JPS60190723A - 難溶性薬物の溶解速度向上方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の利用分野〕 本発明は難溶性薬物の溶解速度向上方法に係り、更に詳
しくは難溶性薬物の生物学的利用能（ｂｉｏａｂａｉｌ
ａｂｉｌ　１ｔｙ）を改善するために、薬物と水溶性高
分子基剤とを常温乃至加熱下に混合ロール機で捏和混練
し、あるいは常温下に捏和混練して得られた混練物をさ
らに加熱することよりなる難溶性薬物の溶解速度向上方
法に関する。

〔発明の背景〕

難溶性薬物は、それを経口投与した場合、消化管内で吸
収され難く、有効な薬効の発現や速効性を達成すること
ができない。従来より、難溶性薬物の溶解性を高めるこ
とが、パイオアベイラビリティを高め有効な薬効や速効
性を期待する上で特に重要であると考えられており、溶
解性向上に関し種々の方法も知られている。これらの方
法については吉柳節夫、化学の領域、　３１，８８１（
１９７７）に詳しい。

これらの方法はいずれも一長一短があり、製剤実用化に
なお問題点を残している。これらの方法の中で特に注目
されるものに固体分散法がある。これは、１種あるいは
複数の薬物を単分子状に不活性担体中に分散させて調製
する方法と定義され、　Ｗ、Ｌ、　Ｃｈｉｕ　＆　Ｓ、
　Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、。

ｑＯ，１２８１（１９７１）の総説に詳しく紹介された
。その製法には加熱融解による溶融法と、薬物と水溶性
高分子とを溶媒に溶かし２次に溶媒を除去して薬物を高
分子マトリックス中に分散非晶化させた固形組成物を得
る溶媒法（共沈法とも別称される。以下共沈法という）
とがある。しかしながら、薬物を融解するまで加熱する
ことは薬物の変質をまねきやすく、また共沈法にあって
は残留溶媒の問題もあり改良の余地がある。

また、最近に至り難溶性薬物と結晶セルロースとを、ボ
ールミル等の超微粉砕機で共粉砕し非晶化する方法が報
告され、その方法によるときは薬物の溶出速度が著しく
高められることが示された［仲井ら、粉体工学会誌、槌
、　４７３（１９７９）　。

特公昭５４−２９５６５号］。しかし、この方法は製剤
中に含有させる薬物量に制約があり、また非晶化するま
で数十時間も粉砕する必要があり、簡便さに欠けるばか
りでなく、薬物の変質をまねきやすいなど製剤に対する
悪影響が考えられ。

その改善が望まれていた。

そこで２本発明者らは難溶性薬物の溶解速度向上方法の
改善について鋭意研究した結果、常温下あるいは使用さ
れる難溶性薬物の融点よりも低い温度で加熱下ロール混
合機で単に捏和混練することで難溶性薬物の溶解速度が
著しく向上し、また常温下に捏和混練して得た混練物を
難溶性薬物の融点よりも低い温度で加熱すると溶解速度
が常温下捏和混練したものよりも更に向上することを知
見して本発明の完成に至った。

［発明の目的コ 本発明の目的の一つは、難溶性薬物と特定の水溶性高分
子基剤とを、常温下あるいは使用される難溶性薬物の融
点よりも低い温度で加熱下ロール混合機で捏和混練する
ことを特徴とする難溶性薬物の溶解速度向上方法を提供
することにある。

また２本発明の目的の第２は、難溶性薬物と特定の水溶
性高分子基剤とを、常温下ロール混合機で捏和混練し２
次いで難溶性薬物の融点よりも低い温度で加熱すること
を特徴とする難溶性薬物の溶解速度向上方法の提供にあ
る。

