KR960016204B1 - 비스테로이드성 소염제를 함유하는 약제학적 제제 - Google Patents

비스테로이드성 소염제를 함유하는 약제학적 제제 Download PDF

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Abstract

내용없음

Description

비스테로이드성 소염제를 함유하는 약제학적 제제
제1도는 이부프로펜(ibuprofen) 고체 제제를 개에게 경구투여할 경우 혈청중 이부프로펜 농도의 시간에 따른 변화를 나타낸 그래프이고,
제2도는 이부프로펜 제제를 개에게 경구투여할 경우, 혈청중 이부프로펜 농도의 시간에 따른 변화를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 산성 비스테로이드성 소염제(이후 "산성 NSAID"라 칭함)를 포함하는 경구투여용 약제학적 제제에 관한 것이다.
산성 NSAID는 소염제 활성, 진통제 활성 및 해열제 활성화 같은 여러가지의 약리학적 활성을 나타낸다.
경구용 제제를 투여한 후 곧 진통 및 해열제 활성을 얻고자 할 경우에는 즉효가 필요하다. 경구투여되는 제제중에서, 환자에게 편리한 점에서는 정제가 가장 적합하므로, 산성 NSAID를 포함하면서 신속히 흡수되는 정제가 필요하다.
경구투여용 제제보다도 빠른 효과를 나타내도록 하기 위하여 케토프로펜 피하주사용 제제 및 아스피린 D-리시네이트 정맥내 주사용 제제와 같은 주사용 제제가 지금까지 개발되어 왔다.
그러나, 주사용 제제가 즉효를 나타낼 수 있는 반면, 주사용 제제의 사용은 투여 방식으로 인하여 제약을 받는다. 또한, 이들 주사용 제제는 근육 조직의 섬유중(fibrosis)과 같은 부작용의 원인이 되는 대퇴 4두근의 수축과 같은 문제를 유발시킬 수 있다.
이러한 상황하에서, 신속히 흡수될 수 있고 부작용을 감소시킨, 산성 NSAID를 함유하는 경구투여용 제제가 필요하다.
일반적으로, 제제가 결정상태인 경우에는 산성 NSAID는 산성 내지 약산성의 pH 범위의 물에 난용성이다. 그러므로, 제제가 결정상태로 투여될 경우, 산성 NSAID의 흡수는 상부 소장에서 지연되거나 감소되는 경향이 있다.
한편, 산성 NSAID가 용해된 상태로 경구투여될 경우, 제제가 위에서 위의 pH의 영향에 의해 비이온 형태로 흡수되기 때문에, 산성 NSAID는 위장 장해를 야기시키는 경향이 있다.
상기 관점에서, 즉각적인 진통 및 해열효과를 나타내며 부작용이 감소된 산성 NSAID 제제를 개발하기 위하여, 결정 상태로 위를 통과하며 위의 출구로부터 소정의 입구까지의 부위에서 신속히 용해되는 산성 NSAID 제제를 제조하는 것이 해결해야 할 문제라고 생각된다.
그러므로, 본 발명자들은 산성 NSAID의 용해도와 제제가 흡수되는 부위의 pH 사이의 관계에 촛점을 맞추었다. 즉, 5.8 내지 6.5의 pH 범위에서 결정상태의 산성 NSAID의 용해도를 개선시키고, 산성 NSAID의 산성 잔기를 차단시킬 수 있는 물질을 밝히기 위하여 노력하였다. 이는 투여시 흡수속도가 높고, 생물학적 이용가능성(AUC 또는 혈중농도 곡선의 적분)이 높으며 자극이 적은 경구용 제제를 수득할 수 있는 물질을 개발하기 위한 것이다.
그 결과, 젤라틴 또는 카제인의 가수분해물과 같은 특정한 단백질 가수분해물 또는 폴리펩타이드가 본 발명을 완성시키는 전술한 특성을 가짐이 밝혀졌다.
본 발명의 목적은 제조 및 분배, 양호한 휴대 가능성, 용이하고 정확한 투여량 및 투여방법, 신속한 흡수 및 높은 생물학적 이용가능성의 면에서 이점이 있는, 산성 NSAID를 함유하는 고체 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 물과 함게 진탕시킬 경우 균질 현탁액을 용이하게 형성할 수 있고, 양호한 저장특성을 나타내며, 경구투여시 불쾌한 시큼한 맛 및 쓴맛을 전혀 나타내지 않을 수 있는 무수 시럽제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 후술하는 명세서의 내용으로부터 명백해질 것이다.
본 발명에 따르면, (a) 평균 입자크기가 약 100μm 이하인 산성 비스테로이드성 소염제 및 (b) 평균 분자량이 4,000 내지 12,000인 단백질 가수분해물 또는 폴리펩타이드를 포함하는 겅구투여용 약제학적 제제가 제공된다.
