JPH0267229A

JPH0267229A - 経口投与用組成物

Info

Publication number: JPH0267229A
Application number: JP21503888A
Authority: JP
Inventors: Masao Ueno; 上野　雅男; Kiyoshi Sato; 潔佐藤; Satoru Miyoshi; 哲三好; Toshiya Hayashi; 俊哉林; Masaki Odagiri; 優樹小田切
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1988-08-31
Filing date: 1988-08-31
Publication date: 1990-03-07
Anticipated expiration: 2013-05-13
Also published as: JP2750130B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は難溶性医薬品の経口投与用組成物に関する。

〔従来の技術〕

一般に、難溶性医薬品と称される医薬品は水に対する溶
解性が極めて悪く、従って生体に経口投与した場合の吸
収速度が遅く、絶対的な吸収量も少ない場合が多い。従
って水に溶は易くするために塩酸塩やナトリウム塩とい
った塩の形にしたり、水溶性のグロドラッグにする試み
がなされている。また製剤的見地から、界面活性剤のよ
うな可溶化剤を添加したり、サイクロデキストリン等で
包接化する試みが、また結晶レベルでは、原末を微粉化
したり、非晶質化したりする試みがなされている。

しかし、それらの従来技術は医薬品それぞれで有効な方
法が異るため、すべての医薬品に有効な方法とは言い難
く、特に難溶性医薬品の絶対的な吸収量を改善できても
、吸収速度の改善に対してはほとんど検討されていない
のが現状である。ところが難溶性医薬品の中にはその薬
理効果の面から速効性を期待される医薬品も多く含まれ
ており、吸収量の面からのみではなく吸収速度の面から
も良好な経口投与製剤が望まれている。

また、可溶性蛋白質を利用した難溶性薬物の吸収性改善
方法に関しては、特開昭５７−２６６１５号に、通常の
医薬品添加物として使用されている高分子量のゼラチン
（蛋白加水分解をしていないもの）等と共粉砕する方法
が記載されているが、高分子量のゼラチンは水に対する
溶解性においてそれほど良好とは言い難く、従って難溶
性薬物の吸収改善のために添加するゼラチン量が多く、
また製造法も共粉砕法に限られているという欠点がある
。

〔発明が解決しようとする問題点〕

一般に、難溶性医薬品は水に対する溶解性が極めて乏し
いため、結晶で投与した場合、消化管内での溶解が律速
となり、吸収が遅延、減少する傾向がある。

難溶性医薬品の中でも塩基性薬物は酸性の胃内液ではイ
オン化して溶解性が向上する場合があるが、中性薬物や
酸性薬物はその効果も期待できない。また塩基性の難溶
性医薬品に関しても、いわゆる無胃酸症と呼ばれる患者
に投与しｔ；場合、その高い胃内ｐＨのため溶解が極端
に悪く、薬理効果を現さない場合もある。

かかる観点より、胃内のｐＨにあまり影響されず、消化
管内で急速に溶解、吸収される製剤をつくることは、難
溶性医薬品の薬理効果の発揮や個体差の減少といった面
から解決されるべき課題と考えられる。

〔問題点を解決する手段〕

そこで本発明者らは、難溶性医薬品の溶解性改善のため
に種々の水溶性高分子の添加効果を検討してきたが、そ
の結果、ゼラチンまＩ；はカゼイン等の蛋白の加水分解
物およびポリペプタイドが、難溶性医薬品である酸性非
ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡ　ＩＤ）の吸収を早める
ことを発見し、既に特願昭６３−２７７９１号として出
願した。

本発明者らは、Ｎ５ＡＩＤ以外の難溶性医薬品について
も、蛋白加水分解物またはポリペプタイドの添加効果に
ついて鋭意検討を進めたところ、医薬品ならびに食品の
添加物として広く利用されているゼラチンあるいはカゼ
インのような蛋白質を加水分解して得られる低分子量の
蛋白加水分解物またはポリペプタイドが難溶性医薬品の
水に対するぬれ速度を増し、また医薬品結晶の一部ある
いは全部を非晶質化することにより水に対する溶解性な
らびに生体に投与した場合の吸収性を高めることを発見
し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、難溶性医薬品と平均分子量２００
０−１５０００の蛋白加水分解物またはポリペプタイド
とを含有する経口投与用組成物に関するものである。

本発明に用いる蛋白加水分解物としては、コラーゲン、
変性コラーゲンであるゼラチン、フィブロイン、アルブ
ミン、カゼインなどの蛋白質を加水分解して得られるも
の、例えばゼラチンの加水分解物、カゼイン等の蛋白の
加水分解物などをあげることができるが、例えば製造上
の利用性、−船釣流通性等の面からゼラチンの加水分解
物（低分子量ゼラチン）が好ましい。