本発明の他の目的はこのような方法によって得られた製
剤あるいは組成物を更に他の製剤用添加剤を加えて粉末
剤、細粒剤９錠剤、丸剤。

カプセル等の経１−１投与用固形製剤として提供するこ
とにある。

［発明の構成］ 本発明中特定発明の難溶性薬物の溶解速度向上方法は、
難溶性薬物と、ポリビニルピロリドン。

ポリビニルアルコｊル、メチルセルロース、ホＩＪエチ
レンクリコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ
キシグロビルセルロース、カルボキシメチルセルロース
、アラビアゴム、デキストリン、ゼラチン、ペクチン及
び乳糖からなる群より選択された１種又は２種以上の水
溶性高分子基剤とを、常温下あるいは使用される難溶性
薬物の融点よりも低い温度で加熱下にロール混合機で捏
和混練することを構成とする。常温下の方法を以下単に
ロール混合法と、加熱下の方法を熱ロール混合法という
。

また２本発明の従属発明の方法は、特定発明のロール混
合法によって得られた捏和混練物を。

さらに使用された難溶性薬物の融点よりも低（・温度で
加熱することを構成とする。この方法を以下単に熱処理
法という。

（難溶性薬物） 本発明で用いられる難溶性薬物とは、水に対する溶解性
が低く通常の経口投与製剤では消化管における吸収性が
劣る薬物を意味する。このような薬物としては、ツェナ
セチンなどの難溶性の抗炎症剤、フェニトインなどの難
溶性抗痙決剤、ジキトキシン、ジゴキシンなどの難溶性
の強心剤、ニフェジピンなどの難溶性冠血管拡張剤、ジ
アゼパムなどの難溶性精神神経用剤。

ケノデオキシコール酸などのコール酸系利胆あるいは胆
石溶解剤、コルチコステロイド、プレドニゾロン、コー
チシン、ハイドロコーチシン、デキサメタシンなどのス
テロイド化合物、その他すルファ剤、グリセオフルビン
、γ−トコフェロール、リフアンピシリン等を例示とし
て挙げることができる。

（水溶性高分子基剤） 本発明で用いられる水溶性高分子基剤としては、ロール
混合法、熱ロール混合法あるいは熱処理法により難溶性
薬物の溶解速度を向上させるもので、実験によってその
効果が確認された前記特定の水溶性高分子基剤が挙げら
れる。

水溶性高分子基剤には種々の分子量のものが存在し、い
ずれの分子量のものであっても本発明の所期の目的を同
様に達成できるが９分子量が１０万を超えると溶解度も
やや低下するので。

基剤としては分子量が１０分程度までのものが好適であ
る。就中、ポリエチレングリコールは液状あるいは低分
子量固体である分子量４０００までのものが特に有利で
ある。

また２本発明基剤中ポリビニルアルコールなどは、いず
れのケン化度のものであっても本発明の所期の目的を達
成するが、ケン化度の高い方が比較的有利である。

さらに、基剤の重合度は、溶解速度の向上において重要
な律速因子とはならないが２重合度が犬になるにつれ溶
解度も漸減することから重合度２０００までのものが有
利に用いられる。

（ロール混合機） 本発明で用いられるロール混合機は水平な２軸ロールか
らなり、相対して内廻りに回転するロール間に原末を供
給し、ロールの回転によって捏和混練される装置であれ
ばよい。

このようなロール混合機は現在市販されている医療用製
剤機器（実験室用も含めて）にはなく、形状としてはロ
ーラーコンパクタ−に若干類似するものの、顆粒を製造
するものではないので目的を全く異にする。

本発明の実施例においてはゴム工業の分野で汎用されて
いるゴムの素練りなど捏和混練を目的とした開放型で水
平２本ロール型のミキシングロールを使用し２両ロール
下方には落下する粉体を回収して再度供給するための受
け皿を設はロールの回転を電動化して実施に供した。

本装置の概略的構造図を第１図に示す。（イ）はその正
面図、（ロ）はその側面図を表わし、ロール機↓はフレ
ーム２に軸架された平行した２本のロール（前ロール４
．後ロール５）が近接して設けられ、モーター１２０回
転により互いに内廻りに回転するようになっている。

