JPWO2007138997A1 - 3−{5−[4−(シクロペンチルオキシ)−2−ヒドロキシベンゾイル]−2−[(3−ヒドロキシ−1,2−ベンズイソオキサゾール−6−イル)メトキシ]フェニル}プロピオン酸またはその塩を含有する経口用組成物 - Google Patents
3−{5−[4−(シクロペンチルオキシ)−2−ヒドロキシベンゾイル]−2−[(3−ヒドロキシ−1,2−ベンズイソオキサゾール−6−イル)メトキシ]フェニル}プロピオン酸またはその塩を含有する経口用組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
T−5224は、消化管内の液性(酸性から中性領域)で溶解度が低い難溶性薬物である。そのため、固形のT−5224を経口投与した場合、消化管からの吸収が十分でない。また、T−5224の塩基性溶液を経口投与した場合、消化管内の液性変化によりT−5224が析出し、十分な吸収が得られない。
難溶性薬物の溶解性改善について種々の製剤技術が検討されている。例えば、(1)難溶性薬物を塩とすることによって溶解性を向上させる方法、(2)非晶質化させる方法、(3)シクロデキストリンにより包接化することによって可溶化させる方法、(4)界面活性剤を添加することによって可溶化させる方法、(5)難溶性薬物と親和性のある溶剤(たとえば、マクロゴールおよびプロピレングリコールなど)に溶解させる方法、(6)微粒子化する方法などが挙げられる。(非特許文献1)
しかし、(1)T−5224の塩は、消化管内の液性変化により析出する、(2)界面活性剤を添加して可溶化させる方法は、界面活性剤による消化管への損傷の懸念がある、(3)非晶質化させる方法、シクロデキストリンにより包接化する方法および微粒子化する方法は、特別な製造機器、複雑な工程を必要とし、製造が容易ではない、(4)難溶性薬物と親和性のある溶剤に溶解させる方法は、溶剤による副作用の懸念があり、さらにソフトゼラチン化など、特別な製造機器、複雑な工程を必要とし、製造が容易ではない。
経口投与時に優れた吸収が得られ、簡便に製造できるT−5224またはその塩を含有する製剤は、知られていない。
本明細書中に使用される%は、特に断らない限り、重量%を意味し、W/V%とは20℃における重量/体積%を意味する。pHは、20℃における値を意味する。
より具体的には、T−5224またはその塩、ポリビニルピロリドンおよび5W/V%水溶液がpH10以上を示す塩基性物質を含有することを特徴とする経口用固形組成物ならびにT−5224またはその塩およびポリビニルピロリドンを含有することを特徴とする経口水性液剤である。
本発明に使用されるT−5224またはその塩は、たとえば、国際公開第03/042150号パンフレットに記載の方法により製造することができる。
本発明の経口用固形組成物に含有されるT−5224の量は、組成物に対して0.1〜50%、好ましくは、1〜30%であればよい。
T−5224またはその塩において、異性体(たとえば、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
アルギニンなどの光学異性体を有する物質は、L体、D体などの光学異性体、それらの混合物およびそれらの水和物であってもよい。
塩基性物質の配合量は、T−5224に対して0.1〜30重量部であればよく、好ましくは、0.5〜10重量部であればよい。さらに好ましくは、1〜6重量部であればよい。
ポリビニルピロリドンの配合量は、T−5224に対して0.1〜30重量部であればよく、好ましくは、0.1〜6重量部であればよい。さらに好ましくは、0.3〜3重量部であればよい。
賦形剤としては、たとえば、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール類;白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類;α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類;結晶セルロースおよび微結晶セルロースなどのセルロース類;ならびにトウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよびアルファー化デンプンなどのでんぷん類などが挙げられる。これらの賦形剤は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて添加してもよい。好ましい賦形剤としては、糖アルコール類、糖類およびシクロデキストリン類などの水溶性賦形剤が挙げられる。糖アルコール類としてはマンニトール、糖類としては乳糖、シクロデキストリン類としてはβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンがさらに好ましい。
賦形剤の添加量は特に限定されず、剤型に応じた量を添加すればよい。
崩壊剤としては、たとえば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび部分α化デンプンなどが挙げられる。
結合剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウムおよびメチルセルロースなどが挙げられる。
滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸およびショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、たとえば、二酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色102号、食用黄色4号および食用黄色5号などが挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油;オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス;チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー;アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料;バニリン;ならびにエチルバニリンなどが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベートおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
コーティング剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLDおよびメタクリル酸コポリマーSなどが挙げられる。
