구공이로 타정하여, T-5224 10㎎이 함유된 정제를 얻었다.
비교예 4
T-5224 100㎎, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 300㎎, 탄산수소나트륨 1000㎎, β-시클로덱스트린(Celldex B-100, Nihon Shokuhin kako Corp. Ltd. 제) 1000㎎, 크로스포비돈(Kollidon CL, BASF Corp. 제) 50㎎, 스테아린산 마그네슘 25㎎을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말 247.5㎎을 지름 8.5㎜의 절구공이로 타정하여, T-5224 10㎎이 함유된 정제를 얻었다.
비교예 5
T-5224 100㎎, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 300㎎, 글리신 600㎎, β-시클로덱스트린(Celldex B-100, Nihon Shokuhin kako Corp. Ltd. 제) 1000㎎, 크로스포비돈(Kollidon CL, BASF Corp. 제) 40㎎, 스테아린산 마그네슘 20㎎을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말 206㎎을 지름 8.5㎜의 절구공이로 타정하여, T-5224 10㎎이 함유된 정제를 얻었다.
비교예 6
T-5224 100㎎, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 300㎎, 무수인산수소칼슘(Fujicalin SG, Fuji Kagaku 제) 600㎎, β-시클로덱스트린(Celldex B-100, Nihon Shokuhin kako Corp. Ltd. 제) 1000㎎, 크로스포비돈(Kollidon CL, BASF Corp. 제) 40㎎, 스테아린산 마그네슘 20㎎을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말 206㎎을 지름 8.5㎜의 절구공이로 타정하여, T-5224 10㎎이 함유된 정제를 얻었다.
비교예 7
T-5224 100㎎, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 300㎎, 메타규산알루민산마그네슘(Neusilin VS2, Fuji Kagaku 제) 600㎎, β-시클로덱스트린(Celldex B-100, Nihon Shokuhin kako Corp. Ltd. 제) 1000㎎, 크로스포비돈(Kollidon CL, BASF Corp. 제) 40㎎, 스테아린산 마그네슘 20㎎을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말 206㎎을 지름 8.5㎜의 절구공이로 타정하여, T-5224 10㎎이 함유된 정제를 얻었다.
비교예 8
T-5224를 60메시의 체로 거르고, 450㎎을 000호 캡슐에 충전하여, T-5224 450㎎이 함유된 캡슐제를 얻었다.
비교예 9
T-5224 100㎎, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 300㎎, 직타용 만니톨(Parteck M100, Merck Corp. 제) 910㎎, 카르복시메틸스타치나트륨(Primogel, Matsutani Corp. 제) 27㎎, 스테아린산 마그네슘 14㎎을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말 135㎎을 지름 7㎜의 절구공이로 타정하여, T-5224 10㎎이 함유된 정제를 얻었다.
비교예 10
T-5224 10㎎을 4호 캡슐에 충전하여 T-5224 10㎎이 함유된 캡슐제를 얻었다.
비교예 11
T-5224 800㎎을 0.1mol/L 수산화나트륨 40mL에서 용해시켰다. 이 용액 4mL에 정제수 4mL를 첨가하여, T-5224 10㎎/mL가 함유된 액제를 얻었다.
비교예 12
T-5224 800㎎을 0.1mol/L 수산화나트륨 40mL에서 용해시켰다. 이 용액 4mL에 하이드록시프로필메틸셀룰로스(TC-5E, Shinetsu Kagaku 제) 720㎎을 용해시켰다. 이 용액에 정제수 4mL를 첨가하여, T-5224 10㎎/mL가 함유된 액제를 얻었다.
비교예 13
T-5224 800㎎을 0.1mol/L 수산화나트륨 40mL에서 용해시켰다. 이 용액 4mL에 폴리에틸렌글리콜 6000 720㎎을 용해시켰다. 이 용액에 정제수 4mL를 첨가하여, T-5224 10㎎/mL가 함유된 액제를 얻었다.
비교예 14
T-5224 10㎎을 정제수 5mL에 현탁시켜, T-5224 10㎎이 함유된 현탁제를 얻었다.
비교예 15
T-5224 삼나트륨염 12.7㎎을 정제수 5mL에 용해시켜, T-5224 10㎎이 함유된 수용액제를 얻었다.
비교예 16
T-5224를 60메시의 체로 거른 분말 450㎎을 000호 캡슐에 충전하여, T-5224 450㎎이 함유된 캡슐제를 얻었다.