なお、該混合ロール機はゴムを混線する際加熱し、ある
いは冷却するためロールを中空とし水又は蒸気を通すよ
うになっており９本発明の熱ロール混合法においては加
熱する必要があるので、この構成がそのまま利用できる
が、必ずしもこの構成に限定されるものではない。

また２本発明の製剤あるいは組成物を連続的に製造する
ためには、現在のところ市販されていないがロール間よ
り落下する粉体を自動的に回収し、ローラーに再供給す
る装置を付設するか、あるいは水平な２本ロールを多段
に装架して装置下方で混練物を回収する装置とするのが
好適である。

また、ロール混合機には開放型でないパンバリミキサー
も存在する。これはガス気流中で混練する目的で設計さ
れたものであり２本発明ではこの目的で使用する必要は
ない。しかし２本発明のロール混合機は粉末を取扱うも
のであり製剤工程における粉末の飛散が問題となってい
るところであるから、開放型に限定されるものではなく
クローズドシステムの装置を当然含むものである。

ロールの間隔は用いられる難溶性薬物、基剤や製剤形等
の条件を考慮して適宜設定されるが通常３／１００〜６
ｍ／ｍ　の範囲に設定され押しボートで調節される。ロ
ールの材質や硬度はチルドロール又はニッケルスチール
や硬質クロム鉱金をしたものでロックウェル硬度で７０
〜６５度のものが汎用されており、また本発明の目的を
達成する上でも好適である。

（捏和混練） 捏和混練の時間は、生産規模や用いられる難事発明の実
験結果からも明らかなように、全ての実験系で約１時間
で実施して充分な効果が達成できる。

用いられる難溶性薬物に対する水溶性高分子基剤の混練
配合比は２４：１以上（約００４２倍以上）、好ましく
は１：１以上（１倍以上）がよ−・。本発明実施例の組
成物の薬物含量は１６％以上（上記混線比でいえば〜ｌ
：５）でも溶解度の大＋＋１な低下を来すことがなく、
この点において公知の粉砕法よりも遥かに有利である。

なお２本発明にい５捏和混練とは、粉粒体や固体と液体
や高粘性物質とを強力に練り込む操作をいい、最終的に
は超微視的に均質な混合を行なうものである。

それに対し、共粉砕は二つの成分を機械的。

力学的な力によって固体状物質を細分化し９粒径の減少
と固体表面積の増加を図る機械的操作を意味し、前記捏
和混練とは本質的に相違する。

また、捏和混練が単なる均一な混合や配合と本質的に相
違することは後記実験例によって明らかとなる。

（加　熱） 加熱は、難溶性薬物の融点あるいはその極く近辺の温度
で行なうと薬物が溶融してしまい薬物の変質を惹き起す
おそれがあり、かつ一旦溶融した場合には冷却によって
再結晶化が惹起し。

本発明の目的を達成できない。

従って１本発明にいう［使用される難溶性薬物の融点よ
りも低い温度で加熱」するということは、使用される難
溶性薬物が溶融しない温度で加熱することを意味する。

熱ロール混合法に供したニフェジピン−ポリビニルピロ
リドン（重量比５：１）　（実施例４（ロ））の粉末試
料においては、ニフェジピンの融点１７０〜１７４℃よ
りも遥かに低い温度の９０〜１００℃で１時間混練する
ことで溶解速度が著しく高められることが確認されてい
る。

このように、加熱はできるだけ薬物の融点よりも低い温
度で、かつ溶解速度向上が図れる温度を選択するのが望
ましい。

（熱処理法） 常温下に捏和混練した混線物の熱処理は、ロール混合機
で行なうことも可能であるが、更にロールする必要性は
ないので、混練物をロール混合機より回収し、これを適
宜の熱処理装置に移して行なうのが好ましい。

加熱温度の設定は前記熱ロール混合法と全く同様である
。

例えばツェナセチンの融点は１３４〜１３５°Ｃである
が９本発明実施例２の７エナセチンーポリビニルピロリ
ドン（重量比１：５）の系においては９０±５℃で加熱
することで、常温下混練した混練物よりも溶解速度が更
に高まることが認められた。