可塑剤としては、たとえば、クエン酸トリエチル、マクロゴール、トリアセチンおよびプロピレングリコールなどが挙げられる。
これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよく、配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、通常、薬効を発揮しうる量を1日、1回から数回に分割して投与すればよく、通常成人に対してT−5224として、1日、1〜2000mgを1回から数回に分割して投与すればよい。
錠剤を製造する場合は、直接打錠法が好ましく、水溶性の直接打錠用賦形剤を使用する直接打錠法がより好ましい。水溶性の直接打錠用賦形剤としては、たとえば、直接打錠用乳糖、直接打錠用マンニトール、直接打錠用ソルビトールなどが挙げられる。
直接打錠用賦形剤としては、直接打錠用マンニトールを使用するのが好ましい。
5W/V%水溶液がpH10以上を示す塩基性物質としてL−アルギニンを使用して直接打錠法によって製造する場合、L−アルギニン水和物またはL−アルギニンの加湿品を使用して打錠し、ついで乾燥することが好ましい。さらに、L−アルギニン水和物またはL−アルギニンの加湿品;およびポリビニルピロリドンの加湿品を使用して打錠し、ついで乾燥することがより好ましい。L−アルギニン水和物またはL−アルギニンの加湿品を使用して打錠することにより、錠剤硬度などの物理的安定性が向上する。
本発明の経口水性液剤に含有されるT−5224の量は、経口水性液剤に対して0.001〜50W/V%、好ましくは、0.01〜20W/V%であればよい。
T−5224またはその塩において、異性体(たとえば、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
また、得られた水性液剤は、必要に応じてpH調整剤などでpHを調整することができる。
本発明の経口水性液剤は、pH1〜10であることが好ましく、pH3〜9であることがさらに好ましい。
pH調整剤としては、たとえば、塩酸、クエン酸、グリシン、コハク酸、酢酸、酒石酸、乳酸およびマレイン酸などが挙げられる。
矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムなどが挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油;オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス;チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー;アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料;バニリン;ならびにエチルバニリンなどが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベートおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
溶解剤としては、精製水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど挙げられる。
これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよく、配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
試験例1 溶出試験(経口用固形組成物)
試料は、実施例1の組成物および比較例1〜3の組成物を用いた。いずれもT−5224を10mg含む錠剤である。
日本薬局方溶出試験パドル法による試験を行った。パドルの回転数は50rpmとした。日本薬局方崩壊試験第1液250mLに試料を投入し、30分間撹拌した(試験液pH1.2)。30分後に0.2mol/Lリン酸水素二ナトリウム125mLを添加(試験液pH5.6)し、さらに30分後に125mLを添加(試験液pH6.8)し、経時的にpHを変動させる方法とした。経時的に試験溶液を採取し、T−5224の溶出率(%)を吸光度法により求めた。結果を表1に示す。
試料は、実施例2の組成物、実施例3の組成物および比較例4〜7の組成物を用いた。いずれもT−5224を10mg含む錠剤である。
試験例1と同様のpH変動型溶出試験を行った。結果を表2に示す。
試料は、実施例8〜11および比較例9、比較例10の組成物を用いた。いずれもT−5224を10mg含む錠剤またはカプセルである。
日本薬局方溶出試験パドル法による試験を行った。パドルの回転数は50rpmとした。pH6.8のマッキュルバイン(McIlvaine)緩衝液900mLに試料を投入し、30分間撹拌した。経時的に試験溶液を採取し、T−5224の溶出率(%)を吸光度法により求めた。pH6.8のマッキュルバイン緩衝液は、0.1mol/Lクエン酸および0.2mol/Lリン酸水素二ナトリウムを用いてpH6.8に調整した。結果を表3に示す。
試料は、実施例17および18の組成物を用いた。いずれもT−5224を20mg含有するカプセル剤である。
日本薬局方溶出試験パドル法による試験を行った。パドルの回転数は50rpmとした。0.025mol/Lクエン酸および0.05mol/Lリン酸水素二ナトリウムを用いてpH6.8に調整した緩衝液900mLに試料を投入し、30分間撹拌した。経時的に試験溶液を採取し、T−5224の溶出率(%)を吸光度法により求めた。結果を表4に示す。
試料は、実施例19、20および22の組成物を用いた。T−5224を80mgおよび40mg含有したカプセル剤ならびにT−5224を40mg含有した錠剤である。
試験例4と同様の溶出試験を行った。結果を表5に示す。
試料は、実施例4〜10および比較例8の組成物を用いた。
体重10〜15kgの雄性ビーグル犬(n=4〜6匹)を投与前日から約17時間絶食させ、実施例4〜10の試料では、T−5224として10mg/kg、比較例8の試料では、T−5224として30mg/kg経口投与した。投与後、水20mLを摂取させた。経時的に前肢静脈より採血し、得られた血漿をアセトニトリルで除タンパク処理後、LC−MS/MS法にてT−5224の濃度を測定し、0〜6時間の血漿中濃度−時間曲線下面積(AUC)値を求めた。AUC値の単位は、μg・hr/mLである。結果を表6に示す。
試料は、実施例27〜29の組成物および比較例11〜13の組成物を用いた。いずれもT−5224 10mg/mLを含む液剤である。