실시예 1
T-5224 150㎎, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 450㎎, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 450㎎, 직타용 유당(Tabletose 80, Meggle Corp. 제) 1500㎎, 크로스포비돈(Kollidon CL, BASF Corp. 제) 52.5㎎, 스테아린산 마그네슘 22.5㎎을 칭량하고, 혼합하여, 30메시(체눈간격 500μm)의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말 175㎎을 지름 8.0㎜의 절구공이로 타정하여, T-5224 10㎎이 함유된 정제를 얻었다.
실시예 2
T-5224 100㎎, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 300㎎, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 600㎎, β-시클로덱스트린(Celldex B-100, Nihon Shokuhin kako Corp. Ltd. 제) 1000㎎, 크로스포비돈(Kollidon CL, BASF Corp. 제) 40㎎, 스테아린산 마그네슘 20㎎을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말 206㎎을 지름 8.5㎜의 절구공이로 타정하여, T-5224 10㎎이 함유된 정제를 얻었다.
실시예 3
T-5224 100㎎, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 300㎎, 탄산칼륨 600㎎, β-시클로덱스트린(Celldex B-100, Nihon Shokuhin kako Corp. Ltd. 제) 1000㎎, 크로스포비돈(Kollidon CL, BASF Corp. 제) 40㎎, 스테아린산 마그네슘 20㎎을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말 206㎎을 지름 8.5㎜의 절구공이로 타정하여, T-5224 10㎎이 함유된 정제를 얻었다.
실시예 4
T-5224 1.2g, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 3.6g, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 7.2g, 직타용 유당(Tabletose 80, Meggle Corp. 제) 3.6g, 크로스포비돈(Kollidon CL, BASF Corp. 제) 0.312g, 스테아린산 마그네슘 0.156g을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말 133.9㎎을 지름 7.5㎜의 절구공이로 타정하여, T-5224 10㎎이 함유된 정제를 얻었다.
실시예 5
T-5224 10g, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 30g, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 30g, 직타용 유당(Pharmatose DCL-14, DMV Corp. 제) 61.1g, 카르복시메틸스타치나트륨(Primogel, Matsutani Corp. 제) 2.6g, 스테아린산 마그네슘 1.3g을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말 135㎎을 지름 7.0㎜의 절구공이로 타정하여, T-5224 10㎎이 함유된 정제를 얻었다.
실시예 6
T-5224 1.2g, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 3.6g, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 2.4g, 직타용 유당(Tabletose 80, Meggle Corp. 제) 8.4g, 크로스포비돈(Kollidon CL, BASF Corp. 제) 0.312g, 스테아린산 마그네슘 0.156g을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말 133.9㎎을 지름 7.5㎜의 절구공이로 타정하여, T-5224 10㎎이 함유된 정제를 얻었다.
실시예 7
T-5224 1.2g, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 3.6g, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 1.2g, 직타용 유당(Tabletose 80, Meggle Corp. 제) 9.6g, 콜리돈 CL(BASF Corp. 제) 0.312g, 스테아린산 마그네슘 0.156g을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말 133.9㎎을 지름 7.5㎜의 절구공이로 타정하여, T-5224 10㎎이 함유된 정제를 얻었다.
실시예 8
T-5224 20g, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 10g을 가습한 것, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 60g을 가습한 것, 직타용 만니톨(Parteck M100, Merck Corp. 제)의 분쇄품 129.7g, 카르복시메틸스타치나트륨(Primogel, Matsutani Corp. 제) 4.6g, 스테아린산 마그네슘 5.8g을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말을 지름 6.5㎜의 절구공이로 타정한 후, 40℃에서 건조시켜, 정제중량 115㎎의 T-5224 10㎎이 함유된 정제를 얻었다.
실시예 9
T-5224 20g, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 20g을 가습한 것, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 60g을 가습한 것, 직타용 만니톨(Parteck M100, Merck Corp. 제)의 분쇄품 119.6g, 카르복시메틸스타치나트륨(Primogel, Matsutani Corp. 제) 4.6g, 스테아린산 마그네슘 5.8g을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말을 지름 6.5㎜의 절구공이로 타정한 후, 40℃에서 건조시켜, 정제중량 115㎎의 T-5224 10㎎이 함유된 정제를 얻었다.
실시예 10
T-5224 20g, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 60g을 가습한 것, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 60g을 가습한 것, 직타용 만니톨(Parteck M100, Merck Corp. 제)의 분쇄품 79.6g, 카르복시메틸스타치나트륨(Primogel, Matsutani Corp. 제) 4.6g, 스테아린산 마그네슘 5.8g을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말을 지름 6.5㎜의 절구공이로 타정한 후, 40℃에서 건조시켜, 정제중량 115㎎의 T-5224 10㎎이 함유된 정제를 얻었다.