熱処理装置は、実施例では通常この分野で使用されてい
る定（恒）温乾燥機を用いているが。

本発明熱処理法の目的が達成でき、特に製剤化にとって
望ましくない変質等を惹起するものでなければいかなる
構造や規模のものであってもよい。

（製剤化） 本発明の溶解速度向上方法を適用した製剤化は、難溶性
薬物と水溶性高分子基剤とを、あるいは必要により更に
着色剤、矯味剤、矯臭剤。

増量剤等の製剤用添加剤を添加して、常温下あるいは加
熱下ロール混合機で捏和混練あるいは常温混練物を熱処
理して、そのまま散剤とするか、あるいは難溶性薬物と
水溶性高分子基剤とを常温下あるいは加熱下捏和混練あ
るいは常温混線物を熱処理して得た粉末に２着色剤、矯
味剤、矯臭剤、増量剤、崩壊剤等の製剤用添加剤を剤形
等に応じて適宜選択して添加し、これを常法により散剤
、細粒剤、顆粒剤２錠剤、丸剤。

カプセル剤等の経口投与用の固形製剤とすることによっ
て行なわれる。

［本発明の効果］ 本発明の方慌を適用して得られた製剤あるいは組成物が
優れた溶解速度を示すことは以下の実験方法によって確
認された。

（溶解速度の測定） （１）粉末試料 実施例によって得られた粉末試料（１００メソシユ全通
）　２００ｍｇを攪拌下３７℃で３１の水に加え。

溶解した難溶性薬物の濃度を１０ｍｍのフローセルを通
して分光光度計（東芝ベックマン、スペクタ２０）によ
り、特性波長（ツェナセチンにおいては２４５　ｎｍ　
）における吸光度を連続的に記録し。

得られた直線の勾配から溶解速度を見積った。

この値は同一試料で５回以上の平均値としてめたもので
ある。

（２）錠剤 実施例によって得られた錠剤（２ｏｏｒｒ＠）を用いて
１日本薬局方の崩壊試験法を適用して行った。

（実験結果） （１１実施例１及び２の７エナセチンーポリビニルビロ
リドン粉末試量及び熱処理粉末試料の実験結果を第１表
に示す。なお、ポリビニルピロリドン含量が１６％とは
配合比が５　：　ｌ　、　８４％とは１：５で秤量した
ものを表示している。以下の実験系でも同様である。

第１表 このデータを基にして作成したグラフを第２図に示す。

■、■、■、及び■はそれぞれ上表の方法に対応する溶
解速度曲線を示す。以下の実験結果を示す図面において
も同一の付量を記載することとする。

（２）実施例１で得られたツェナセチン−ポリビニルピ
ロリドンの錠剤の実験結果を第３図に示す。

（３）実施例３で得られたフェニトイン−ポリビニルピ
ロリドン粉末試料の実験結果を第４図に示す。

（４）実施例３で得られたフェニトイン−ポリビニルピ
ロリドンの錠剤の実験結果を第５図に示す。

（５）実施例４（イ）で得られたニフェジピンーポリビ
ニルビロリドンの錠剤の実験結果を第６図（イ）に示す
。

また、実施例４（イ）及び（ロ）で得られた熱ロール混
合法及びロール混合粉末試料の実験結果を第６図（ロ）
に示す。

■は熱ロール混合試料の溶解速度曲線を示す。

（６）実施例５（イ）で得られたインドメタシンーポリ
ビ刊ルビロリドン粉末試料の実験結果を第７図（イ）に
示す。

（７）実施例５（ロ）で得られたインドメタシン（１０
０ｍｇ）−ポリビニルピロリドン粉末試料の実験結果を
第７図（ロ）に示す。

（８）実施例６で得られたグリセオフルビンーポリビニ
ルビロリドンの錠剤の実験結果を第８図に示す。

（９）ツェナセチン　と種々の水溶性高分子基剤との錠
剤及び粉末試料につき２本発明ロール混合法によって得
られたものの溶解速度を第２表に示す。なお２重量比は
いずれもツェナセチン二種々の水溶性高分子基剤が１：
５である。