T−5224濃度が、約100μg/mLとなるようにpH6.8の緩衝液(0.1mol/Lクエン酸および0.2mol/Lリン酸水素二ナトリウムを用いて調整)で各試料を希釈した。この溶液を37℃水浴中で静置し、1時間後に遠心分離を行い、上清中のT−5224の濃度(μg/mL)を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。結果を表7に示す。
試料は、実施例30〜35の組成物および比較例14〜15の組成物を用いた。
日本薬局方溶出試験パドル法による試験を行った。パドルの回転数は50rpmとした。日本薬局方崩壊試験第1液250mLにT−5224を10mg含む試料を投入し、30分間撹拌した(試験液pH1.2)。30分後に0.2mol/Lリン酸水素二ナトリウム125mLを添加(試験液pH5.6)し、さらに30分後に125mLを添加(試験液pH6.8)し、経時的にpHを変動させる方法とした。経時的に試験溶液を採取し、T−5224の溶出率(%)を吸光度法により求めた。結果を表8に示す。
試料は、実施例36、37および比較例16の組成物を用いた。
体重10〜15kgの雄性ビーグル犬(4〜5匹)を投与前日から約17時間絶食させ、実施例36および37の試料では、T−5224として10mg/kg、比較例16の試料ではT−5224として30mg/kg経口投与した。投与後、水20mLを摂取させた。経時的に前肢静脈より採血し、得られた血漿をアセトニトリルで除タンパク処理後、LC−MS/MS法にてT−5224の濃度を測定し、0〜6時間の血漿中濃度−時間曲線下面積(AUC)値を求めた。AUC値の単位は、μg・hr/mLである。結果を表9に示す。
T−5224 150mg、直打用乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)2400mg、クロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)52.5mg、ステアリン酸マグネシム22.5mgを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末175mgを直径8.0mmの杵にて打錠し、T−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224 150mg、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)450mg、直打用乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)1950mg、クロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)52.5mg、ステアリン酸マグネシム22.5mgを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末175mgを直径8.0mmの杵にて打錠し、T−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224 150mg、L−アルギニン(味の素社製)450mg、直打用乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)1950mg、クロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)52.5mg、ステアリン酸マグネシム22.5mgを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末175mgを直径8.0mmの杵にて打錠し、T−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224 100mg、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)300mg、炭酸水素ナトリウム1000mg、β−シクロデキストリン(セルデックスB−100、日本食品加工社製)1000mg、クロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)50mg、ステアリン酸マグネシム25mgを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末247.5mgを直径8.5mmの杵にて打錠し、T−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224 100mg、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)300mg、グリシン600mg、β−シクロデキストリン(セルデックスB−100、日本食品加工社製)1000mg、クロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)40mg、ステアリン酸マグネシム20mgを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末206mgを直径8.5mmの杵にて打錠し、T−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224 100mg、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)300mg、無水リン酸水素カルシウム(フジカリンSG、冨士化学)600mg、β−シクロデキストリン(セルデックスB−100、日本食品加工社製)1000mg、クロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)40mg、ステアリン酸マグネシム20mgを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末206mgを直径8.5mmの杵にて打錠し、T−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224 100mg、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)300mg、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(ノイシリンVS2、冨士化学)600mg、β−シクロデキストリン(セルデックスB−100、日本食品加工社製)1000mg、クロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)40mg、ステアリン酸マグネシム20mgを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末206mgを直径8.5mmの杵にて打錠し、T−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224を60メッシュで篩過し、450mgを000号カプセルに充填し、T−5224 450mg含有カプセル剤を得た。