ゼラチンの加水分解物はゼラチンまたはゼラチン原料を
蛋白分解酵素を用いて酵素分解しＩ；ものでその平均分
子量が２０００〜１５０００、好ましくは３０００〜１
００００１最も好ましくは５０００〜８０００のもので
ある。例えば、市販品として、「水溶性ゼラチンＵタイ
プおよびＨタイプ」　（商品名、新田ゼラチン株式会社
）ならびに低分子ゼラチンＮＣＧ（商品名、宮城化学工
業株式会社）等を挙げることができる。また、同様な構
造のカゼイン等の蛋白の加水分解物は植物蛋白および動
物蛋白を蛋白分解酵素で加水分解したもので構造中に遊
離のカルボキシル基とアミノ基を有するものである。ポ
リペプタイドには、例えばポリペプトン等も包含される
。

これら蛋白加水分解物またはポリペプタイドの量は医薬
品（活性成分）に対して重量比で０．１以上、好ましく
は０．１−１０になるように添加することにより、その
効果を発揮することができるが、特に限定されるもので
はない。

本発明において活性成分として用いられる難溶性医薬品
とは、経口投与後生体内に吸収されることにより薬理効
果を発揮する医薬品で、その生体内への吸収速度あるい
は吸収量（バイオアベイラビリティ）が充分とは言い難
い医薬品であれば特に限定されない。このような医薬品
としては、例えば以下に列挙するものが挙げられる。

イ）催眠・鎮静剤：例えば、ニトラゼバム、トリアゾラム、フエノパルビタ
ール、アモバルビタール等口）抗てんかん剤：例えば、フェニトイン、メタルビタール、プリミドン、
クロナゼパム、カルバマゼピン、パルプロ酸等ハ）解熱鎮痛消炎剤：７エナセチン、オキシフェンブタシン、フェニルブタシ
ン、スルピリン、ペンタゾシン、ピロキシカム等二）鎮うん剤：塩酸メタリジン、シメンヒドリナート等ホ）精神神経用
剤：ハロペリドール、メプロバメート、クロルジアゼポキシ
ド、ジアゼパム、オキサゼパム、スルピリド等へ）鎮けい剤：パバベリン、アトロピン、エトミドリン等ト）強心剤：ジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、ユビデ
カレノン等チ）不整脈用剤：ピンドロール、アジマリン、ジンビラミド等す）利原剤：ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、トリアムテ
レン、フロセミド、プメタニド等ヌ）抗高血圧剤ニレセルピン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸プ
ラゾシン、メトプロロール、プロプラノロール、アテノ
ロール等ル）冠血管拡張剤：ニトログリセリン、硝酸インソルビド、ジルチアゼム、
ニフェジピン、ジビリダモール等ツ）鎮咳剤：ノスカピン、サルブタモール、フェニコ−ル、ツロブテ
ロール、トラニラスト、テトラフエン等ワ）脳循環改善剤：二カルジピン、ビンポセチン等カ）抗生物質：エリスロマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコ
ール、テトラサイクリンリファンピシン、グリセオフル
ビン等ヨ）抗ヒスタミン剤ニジ７エンヒドラミン、クロメタジン、メキタジン等り）ステロイド剤：トリアムテレン、デキサメタシン、ベタメタシン、プレ
ドニゾロン、ダナゾール、メチルテストステロン、酢酸
クロルマジノン等し）ビタミン剤：アルファカルシドール、フィトナジオン、メナテトレノ
ン等ン）その他：シンナリジン、クロフィブラート、ニコチン酸ｄ１−α
−トコフェロール、ゲファルナ−ト、シメチジン、プロ
ベネシド、メルカプトプリン、メトトレキサート、ウル
ツデスオキシコール酸、メシル酸ジヒドロエルゴタミン
等上記の難溶性医薬品は原末の溶解性の面から、湿式まＩ
；は乾式の粉砕機で粉砕して得られる平均粒径１００μ
講以下、好ましくは５０μｍ以下、最も好ましくは１０
μ票以下であることが望ましい。

まｔ：、本発明の経口投与用組成物は、そのまま顆粒剤
として投与してもかまわないが、患者のコンプライアン
スを考慮しｔ；場合、錠剤、カプセル剤として用いるの
が望ましく、それら製剤中には必要に応じて製剤上知ら
れる賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等の種々の添加剤を配合す
ることができる。