실시예 11
T-5224 10g, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 3g을 가습한 것, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 30g을 가습한 것, 직타용 만니톨(Parteck M100, Merck Corp. 제)의 분쇄품 67.4g, 카르복시메틸스타치나트륨(Primogel, Matsutani Corp. 제) 2.3g, 스테아린산 마그네슘 2.3g을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말을 지름 6.5㎜의 절구공이로 타정한 후, 40℃에서 건조시켜, 정제중량 115㎎의 T-5224 10㎎이 함유된 정제를 얻었다.
실시예 12
T-5224 100㎎, 폴리비닐피롤리돈 K-25(Plasdone K25, ISP사 제) 300㎎, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 600㎎, β-시클로덱스트린(Celldex B-100, Nihon Shokuhin kako Corp. Ltd. 제) 1000㎎, 크로스포비돈(Kollidon CL, BASF Corp. 제) 40㎎, 스테아린산 마그네슘 20㎎을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말 206㎎을 지름 8.5㎜의 절구공이로 타정하여, T-5224 10㎎이 함유된 정제를 얻었다.
실시예 13
T-5224 1.2g, 폴리비닐피롤리돈 K-17(Kollidon 17PF, BASF Corp. 제) 3.6g, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 2.4g, 직타용 만니톨(Parteck M100, Merck Corp. 제) 8.4g, 크로스포비돈(Kollidon CL, BASF Corp. 제) 0.312g, 스테아린산 마그네슘 0.156g을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말 133.9㎎을 지름 7.5㎜의 절구공이로 타정하여, T-5224 10㎎이 함유된 정제를 얻었다.
실시예 14
T-5224 1.2g, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 3.6g, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 3.6g, 직타용 유당(Tabletose 80, Meggle Corp. 제) 3.6g, β-시클로덱스트린(Celldex B-100, Nihon Shokuhin kako Corp. Ltd. 제) 3.6g, 크로스포비돈(Kollidon CL, BASF Corp. 제) 0.312g, 스테아린산 마그네슘 0.156g을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말 133.9㎎을 지름 7.5㎜의 절구공이로 타정하여, T-5224 10㎎이 함유된 정제를 얻었다.
실시예 15
T-5224 100㎎, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 300㎎, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 300㎎, β-시클로덱스트린(Celldex B-100, Nihon Shokuhin kako Corp. Ltd. 제) 300㎎, 카르복시메틸스타치나트륨(Primogel, Matsutani Corp. 제) 20㎎, 스테아린산 마그네슘 10㎎을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말 103㎎을 지름 6.5㎜의 절구공이로 타정하여, T-5224 10㎎이 함유된 정제를 얻었다.
실시예 16
T-5224 5g, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 5g, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 15g, 직타용 만니톨(Parteck M100, Merck Corp. 제) 1.68g, 카르복시메틸스타치나트륨(Primogel, Matsutani Corp. 제) 0.55g, 스테아린산 마그네슘 0.28g을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 혼합분말로 하였다. 혼합분말을 건식조립하여, T-5224 과립제를 얻었다.
실시예 17
T-5224 2g, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 2g, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 6g, 직타용 만니톨(Parteck M100, Merck Corp. 제)을 분쇄한 것 12.1g, 카르복시메틸스타치나트륨(Primogel, Matsutani Corp. 제) 0.5g, 스테아린산 마그네슘 0.5g을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 혼합분말로 하였다. 혼합분말을 원형 캡슐충전기를 사용하여 2호 캡슐에 230㎎ 충전하여, T-5224 20㎎이 함유된 캡슐제를 얻었다.
실시예 18
T-5224 2g, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 2g, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 6g, 옥수수전분 12.1g, 카르복시메틸스타치나트륨(Primogel, Matsutani Corp. 제) 0.5g, 스테아린산 마그네슘 0.5g을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 혼합분말로 하였다. 혼합분말을 원형 캡슐충전기를 사용하여 2호 캡슐에 230㎎ 충전하여, T-5224 20㎎이 함유된 캡슐제를 얻었다.
실시예 19
T-5224 8g, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 8g, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 24g, 카르복시메틸스타치나트륨(Primogel, Matsutani Corp. 제) 0.8g, 스테아린산 마그네슘 0.8g을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 혼합분말로 하였다. 혼합분말을 원형 캡슐충전기를 사용하여 0호 캡슐에 416㎎ 충전하여, T-5224 80㎎이 함유된 캡슐제를 얻었다.