T−5224 100mg、L−アルギニン(味の素社製)300mg、直打用マンニトール(Parteck M100、メルク社製)910mg、カルボキシメチルスターチナトリウム(プリモジェル、松谷化学社製)27mg、ステアリン酸マグネシム14mgを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末135mgを直径7mmの杵にて打錠し、T−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224 10mgを4号カプセルに充填し、T−5224 10mg含有カプセル剤を得た。
T−5224 800mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム40mLで溶解した。この溶液4mLに精製水4mLを添加し、T−5224 10mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 800mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム40mLで溶解した。この溶液4mLにヒドロキシプロピルメチルセルロース(TC-5E、信越化学製)720mgを溶解した。この溶液に精製水4mLを添加し、T−5224 10mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 800mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム40mLで溶解した。この溶液4mLにポリエチレングリコール6000 720mgを溶解した。この溶液に精製水4mLを添加し、T−5224 10mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 10mgを精製水5mLに懸濁し、T−5224 10mg含有懸濁剤を得た。
T−5224三ナトリウム塩12.7mgを精製水5mLに溶解し、T−5224 10mg含有水溶液剤を得た。
T−5224を60メッシュで篩過した末450mgを000号カプセルに充填し、T−5224 450mg含有カプセル剤を得た。
T−5224 150mg、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)450mg、L−アルギニン(味の素社製)450mg、直打用乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)1500mg、クロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)52.5mg、ステアリン酸マグネシム22.5mgを秤量、混合し、30メッシュ(目開き500μm)の篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末175mgを直径8.0mmの杵にて打錠し、T−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224 100mg、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)300mg、L−アルギニン(味の素社製)600mg、β−シクロデキストリン(セルデックスB−100、日本食品加工社製)1000mg、クロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)40mg、ステアリン酸マグネシム20mgを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末206mgを直径8.5mmの杵にて打錠し、T−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224 100mg、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)300mg、炭酸カリウム600mg、β−シクロデキストリン(セルデックスB−100、日本食品加工社製)1000mg、クロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)40mg、ステアリン酸マグネシム20mgを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末206mgを直径8.5mmの杵にて打錠し、T−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224 1.2g、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)3.6g、L−アルギニン(味の素社製)7.2g、直打用乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)3.6g、クロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)0.312g、ステアリン酸マグネシム0.156gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末133.9mgを直径7.5mmの杵にて打錠し、T−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224 10g、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)30g、L−アルギニン(味の素社製)30g、直打用乳糖(Pharmatose DCL−14、DMV社製)61.1g、カルボキシメチルスターチナトリウム(プリモジェル、松谷化学社製)2.6g、ステアリン酸マグネシム1.3gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末135mgを直径7.0mmの杵にて打錠し、T−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224 