（９）溶解速度に対する水溶性高分子基剤の分子量の影
響についてフェナセチンーポリビニルピロドン（重量比
１：５）の錠剤及び粉末試料（実００）溶解速度に対す
る水溶性高分子基剤のケン化度の影響についてフェナセ
チンーボリビニルアルコール（重量比１：５）の粉末試
料（実施例７）で確認した。その結果を第４表に示す。

第４表 なお、溶解速度に対する水溶性基剤の粘度の影響ニつい
て、ツェナセチン−メチルセルロース（重量比１：５）
で確認したところ、　１５００ｃｐｓで最も優れた溶解
速度を示し、それよりも低粘度では溶解速度がやや劣る
ことが判明した。

また、高分子基剤の重合度による影響についてはツェナ
セチン−ポリビニルアルコール（重量比１：５）では特
に差が認められないものの。

重合度が犬になるに従い溶解速度も漸減することから２
重合度２０００までのものが有利である−０（考　察） 以上の実験結果から明らかなように２本発明のロール混
合法や熱ロール混合法は、単なる物理混合法や現在のと
ころ最も実用性があると認められている共沈法と比較し
て、溶解速度の向上を達成する上で実用的である。また
２本発明の熱処理法によるときはロール混合法で得られ
た混線物よりもさらに溶解速度の高められた製剤あるい
は製剤用の組成物とすることができる。

従って１本発明の溶解速度向上方法は、製剤上の単なる
混合、配合などと技術的な意味において本質的に異なる
ものである。

なお２錠剤にあっては９錠剤自体の崩壊性による影響も
無視できないが２本発明の溶解速度向上方法が本発明の
目的を達成する技術的手段として最も有効であると認め
られた。

本発明のロール混合法、熱処理法及び単なる物理混合法
や共沈法によって得られたフェナセチンーボリビニルビ
ロリドンの種々の配合比の試料について、Ｘ線回折パタ
ーンを確認したところ（第９図及び第１０図）、配合比
が１＝１゜１：２，１：３のロール混合試料では一部非
晶化し、一部結晶の存在していることが認められ１：５
のロール混合試料では完全に非晶化していることが認め
られ、一方１：２のロール混合試料をさらに熱処理した
試料も完全に非晶化していることが認められる。

゛従って５本発明方法の上記いずれの配合比のものにお
いても顕著な溶解速度向上が図れることは、基剤のもつ
界面活性的作用に負うところが大きいものと考えられ、
しかもその作用は単なる混合物の場合よりもむしろ薬物
と基剤のより密に相互作用した捏和混練体に顕著に現れ
るものと認められる。すなわち、ロール混合操作はその
圧密効果により薬物と基剤との接触面積を飛躍的に増大
させ、薬物粉体の表面のいわゆる「ぬれ」を大巾に改善
しているものと考察される。

また、薬物の非晶化は９本発明の場合結晶の格子不整に
基づ（ものと考えられ、複相混練。

加熱、薬物と基剤との相互作用がこの格子不整をもたら
しているものと考察される。

従って、難溶性薬物の溶解性の向上においては、従来認
識されているような粉砕が重要な原因にはなっていない
ものと認められる。

本発明方法は、負荷が大きく長時間を必要とする薬物と
基剤との共粉砕によることなく、練り込み手段でしかも
短時間で溶解性の向上を達成できるものであり、かつ薬
物含有量を１０％以上とすることを初めて達成できた優
れた方法である。また２本発明は溶媒や融解する程の加
熱を必要としない方法であり、この意味においても簡便
でかつ製剤化に最適な方法といえ、産業上の価値が大で
ある。

以下に実施例を掲記し、溶解性の向上をもたらす薬物及
び基剤と溶解性向上化手段を詳細に説明する。なお９本
発明上記の実験例からも明かなように汎用化しうる技術
であり、実施例に記載されたもののみに限定されるもの
ではない。