실시예 20
T-5224 4g, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 4g, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 12g, 직타용 만니톨(Parteck M100, Merck Corp. 제)을 분쇄한 것 24.2g, 카르복시메틸스타치나트륨(Primogel, Matsutani Corp. 제) 0.9g, 스테아린산 마그네슘 0.9g을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 혼합분말로 하였다. 혼합분말을 원형 캡슐충전기를 사용하여 0호 캡슐에 460㎎ 충전하여, T-5224 40㎎이 함유된 캡슐제를 얻었다.
실시예 21
T-5224 1g, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 1g을 가습한 것, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 3g을 가습한 것, 카르복시메틸스타치나트륨(Primogel, Matsutani Corp. 제) 0.1g, 스테아린산 마그네슘 0.1g을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말을 지름 10㎜의 절구공이로 타정한 후, 40℃에서 건조시켜, 정제중량 416㎎의 T-5224 80㎎이 함유된 정제를 얻었다.
실시예 22
T-5224 10g, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 10g을 가습한 것, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 30g을 가습한 것, 카르복시메틸스타치나트륨(Primogel, Matsutani Corp. 제) 1g, 스테아린산 마그네슘 1g을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말을 지름 8.5㎜의 절구공이로 타정한 후, 40℃에서 건조시켜, 정제중량 208㎎의 T-5224 40㎎이 함유된 정제를 얻었다.
실시예 23
T-5224 암모늄염 106㎎, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 300㎎, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 300㎎, 직타용 유당(Tabletose 80, Meggle Corp. 제) 1000㎎, 크로스포비돈(Kollidon CL, BASF Corp. 제) 40㎎, 스테아린산 마그네슘 20㎎을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말 176.6㎎을 지름 8㎜의 절구공이로 타정하여, T-5224 암모늄염의 정제(T-5224를 10㎎ 함유)를 얻었다.
실시예 24
T-5224 1g, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 3g, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 10g, 하이드록시프로필-β-시클로덱스트린(Celldex HP-β-CD, Nihon Shokuhin kako Corp. Ltd. 제) 10g, 크로스포비돈(Kollidon CL, BASF Corp. 제) 0.48g, 스테아린산 마그네슘 0.24g을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말 247.2㎎을 지름 8.5㎜의 절구공이로 타정하여, T-5224 10㎎이 함유된 정제를 얻었다.
실시예 25
T-5224 50g, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 50g을 가습한 것, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 150g을 가습한 것, 직타용 만니톨(Parteck M100, Merck Corp. 제)을 분쇄한 것 302g, 카르복시메틸스타치나트륨(Primogel, Matsutani Corp. 제) 11.5g, 스테아린산 마그네슘 11.5g을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말을 지름 8.5㎜의 절구공이로 타정한 후, 40℃에서 건조시켜, 정제중량 230㎎의 T-5224 20㎎이 함유된 정제를 얻었다.
실시예 26
T-5224 20g, 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 21.5g, L-아르기닌(Ajinomoto Corp. 제) 가습품 73.0g, 직타용 만니톨(Parteck M100, Merck Corp. 제) 분쇄품 121.5g, 카르복시메틸스타치나트륨(Primogel, Matsutani Corp. 제) 4.7g, 스테아린산 마그네슘 4.6g을 칭량하고, 혼합하여, 30메시의 체로 거른 후, 혼합하여, 타정분말로 하였다. 타정분말을 지름 8.5㎜의 절구공이로 타정한 후, 50℃에서 건조시켜, 정제중량 230㎎의 T-5224 20㎎이 함유된 정제를 얻었다.
실시예 27
T-5224 800㎎을 0.1mol/L 수산화나트륨 40mL에서 용해시켰다. 이 용액 4mL에 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 240㎎을 용해시킨 후, 정제수 4mL를 첨가하여, T-5224가 10㎎/mL 함유된 액제를 얻었다.
실시예 28
T-5224 800㎎을 0.1mol/L 수산화나트륨 40mL에서 용해시켰다. 이 용액 4mL에 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 480㎎을 용해시킨 후, 정제수 4mL를 첨가하여, T-5224가 10㎎/mL 함유된 액제를 얻었다.