1.2g、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)3.6g、L−アルギニン(味の素社製)2.4g、直打用乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)8.4g、クロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)0.312g、ステアリン酸マグネシム0.156gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末133.9mgを直径7.5mmの杵にて打錠し、T−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224 1.2g、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)3.6g、L−アルギニン(味の素社製)1.2g、直打用乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)9.6g、コリドンCL(BASF社製)0.312g、ステアリン酸マグネシム0.156gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末133.9mgを直径7.5mmの杵にて打錠し、T−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224 20g、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)10gを加湿したもの、L−アルギニン(味の素社製)60gを加湿したもの、直打用マンニトール(Parteck M100、メルク社製)の粉砕品129.7g、カルボキシメチルスターチナトリウム(プリモジェル、松谷化学社製)4.6g、ステアリン酸マグネシム5.8gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末を直径6.5mmの杵にて打錠した後、40℃で乾燥し、錠剤重量115mgのT−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224 20g、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)20gを加湿したもの、L−アルギニン(味の素社製)60gを加湿したもの、直打用マンニトール(Parteck M100、メルク社製)の粉砕品119.6g、カルボキシメチルスターチナトリウム(プリモジェル、松谷化学社製)4.6g、ステアリン酸マグネシム5.8gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末を直径6.5mmの杵にて打錠した後、40℃で乾燥し、錠剤重量115mgのT−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224 20g、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)60gを加湿したもの、L−アルギニン(味の素社製)60gを加湿したもの、直打用マンニトール(Parteck M100、メルク社製)の粉砕品79.6g、カルボキシメチルスターチナトリウム(プリモジェル、松谷化学社製)4.6g、ステアリン酸マグネシム5.8gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末を直径6.5mmの杵にて打錠した後、40℃で乾燥し、錠剤重量115mgのT−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224 10g、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)3gを加湿したもの、L−アルギニン(味の素社製)30gを加湿したもの、直打用マンニトール(Parteck M100、メルク社製)の粉砕品67.4g、カルボキシメチルスターチナトリウム(プリモジェル、松谷化学社製)2.3g、ステアリン酸マグネシム2.3gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末を直径6.5mmの杵にて打錠した後、40℃で乾燥し、錠剤重量115mgのT−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224 100mg、ポリビニルピロリドンK−25(プラスドンK25、ISP社製)300mg、L−アルギニン(味の素社製)600mg、β−シクロデキストリン(セルデックスB−100、日本食品加工社製)1000mg、クロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)40mg、ステアリン酸マグネシム20mgを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末206mgを直径8.5mmの杵にて打錠し、T−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224 1.2g、ポリビニルピロリドンK−17(コリドン17PF、BASF社製)3.6g、L−アルギニン(味の素社製)2.4g、直打用マンニトール(Parteck M100、メルク社製)8.4g、クロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)0.312g、ステアリン酸マグネシム0.156gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末133.9mgを直径7.5mmの杵にて打錠し、T−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224 1.2g、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)3.6g、L−アルギニン(味の素社製)3.6g、直打用乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)3.6g、β−シクロデキストリン(セルデックスB−100、日本食品加工社製)3.6g、クロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)0.312g、ステアリン酸マグネシム0.156gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末133.9mgを直径7.5mmの杵にて打錠し、T−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224 