［実施例］ 実施例　１ ツェナセチン（局方品）およびポリビニルピロリドン［
ＰＶＰＫ−３０，和光紬薬（株）製］を、任意の割合の
重（社）比となるように、それぞれ秤量し、そ−ル・江
藤製作所製）］の、毎秒１〜２回転して（・ろ水平ロー
ル上に供給し、ロール間から落下したものは受け皿に受
けて回収し、ロール上に再供給しつつ、室温にて１時間
混線（ロール混合）する。混練物は回収し、真空下室温
にて３時間乾燥した。

フエナセチノーポリビニルピロリドノのそれぞれ１：Ｌ
、ｌ：２，１：３，１：５の混練物のＸ線回折パターン
は理学重機（株）製ｃ　Ｆ　２０２５型Ｘ線回折測定装
置により確認した（第９図） （対照） （１）物理混合法 ツェナセチンおよびポリビニルピロリドンをロール混合
法と同じ重量比となるように取り。

この原末配合物を乳鉢で１５〜２０分間充分に混合し、
真空下室温にて３時間乾燥した。

（２）　ツェナセチンおよびポリビニルピロリドンなロ
ール混合法と同じ重量比となるように秤量し。

メチレンクロリドに溶解させたのち、室温にて溶媒を減
圧下で蒸発させ、析出する固体を回収し、真空下室温に
て３時間乾燥した。

なお、溶解性試験には粉末試料として１００メツシユを
通過する粒経のものを２００　ｒｌ１ｇ用℃・、また錠
剤は粉末試料２００１Ｔ１ｇをＩＲ用ＫＢｒ打錠機で２
ｔｏｎ／ｃｍ２の加圧下で成型したものを用し・た。

配合比が１：２及び１：３で共沈法によって得られたも
の、及び配合比がｌ：５で物理混合法によって得られた
ものの、Ｘ線回折データを第１０図に示す［（ｆ）　、
　（ｇｌ　、　ｔｈ）　］。

実施例　２゜ 実施例１で得られた粉末試料を９０±５Ｃの恒温乾燥機
内に１時間静置して、熱処理試料を得た。

対照や溶解性試験試料の調製は同一の条件下に行った。

配合比が１：２の熱処理粉末試料のＸ線回折パターンを
第１（）図に示す［（ｅｌ　］。

実施例　：３ 実施例１と同様に処理して、配合比が３：ｌ。

１：１，１：３及びｌ：５のフェニトイン−ポリビニル
ピロリドンの粉末２錠剤を得た。対照にっ（・でも同様
である。

実施例　４ （イ）実施例１と同様に処理して、配合比がｌ：１゜１
　：３，１　：５及びｌ：９のニフエジピンーポリビニ
ルビロリドノの粉末１錠剤を調製した。

対照として、物理混合法による錠剤を調製して溶解性試
験に供した。

ｔｏｌ　ロール混合時の温度を、常温でなく９Ｏ−１０
０ＣＫ設定した他は、（イ）と全く同様に処理して熱ロ
ール混合粉末試料を得た。

実施例　５゜ （イ）実施例１と同様に処理して、配合比が２４　：　
１　。

１２：１．５：１．３　：１　、　ｌ　：１　、　ｉ　
：１．５．　ｉ　：３及び１：５のインドメタシノーポ
リビニルピロリドンの粉末を調製した。対照につし・て
は物理混合法で配合比５：１，１：１，１：３及びｌ：
５のものを、共沈法で２４　：　１　、１２　：　１　
、５：　ｌ　。

３：１，１：１，１：３及び１：５のものを調製した。

（ロ）　インドメタシ／の含有量を１０ｏ　ｒｌｇとし
配合比１　：　１．５のものを調製しなかった他は（イ
）と全（同様にしてインドメタシン−ポリビニルピロリ
ドンの粉末を得た。