本発明の組成物は、低分子量の蛋白加水分解物またはポ
リペプタイドが組成物中に均一に分散し、活性成分と緊
密に接触する状態になるように製造することが望ましい
。すなわち、組成物を水もしくは適当な溶媒を用いて練
合し、乾燥、整粒、打錠を行う練合法、また活性成分と
低分子量の蛋白加水分解物またはポリペプタイドとを練
合し、乾燥、整粒後、種々の添加剤を混合し、打錠を行
う手直打法といった湿式法が望ましいが、低分子量の蛋
白加水分解物またはポリペプタイドの量を調整すること
により乾式法あるいは共粉砕法等も用いることができる
。

顆粒剤およびカプセル剤においても錠剤の場合と同様に
湿式法が好ましいが、場合によっては乾式法や共粉砕法
あるいは噴霧造粒法等も採用することができる。

また、錠剤および顆粒剤などの剤形においては、マスキ
ング等の目的でコーティングを施すこともできる。

以上、本発明の経口投与用組成物は吸収速度が従来品に
比べ速やかかつ良好で、個体差が少ない製剤となりえる
ものである。

〔実施例〕

本発明を以下の実施例によって具体的に説明するが、本
発明はこれらのみに限定されるものではない。

実施例　ｌピンドロール１９ｍ（平均粒径１５μ票）に対し低分子
量ゼラチン（平均分子量６０００）を重量比で１＝１、
ｌ：３および１：５の割合で混合し、混合米１９に対し
て約０．５ｍＱの精製水を加えて６０分練合しｔ；。練
合したサンプルを造粒、乾燥、整粒して顆粒を製造し硬
カプセルに充填した。

実施例　２ジルチアゼム５９１１（平均粒径３２μｍ）と低分子量
ゼラチン（平均分子量８０００）　５９１１とを混合し
、ボールミルで１時間共粉砕した。この共粉砕物を整粒
して硬カプセルに充填した。

実施例　３重量％上記処方のうちピンドロール、低分子量ゼラチンおよび
パーフイーラー１０１（合成ケイ酸アルミニウム２０％
、ヒドロキシグロビル澱粉６０％、結晶セルロース２０
％ニア０インド産業株式会社製）を水で練合後、造粒、
乾燥、整粒し、この整粒末に対し、旭力量のカルボキシ
メチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを添
加し、混合後、１錠当り重量１００＋１９となるように
打錠して錠剤を製造した。

実施例　４ピンドロール（平均粒径１０μ肩以下）低分子量ゼラチ
ン（平均分子量７０００）パーフイーラー１０１カルボキシメチルセルロースステアリン酸マグネシウム重量％酢酸クロルマジノン（平均粒子ｉ１２ａｍ）　　　１２
．５低分子量ゼラチン（平均分子量６０００）白　　　
糖３７．５軽質無水ケイ酸株式会社製）上記処方に示す分量の白糖を取り、粉砕しＩ；後、処方
に処す低分子量ゼラチン、軽質無水ケイ酸およびリョー
トーシュガーエステルを加え、よく混合、粉砕する。こ
れにあらかじめ粉砕した処方に示す分量の酢酸クロルマ
ジノンを加えて混合し、均一な粉末とした後ｌカプセル
当り重量２００１９となるように硬カプセルに充填しＩ
こ　。

次に、上記実施例で得られた製剤を用いて溶出試験およ
び投与試験を行った。

溶出試験実施例１および２で製造した各製剤を、日周■記載の溶
出試験法のパドル法を用いて試験しＩ；。試験液は水９
００＋ｍｆｆ、回転数は１１００ｒｐとした。

対照としては実施例１および２に示した医薬品のみを充
填したカプセル剤をそれぞれ用いた。

結果は以下の第１表および第２表にそれぞれ示す通りで
ある。

いずれの試験製剤においても対照製剤に比べて溶出が早
くなっており、溶出性の改善が認められた。

第１表第２表ピンドロール製剤の溶出試験（３例の平均値）ジルチア
ゼム製剤の溶出試験（３例の平均値）投与試験実施例３および４で製造した各製剤を、ピーグル犬に水
２０ｍＱとともに経口投与しく実施例３の場合、１頭当
り２錠、実施例４の場合、１頭当り１カプセル）、その
血中濃度の時間的推移を検討した。対照としては、市販
製剤（実施例３に対しては５＋ｌＩｇ錠を２錠、実施例
４に対しては２５１１９錠を１錠）を用いた。

結果を第３表および第４表にそれぞれ示す。

いずれの実施例においても、最高血中濃度到達時間（Ｔ
ｍａｘ）は速く、また最高血中濃度（Ｃｍａｘ）および
血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＧ）は増大していた。