100mg、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)300mg、L−アルギニン(味の素社製)300mg、β−シクロデキストリン(セルデックスB−100、日本食品加工社製)300mg、カルボキシメチルスターチナトリウム(プリモジェル、松谷化学社製)20mg、ステアリン酸マグネシム10mgを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末103mgを直径6.5mmの杵にて打錠し、T−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224 5g、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)5g、L−アルギニン(味の素社製)15g、直打用マンニトール(Parteck M100、メルク社製)1.68g、カルボキシメチルスターチナトリウム(プリモジェル、松谷化学社製)0.55g、ステアリン酸マグネシム0.28gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、混合末とした。混合末を乾式造粒し、T−5224顆粒剤を得た。
T−5224 2g、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)2g、L−アルギニン(味の素社製)6g、直打用マンニトール(Parteck M100、メルク社製)を粉砕したもの12.1g、カルボキシメチルスターチナトリウム(プリモジェル、松谷化学社製)0.5g、ステアリン酸マグネシム0.5gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、混合末とした。混合末を円形カプセル充填機を用いて2号カプセルに230mg充填し、T−5224 20mg含有カプセル剤を得た。
T−5224 2g、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)2g、L−アルギニン(味の素社製)6g、トウモロコシデンプン12.1g、カルボキシメチルスターチナトリウム(プリモジェル、松谷化学社製)0.5g、ステアリン酸マグネシム0.5gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、混合末とした。混合末を円形カプセル充填機を用いて2号カプセルに230mg充填し、T−5224 20mg含有カプセル剤を得た。
T−5224 8g、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)8g、L−アルギニン(味の素社製)24g、カルボキシメチルスターチナトリウム(プリモジェル、松谷化学社製)0.8g、ステアリン酸マグネシム0.8gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、混合末とした。混合末を円形カプセル充填機を用いて0号カプセルに416mg充填し、T−5224 80mg含有カプセル剤を得た。
T−5224 4g、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)4g、L−アルギニン(味の素社製)12g、直打用マンニトール(Parteck M100、メルク社製)を粉砕したもの24.2g、カルボキシメチルスターチナトリウム(プリモジェル、松谷化学社製)0.9g、ステアリン酸マグネシム0.9gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、混合末とした。混合末を円形カプセル充填機を用いて0号カプセルに460mg充填し、T−5224 40mg含有カプセル剤を得た。
T−5224 1g、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)1gを加湿したもの、L−アルギニン(味の素社製)3gを加湿したもの、カルボキシメチルスターチナトリウム(プリモジェル、松谷化学社製)0.1g、ステアリン酸マグネシム0.1gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末を直径10mmの杵にて打錠した後、40℃で乾燥し、錠剤重量416mgのT−5224 80mg含有錠剤を得た。
T−5224 10g、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)10gを加湿したもの、L−アルギニン(味の素社製)30gを加湿したもの、カルボキシメチルスターチナトリウム(プリモジェル、松谷化学社製)1g、ステアリン酸マグネシム1gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末を直径8.5mmの杵にて打錠した後、40℃で乾燥し、錠剤重量208mgのT−5224 40mg含有錠剤を得た。
T−5224アンモニウム塩 106mg、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)300mg、L−アルギニン(味の素社製)300mg、直打用乳糖(タブレトーズ80、メグレ社製)1000mg、クロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)40mg、ステアリン酸マグネシム20mgを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末176.6mgを直径8mmの杵にて打錠し、T−5224アンモニウム塩の錠剤(T−5224として10mgを含有)を得た。
T−5224 1g、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)3g、L−アルギニン(味の素社製)10g、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(セルデックスHP−β−CD、日本食品加工社製)10g、クロスポピドン(コリドンCL、BASF社製)0.48g、ステアリン酸マグネシム0.24gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末247.2mgを直径8.5mmの杵にて打錠し、T−5224 10mg含有錠剤を得た。
T−5224 50g、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)50gを加湿したもの、L−アルギニン(味の素社製)150gを加湿したもの、直打用マンニトール(Parteck M100、メルク社製)を粉砕したもの302g、カルボキシメチルスターチナトリウム(プリモジェル、松谷化学社製)11.5g、ステアリン酸マグネシム11.5gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末を直径8.5mmの杵にて打錠した後、40℃で乾燥し、錠剤重量230mgのT−5224 20mg含有錠剤を得た。