실시예 29
T-5224 800㎎을 0.1mol/L 수산화나트륨 40mL에서 용해시켰다. 이 용액 4mL에 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 720㎎을 용해시킨 후, 정제수 4mL를 첨가하여, T-5224가 10㎎/mL 함유된 액제를 얻었다.
실시예 30
T-5224 160㎎을 0.1mol/L 수산화나트륨 8mL에서 용해시켰다. 이 용액에 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 480㎎을 용해시킨 후, 0.1mol/L 염산 8mL를 첨가하여, pH3.5의 T-5224가 10㎎/mL 함유된 액제를 얻었다.
실시예 31
T-5224 160㎎을 0.1mol/L 수산화나트륨 8mL에서 용해시켰다. 이 용액에 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 480㎎을 용해시킨 후, 0.1mol/L 주석산 8mL를 첨가하여, pH3.2의 T-5224가 10㎎/mL 함유된 액제를 얻었다.
실시예 32
T-5224 160㎎을 0.1mol/L 수산화나트륨 8mL에서 용해시켰다. 이 용액에 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 480㎎을 용해시킨 후, 이 용액 5mL에 정제수 5mL를 첨가하여, pH10.8의 T-5224가 10㎎/mL 함유된 액제를 얻었다.
실시예 33
T-5224 160㎎을 10㎎/mL의 L-아르기닌수용액 8mL에 용해시켰다. 이 용액에 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 480㎎을 용해시킨 후, 0.1mol/L 염산 8mL를 첨가하여, pH5.2의 T-5224가 10㎎/mL 함유된 액제를 얻었다.
실시예 34
T-5224 160㎎을 10㎎/mL의 L-아르기닌수용액 8mL에 용해시켰다. 이 용액에 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 480㎎을 용해시킨 후, 다시 0.1mol/L 주석산 8mL를 첨가하여, pH3.3의 T-5224가 10㎎/mL 함유된 액제를 얻었다.
실시예 35
T-5224 160㎎을 20㎎/mL의 L-아르기닌수용액 8mL에 용해시켰다. 이 용액에 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 480㎎을 용해시킨 후, 정제수 8mL를 첨가하여, pH8.8의 T-5224가 10㎎/mL 함유된 액제를 얻었다.
실시예 36
T-5224 1g을 0.1mol/L 수산화나트륨 50mL에 용해시켰다. 이 용액에 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 3g을 용해시킨 후, 정제수 50mL를 첨가하여, pH10.8의 T-5224가 10㎎/mL 함유된 액제를 얻었다.
실시예 37
T-5224 1g을 0.1mol/L 수산화나트륨 50mL에 용해시켰다. 이 용액에 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 3g을 용해시킨 후, 이 용액에 0.3mol/L 염산용액 27mL, 정제수 23mL를 첨가하여, pH1.6의 T-5224가 10㎎/mL 함유된 액제를 얻었다.
실시예 38
T-5224 2g을 0.5mol/L 수산화나트륨 15.5mL 및 정제수 3.5mL에 용해시켰다. 이 용액 10mL에 정제수를 첨가하여 100mL로 하고, 다시, 이 용액 10mL에 정제수를 첨가하여 100mL로 하였다. 이 용액 30mL에 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 90㎎을 용해시켜, pH7.5의 T-5224가 1㎎/mL 함유된 액제를 얻었다.
실시예 39
T-5224 2g을 0.5mol/L 수산화나트륨 15.5mL 및 정제수 3.5mL에 용해시켰다. 이 용액 10mL에 정제수를 첨가하여 100mL로 하고, 다시, 이 용액 10mL에 정제수를 첨가하여 100mL로 하였다. 다시, 이 용액 10mL에 정제수를 첨가하여 100mL로 하였다. 이 용액에 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 30㎎을 용해시켜, pH7.0의 T-5224가 0.1㎎/mL 함유된 액제를 얻었다.
실시예 40
T-5224 1g을 0.1mol/L 수산화나트륨 43mL에서 용해시켰다. 이 용액에 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 3g을 용해시켰다. 이 용액에 1mol/L 염산 2.5mL를 첨가하여, pH5.9의 T-5224가 20㎎/mL 함유된 액제를 얻었다.
실시예 41
T-5224 0.5g을 0.5mol/L 수산화나트륨 3.9mL 및 정제수 5.1mL에서 용해시켰다. 이 용액에 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 1.5g을 용해시켜, pH8.3의 T-5224가 50㎎/mL 함유된 액제를 얻었다.