実施例　６゜ 実施例１と同様に処理して、配合比が５＝１゜１：１．
ｌ：３．１：５及びｌ：１９のグリセオフルビン−ポリ
ビニルビロリド／の錠剤を調製した。

対照につ（・ては共沈法で５：ｌ、及びｌ：１９のもの
を調製しなかった他は全く同様にした。

実施例　７〜１６゜ 実施例１と同様にしてツェナセチンと種々の水溶性高分
子基剤とを配合比１：５で調製した粉末及び錠剤を得た
。

なお、ポリビニルアルコールについてはケン化度及び重
合度の影響を確認するため１種々のケン化度及び重合度
のものを用い、ポリエチレングリコール［及びポリビニ
ルピロリドン（実施例１）］につ（・ては分子量による
影響を確認するため種々）分子量のものを用し・、また
メチルセルロースにつし・ては粘度の影響を見るために
種々の粘度のものを用℃・て調製した。

実施例７　フェナセチノーポリビニルアルコール実施例
　８　フエナセチノーポリエチレングリコール実施例　
９　ツェナセチン−メチルセルロース実施例ＩＯフェナ
セチンーヒドロキシエチルセルロース実施例　ｌｌ　フ
ェナセチ／−ヒドロキシプロピルセルロース実施例　１
２　ツェナセチン−カルホキツメチルセルロース実Ｍ例
　１３　ツェナセチン−アラビアゴム実施例　１４　ツ
ェナセチン−七うテン実施例　１５　フェナセチンーデ
キストリノ実施例　１６．　フエナセチン−乳糖