T−5224 20g、ポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)21.5g、L−アルギニン(味の素社製)の加湿品73.0g、直打用マンニトール(Parteck M100、メルク社製)の粉砕品121.5g、カルボキシメチルスターチナトリウム(プリモジェル、松谷化学社製)4.7g、ステアリン酸マグネシム4.6gを秤量、混合し、30メッシュの篩で篩過後、混合し、打錠末とした。打錠末を直径8.5mmの杵にて打錠した後、50℃で乾燥し、錠剤重量230mgのT−5224 20mg含有錠剤を得た。
T−5224 800mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム40mLで溶解した。この溶液4mLにポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)240mgを溶解した後、精製水4mLを添加し、T−5224 10mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 800mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム40mLで溶解した。この溶液4mLにポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)480mgを溶解した後、精製水4mLを添加し、T−5224 10mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 800mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム40mLで溶解した。この溶液4mLにポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)720mgを溶解した後、精製水4mLを添加し、T−5224 10mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 160mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム8mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)480mgを溶解した後、0.1mol/L塩酸8mLを加え、pH3.5のT−5224 10mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 160mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム8mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)480mgを溶解した後、0.1mol/L酒石酸8mLを加え、pH3.2のT−5224 10mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 160mgを0.1mol/L水酸化ナトリウム8mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)480mgを溶解した後、この溶液5mLに精製水5mLを加え、pH10.8のT−5224 10mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 160mgを10mg/mLのL−アルギニン水溶液8mLに溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)480mgを溶解した後、0.1mol/L塩酸8mLを加え、pH5.2のT−5224 10mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 160mgを10mg/mLのL−アルギニン水溶液8mLに溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)480mgを溶解した後、さらに0.1mol/L酒石酸8mLを加え、pH3.3のT−5224 10mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 160mgを20mg/mLのL−アルギニン水溶液8mLに溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)480mgを溶解した後、精製水8mLを加え、pH8.8のT−5224 10mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 1gを0.1mol/L水酸化ナトリウム50mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)3gを溶解した後、精製水50mLを加え、pH10.8のT−5224 10mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 1gを0.1mol/L水酸化ナトリウム50mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)3gを溶解した後、この溶液に0.3mol/L塩酸溶液27mL、精製水23mLを加え、pH1.6のT−5224 10mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 2gを0.5mol/L水酸化ナトリウム15.5mLおよび精製水3.5mLで溶解した。この溶液10mLを精製水で100mLとし、さらに、この溶液10mLを精製水で100mLとした。この溶液30mLにポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)90mgを溶解し、pH7.5のT−5224 1mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 2gを0.5mol/L水酸化ナトリウム15.5mLおよび精製水3.5mLで溶解した。この溶液10mLを精製水で100mLとし、さらに、この溶液10mLを精製水で100mLとした。さらに、この溶液10mLを精製水で100mLとした。