실시예 42
T-5224 0.5g 및 L-아르기닌 0.5g을 정제수 9mL에서 용해시켰다. 이 용액에 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 1.5g을 용해시켰다. 이 용액에 1mol/L 염산용액 0.8mL를 첨가하여, pH7.8의 T-5224가 50㎎/mL 함유된 액제를 얻었다.
실시예 43
T-5224 1g을 0.5mol/L 수산화나트륨 7.7mL 및 정제수 10mL에서 용해시켰다. 이 용액에 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 0.5g을 용해시켜, pH9.3의 T-5224가 50㎎/mL 함유된 액제를 얻었다.
실시예 44
T-5224 1g을 0.5mol/L 수산화나트륨 7.7mL 및 정제수 10mL에서 용해시켰다. 이 용액에 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 1g을 용해시켜, pH9.0의 T-5224가 50㎎/mL 함유된 액제를 얻었다.
실시예 45
T-5224 1g을 0.5mol/L 수산화나트륨 7.7mL 및 정제수 10mL에서 용해시켰다. 이 용액에 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 1.5g을 용해시켜, pH8.7의 T-5224가 50㎎/mL 함유된 액제를 얻었다.
실시예 46
T-5224 1g을 0.5mol/L 수산화나트륨 7.7mL 및 정제수 10mL에서 용해시켰다. 이 용액에 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 2g을 용해시켜, pH8.4의 T-5224가 50㎎/mL 함유된 액제를 얻었다.
실시예 47
T-5224 1g을 0.5mol/L 수산화나트륨 7.7mL 및 정제수 10mL에서 용해시켰다. 이 용액에 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 3g을 용해시켜, pH8.1의 T-5224가 50㎎/mL 함유된 액제를 얻었다.
실시예 48
T-5224 2g을 0.5mol/L 수산화나트륨 15.5mL에서 용해시켰다. 이 용액에 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 2g을 용해시켜, pH9.6의 T-5224가 100㎎/mL 함유된 액제를 얻었다.
실시예 49
T-5224 2g을 0.5mol/L 수산화나트륨 15.5mL에서 용해시켰다. 이 용액에 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 4g을 용해시켜, pH8.8의 T-5224가 100㎎/mL 함유된 액제를 얻었다.
실시예 50
T-5224 2g을 1mol/L 수산화나트륨 7.7mL에서 용해시켰다. 이 용액에 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 1g을 용해시켜, pH10.0의 T-5224가 200㎎/mL 함유된 액제를 얻었다.
실시예 51
T-5224 2g을 1mol/L 수산화나트륨 7.7mL에서 용해시켰다. 이 용액에 폴리비닐피롤리돈 K-30(Plasdone K29/32, ISP사 제) 2g을 용해시켜, pH9.4의 T-5224가 200㎎/mL 함유된 액제를 얻었다.
본 발명의 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 T-5224 경구용 조성물은, 신규의 제조설비를 필요로 하지 않으며, 간편한 공정에 의해 제조되고, 소화관 내에서의 pH의 변화에 의해서도 안정적으로 용해를 유지하며, 소화관의 흡수를 향상시킨 경구용 의약조성물로서 유용하다.

Claims (11)

  1. 삭제
  2. 3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐}프로피온산 또는 그 염, 폴리비닐피롤리돈 및 5W/V% 수용액이 pH10 이상을 나타내는 염기성 물질을 함유하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    5W/V% 수용액이 pH10 이상을 나타내는 염기성 물질이, L-아르기닌 또는 탄산칼륨인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 조성물.
  4. 제2항에 있어서,
    5W/V% 수용액이 pH10 이상을 나타내는 염기성 물질이, L-아르기닌인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 조성물.
  5. 제2항에 있어서,
    수용성 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형 조성물.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    정제 또는 캡슐제인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 조성물.
  7. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    정제인 것을 특징으로 하는 경구용 고형 조성물.
  8. 3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐}프로피온산 또는 그 염 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 것을 특징으로 하는 경구용 수성액제.
  9. 제8항에 있어서,
    3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐}프로피온산의 농도가 0.01~20W/V%인 것을 특징으로 하는 경구용 수성액제.
  10. 제8항에 있어서,
    폴리비닐피롤리돈이, 3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐}프로피온산에 대하여, 1~10배인 것을 특징으로 하는 경구용 수성액제.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    경구용 수성액제의 pH가 3~9인 것을 특징으로 하는 경구용 수성액제.
KR1020087030386A 2006-05-26 2007-05-25 3-｛5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐｝프로피온산 또는 그 염을 함유하는 경구용 조성물 KR101394121B1 (ko)

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