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明に用いたロール混合機の概略的構造図で
あって、（イ）はその正面図、（ロ）は側面図を、第２
図はフェナセチノーポリビニルビロリドン粉末試料、第
３図はその錠剤、第４図はフェニトイン−ポリビニルピ
ロリドン粉末試料。 第５図はその錠剤、第６図（イ）はニフェジピン−ポリ
ビニルピロリド７錠剤、第６図（ロ）はロール混合法。 熱ロール混合法により得られたニフェジヒリーポリビニ
ルビロリドン粉末試料、第７図（イ）はインドメタジノ
−ポリビニルピロリトノ粉末試料、第７図（ロ）はイン
ドメタシ／（１００ｍｇ）−ポリビニルヒロリドン粉末
試料、第８図はグリセオフルビ７−ポリビニルピロリド
ン錠剤のそれぞれの溶解速度試験結果を示す図を、第９
図は、実施例１のロール混合法によって得られたフェナ
セチンーポリビニルビロリドン粉末試料、第１０図は実
施例１の対照で得られたフェナセチンーボリビニルピロ
リドン粉末試料及び実施例２の熱処理法で得られたツェ
ナセチン−ポリビニルピロリドン粉末試料のそれぞれの
Ｘ線回折チャートを。 それぞれ表わす。 第１図図面中。 ｌ・・ロール？ｌＡ　合機、２・・・フレーム、３・・
・キャップ、４・・・前ロール、５・・後ロール、６．
７・・・ロール軸箱、８・・・受は皿、９・・・スト、
クガイド。 １０・・・セイフティーバー、１１・・プルギヤー。 第２〜８図図面中。 ■・・・ロール混合法、■・・・熱処理法、■・・・物
理混合法、■・・・共沈法２■・・・熱ロール混合法に
より得られたものの溶解速度曲線を。 第９図図面中。 （、）・・ツェナセチンとポリビニルピロリド／とのＭ
媚：比がＩ　：　ｌ　、　ｆｂｌ−１：２　、　（ｃｌ
−１：３及び（ｄｔ・・・ｌ：５でロール混合法で得ら
れたものの回折パターンを。 第１０図図面中。 （８１はツェナセチンとポリビニルピロリドンとの重量
比がｌ：２で熱処理法で得られた回折パターンを、（ｆ
）・・・ｌ：２及びｔｇ）・・・ｌ：３で共沈法で得ら
れたものの回折パターンを、（ｈ）・・・１：５で物理
混合法で得られたものの回折パターンをそれぞれ表わす
。 特許出願人　山之内製薬株式会社 代理人　弁理士　長　井　省　三 第　１　図（イ） ｉ ε 二 ＼ ｔ）を 第２１」 １゜ ポリしちルビロリドン台漠量（％） 第９図 ２ｅ ｒ４ＳＩＱ図 ｅ 手続補正書（自発） 昭和６０年　３月　８日 １、事件の表示 昭和５９年特許願第４５１３７号 ２発明の名称 ｊ１１溶性薬物の溶解速度向上方法 ａ　補正をする者 事件との関係　特許出願人 任　所　〒１０３　東京都中央区日本橋本町２丁目５番
地１住　所　〒１７４　東京都板（ｎ区小豆沢１丁旧番
８号＆補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄、ｒ＠面のＱ　％　
ｔｌ　ｉ克明。 の１埴　＆ｆ区面 α補正の内容 （１）明細書第７頁第７行の「コルチコステロイド」を
削除する（２）明細書第８頁第２行のｒｌＯ分」を「１
０万」に訂正する。 （３）明細書第２１真下から第４行と第３行の間に以下
の章句を挿入する。 ｒ　（１１）実施例１７で得られたグリセオフルビ７丁
ポリビニルピロリド／−ポリエチレングリコールの粉末
試料の実験結果を第１１図に示す。 （１２）実施例１８で得られたニフェジピン−ポリビニ
ルピロリドンーボリエヂレ／グリコールの粉末試料の実
験結果を第１２図に示　′ず。」 （４）明細書第７頁第７行の後に、行を改めて続けて下
記ノχ句を挿入する。 「実施例１７ 実施例１と同様にしてポリエチレングリコール１５００
を１０％含むグリセオフルビン−ポリビニルピロリドン
−ポリエチレングリコール、昆なお対照として配合比　
８：３７：５，５：１３：２，５：４：１１５：３：２
の上記３成分の共沈物を調製して溶解性試験に供した。 実施例１８ 実施例１と同様にしてポリエチレングリコール１５００
を１０％含ム二フェジピンーポリビニルピロリドンーポ
リエチレングリフール混練物（配合比　９：８１：１０
，８：３７：５，５：１３：２，５：４：１、．１５：
３：２）を調製した。 なお対照として上記同一配合比の３成分を用いた共沈物
をＮ製し、溶解性試験に供した。」 （５）明細書第３１頁第３行と第４行の間に以下の章句
を押入する。 「第１１図は実施例１７で得られたグリセオフルビン−
ポリビニルピロリドン−ポリエチレングリコールの３成
分ロール混合物（粉末）の溶解速度試験、第１２図には
実施例１８で得られたニフェジピン−ポリビニルピロリ
ドン−ポリエチレングリコールの３成分ロール混合物（
粉末）の溶解速度試験結果を、」 （６）図面第１１図及び第１２図を追加する。 第１１図 ２′リセオフルビン舎！　（２） 口：　ＰＥＧＩ５００を杏１３Ａ分ロール逼＠−均■△
：　３Ａか其伏物■

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）難溶性薬物と、ポリビニルピロリドン、ポリビニ
   ルアルコール、メチルセルロース、ポリエチレングリコ
   ール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
   ルセルロース。 カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム。 デキストリン、ゼラチン、ペクチン及び乳糖からなる群
   より選択された１種又は２種以上の水溶性高分子基剤と
   を常温下あるいは使用される難溶性薬物の融点よりも低
   い温度で加熱下、ロール混合機で捏和混練することを特
   徴とする難溶性薬物の溶解速度向上方法（２）難溶性薬
   物と、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、
   メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキ
   シエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース。 カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム。 デキストリン、ゼラチン、ペクチン及び乳糖からなる群
   より選択された１種又は２種以上の水溶性高分子基剤と
   を、常温下にロール混合機で捏和混練し２次いで使用さ
   れる難溶性薬物の融点よりも低い温度で加熱することを
   特徴とする難溶性薬物の溶解速度向上方法。