この溶液にポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)30mgを溶解し、pH7.0のT−5224 0.1mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 1gを0.1mol/L水酸化ナトリウム43mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)3gを溶解した。この溶液に1mol/L塩酸2.5mLを加え、pH5.9のT−5224 20mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 0.5gを0.5mol/L水酸化ナトリウム3.9mLおよび精製水5.1mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)1.5gを溶解し、pH8.3のT−5224 50mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 0.5gおよびL−アルギニン0.5gを精製水9mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)1.5gを溶解した。この溶液に1mol/L塩酸溶液0.8mLを加え、pH7.8のT−5224 50mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 1gを0.5mol/L水酸化ナトリウム7.7mLおよび精製水10mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)0.5gを溶解し、pH9.3のT−5224 50mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 1gを0.5mol/L水酸化ナトリウム7.7mLおよび精製水10mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)1gを溶解し、pH9.0のT−5224 50mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 1gを0.5mol/L水酸化ナトリウム7.7mLおよび精製水10mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)1.5gを溶解し、pH8.7のT−5224 50mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 1gを0.5mol/L水酸化ナトリウム7.7mLおよび精製水10mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)2gを溶解し、pH8.4のT−5224 50mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 1gを0.5mol/L水酸化ナトリウム7.7mLおよび精製水10mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)3gを溶解し、pH8.1のT−5224 50mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 2gを0.5mol/L水酸化ナトリウム15.5mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)2gを溶解し、pH9.6のT−5224 100mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 2gを0.5mol/L水酸化ナトリウム15.5mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)4gを溶解し、pH8.8のT−5224 100mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 2gを1mol/L水酸化ナトリウム7.7mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)1gを溶解し、pH10.0のT−5224 200mg/mL含有液剤を得た。
T−5224 2gを1mol/L水酸化ナトリウム7.7mLで溶解した。この溶液にポリビニルピロリドンK−30(プラスドンK29/32、ISP社製)2gを溶解し、pH9.4のT−5224 200mg/mL含有液剤を得た。
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- 3−{5−[4−(シクロペンチルオキシ)−2−ヒドロキシベンゾイル]−2−[(3−ヒドロキシ−1,2−ベンズイソオキサゾール−6−イル)メトキシ]フェニル}プロピオン酸またはその塩およびポリビニルピロリドンを含有することを特徴とする経口用組成物。
- 3−{5−[4−(シクロペンチルオキシ)−2−ヒドロキシベンゾイル]−2−[(3−ヒドロキシ−1,2−ベンズイソオキサゾール−6−イル)メトキシ]フェニル}プロピオン酸またはその塩、ポリビニルピロリドンおよび5W/V%水溶液がpH10以上を示す塩基性物質を含有することを特徴とする経口用固形組成物。
- 5W/V%水溶液がpH10以上を示す塩基性物質が、L−アルギニンまたは炭酸カリウムである請求項2記載の経口用固形組成物。
- 5W/V%水溶液がpH10以上を示す塩基性物質が、L−アルギニンである請求項2記載の経口用固形組成物。
- 水溶性賦形剤を含有する請求項2〜4記載の経口用固形組成物。
- 錠剤またはカプセル剤である請求項2〜5に記載の経口用固形組成物。
- 錠剤である請求項2〜5に記載の経口用固形組成物。
- 3−{5−[4−(シクロペンチルオキシ)−2−ヒドロキシベンゾイル]−2−[(3−ヒドロキシ−1,2−ベンズイソオキサゾール−6−イル)メトキシ]フェニル}プロピオン酸またはその塩およびポリビニルピロリドンを含有することを特徴とする経口用水性液剤。
- 3−{5−[4−(シクロペンチルオキシ)−2−ヒドロキシベンゾイル]−2−[(3−ヒドロキシ−1,2−ベンズイソオキサゾール−6−イル)メトキシ]フェニル}プロピオン酸の濃度が0.01〜20W/V%である請求項8記載の経口用水性液剤。
- ポリビニルピロリドンが、3−{5−[4−(シクロペンチルオキシ)−2−ヒドロキシベンゾイル]−2−[(3−ヒドロキシ−1,2−ベンズイソオキサゾール−6−イル)メトキシ]フェニル}プロピオン酸に対して、1〜10倍である請求項8〜9記載の経口水性液剤。
- 経口用水性液剤のpHが3から9である請求項8〜10記載の経口用水性液剤。
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