第３表ピンドロール製剤投与後の血漿中濃度（３例平均値）６３．６４５．１３０．２２２．４９．０４．９０．６０．５（ｈ）６３．６（ｎｇ／１ＩＩＱ）９９．９（ｎ９−ｈ／ｍｕ）２２．１３７．８３１．８２５．１８．６１．９１．０（ｈ）３７−８（ｎｇ／ｍの７２．９（ｒｌｇ・ｈ／ｍの第４表酢酸クロルフジノン製剤投与後の血漿中濃度（３例平均
値）３３．３１０２．７１２１．３９９．３７５．３４８．３５０．０３６．０１．７（ｈ）１２６．０（ｓ／ｍＱ）１２６７（ｎ９・ｈ／ｍ１２）２４．３４３．７６５．３６８．７８３．７５３．６５２．７２８．０３．３（ｈ）８８．８（ｎｇ／ｍＱ）１１１０（ｒｒｈ／ｍの手続補正書平成元年特許庁長官　　吉　１）文　毅　　殿１、事件の表示昭和６３年特許願第２１５０３８号２、発明の名称経口投与用組成物３、補正をする者事件との関係　特許出願人住所　東京都中央区日本橋小網町１９番１名称日清製粉
株式会社７月２４日２号４、代理人住所　東京都千代田区麹町３丁目２番地（相互第一ビル
）７、補正の内容１）第１５頁下から第５行と第４行との間に次の記載を
加入する「実施例　５重量％７．５４Ｂ、５ ■ 上記処方に示す成分のうち、塩酸メタリジン、低分子量
ゼラチン、バーフイーラー１０１およびカルボキシメチ
ルセルロースの一部（１５重量％）を水で練合後、造粒
、乾燥、整粒し、この整粒末に対し、カルボキシメチル
セルロースの残り（５重量％）およびステアリン酸マグ
ネシウムを添加し、混合後１錠当り重量１００ａ＋ｇと
なるように打錠して錠剤を製造した。

実施例　６塩酸メタリジン低分子量ゼラチン（平均分子ｊ１７０００）パーフィー
ラー１０１カルボキシメチルセルロースステアリン酸マグネシウムプレドニゾロンの粉末と低分子量ゼラチン（平均分子ｊ
１７０００）とを１：１の重量比で混合し、少量の水と
共に混練して製剤化した。」２）第１９頁第１〜１３行の記載を次の通り補正する。

「投与試験実施例３．４．５および６で製造した各製剤をピーグル
大に水２０ｍ１と共に経口投与しく実施例３の場合１頭
当り２錠、実施例４の場合１頭当り１カプセル、実施例
５の場合１頭当り塩酸メタリジン５０■となる量、そし
て実施例６の場合１頭当りプレドニゾロン２５■となる
量）、その血中濃度の時間的推移を検討した。対照とし
ては、実施例３の製剤に対しては５ｍｇ錠の市販製剤を
２錠、実施例４の製剤に対しては２５ｍｇ錠の市販製剤
を１錠、実施例５の製剤に対しては２５＋ａｇ錠の市販
製剤を２錠、そして実施例６の製剤に対してはプレドニ
ゾロンのみを２５ｍｇ投与した場合を示すものである。

この投与試験の結果は次の第３、第４、第５および第６
表にそれぞれ示される。いずれの実施例の製剤を用いた
結果も、最高血中濃度到達時間（Ｔ　ｌ１ａｘ）は速く
、また最高血中濃度（Ｃｗａｘ）および血中濃度時間曲
線下面積（ＡＵＧ）は増大していた。」３）第２０頁において、第２行および第４行の「血漿中
濃度」を「血中濃度」と補正する。

４）第２１頁において、第２行および第４行の「血漿中
濃度」を「血中濃度」と補正する。

５）第２１頁と第２２頁の間に以下の記載を加入する。

「第５表塩酸ヌクリジン製剤投与後の血中濃度０．２５０．５０．７５１．５ａａｘＣａ＋ａｘ２０．５１４７．２８９０．１８１４１．８４２２６．３０１９６．９８１４３．５８６１．５７２４．１７１　、５（ｈ）２２６．３０（ｎｇ／ｍ１）６５．４８１４１．５７２１１．１９１４６．６８４９．４３１５．１８２（ｈ）２１１．１９（ｎｇ／ｍ１）（ａ）３例平均（ｂ）５例平均

Claims

【特許請求の範囲】

難溶性医薬品と平均分子量２０００〜１５０００の蛋白
加水分解物またはポリペプタイドとを含有する経口投与
用組成物。