본 발명에 따른 경구투여용 제제내의 단백질 가수분해물 또는 폴리펩타이드의 양은 산성 NSAID의 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 10배인 것이 뱌람직하다. 그러나, 이 양은 약제(활성 성분)의 성질 및 제조방법과 같은 여러가지 인자에 따라 변동시킬 수 있다. 성분(b)는 보다 소량으로 사용될 경우에도 목적하는 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 경구투여용 제제는 전술한 성분(a) 및 (b) 이외에도 부형제, 붕해제, 윤활제 등과 같은 당해 분야에 공지된 여러가지의 보조제를 함유할 수 있다.
본 발명에 활성성분으로서 사용되는 산성 NSAID에는, 예를들면 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 톨메틴, 푸라비 프로펜 또는 알콜로 페낙과 같은 페닐프로피온산 계열의 비스테로이드성 소염제; 아스피린과 같은 살리실산 계열의 비스테로이드성 소염제; 메페남산 또는 플루페남산과 같은 안트라닐산 계열의 비스테로이드성 소염제; 또는 인도메타신이 포함될 수 있다.
산성 NSAID는 습식법 또는 건식법에 의해 적합한 분쇄기를 사용하여 분쇄할 수 있다. 이의 평균 입자크기를 100μm 이하, 바람직하게는 50μm 이하, 가장 바람직하게는 10μm 이하로 분쇄하여 목적하는 용해도를 갖도록 해야 한다.
본 발명은 음전하를 뛴 활성물질인 산성 NSAID 입자의 표면을 보호하는 양전하를 뛴 보호 클로이드성물질로서 단백질 가수분해물 또는 폴리펩타이드를 사용함에 특징이 있다. 단백질 가수분해물로는, 예를들면, 젤라킨 및 카제인의 가수분해물이 포함된다. 이들중 젤라틴의 가수분해물이 생산성 및 이용 가능성의 관점에서 가장 적합하다. 젤라틴의 가수분해물은 젤라틴 또는 젤라틴 함유물질을 단백질 분해효소를 사용하여 효소적으로 분해시켜 제조할 수 있다. 이들 가수분해물의 평균 분자량은 4,000 내지 12,000, 바람직하게는 5,500 내지 7,500의 범위이다.
젤라틴의 가수분해물과 유사한 구조를 갖는 카제인의 가수분해물은 식물 또는 동물 공급원의 단백질을 단백질 분해 효소로 가수분해시켜 수득할 수 있으며, 그 구조내에 유리 카복실 그룹 및 아미노 그룹을 함유한다. 폴리펩타이드에는, 예를들면, 폴리펩톤이 포함된다.
본 발명에 따른 제제의 형태는 환자의 편의성의 관점에서는 가장 바람직하게는 정제이어야 한다. 그러나, 또한 캅셀제, 과립제 또는 기타 적합한 제제도 즉각적인 효과 및 생물학적 이용가능성을 개선시킨다는 관점에서 사용할 수 있다.
본 발명의 산성 NSAID 제제를 제조하는데 있어서, 성분(b), 예를들면, 젤라틴의 가수분해물을 조성물중에 더욱 균일하게 분산시키고 활성 성분과 가까이 접촉시킬 수 있는 방법을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 목적을 위해, 조성물을 물 또는 적합한 용매와 함께 반죽하고, 건조시킨 다음, 시프트한 후 정제화하는 반죽법(kneading method), 또는 활성 성분 및 성분(b), 예를들면, 젤라틴의 가수분해물을 반죽하고, 건조시킨 다음, 시프트하고, 여러가지의 첨가제와 혼합한 후 정제화하는 반직접 압축법(semi-direct compression method)과 같은 습식 과립화법이 바람직하다. 그러나, 또한 건식법도 젤라틴의 가수분해물과 같은 성분(b)의 양을 조정함으로써 사용할 수 있다.
또한, 습식법은 과립제 및 캅셀제를 제조할 경우에 바람직하다. 그러나, 본 발명 방법에서는 건식법도 사용할 수 있다.
정제 및 과립제와 같은 제제는 차단(masking) 등의 목적을 위해 위용성 막으로 피복할 수 있다.
본 발명에 따른 또다른 형태의 제제로는 무수 시럽제를 들 수 있다. 무수 시럽제는 제제의 중량을 기준으로 하여, (a) 5 내지 40중량%, 바람직하게는 10 내지 40중량%, 가장 바람직하게는 20 내지 30중량%의, 평균 입자크기가 약 100μm 이하인 산성 비스테로이드성 소염제, (b) 5 내지 50중량%, 바람직하게는 20 내지 50중량%, 가장 바람직하게는 20 내지 40중량%의 평균 분자량이 4,000 내지 12,000인 단백질 가수분해물 또는 폴리펩타이드, (c) 10 내지 40중량%, 바람직하게는 10 내지 30중량%의 당류, (d) 0 내지 30중량%, 바람직하게는 10 내지 20중량%의 현탁화제 및 안정화제 및 (e) 0 내지 15중량%, 바람직하게는 3 내지 10중량%의, HLB치가 10 이상인 계면활성제를 포함한다. 무수 시럽제에 물을 가하여 제조한 현탁제는 산성 NSAID에 독특한 불쾌한 시큼한 맛 및 쓴맛이 전혀 없이 수득할 수 있다. 또한, 무수 시럽제는 소르브산과 같은 살진균제, 및 교미제(correctives), 용해제, 안정화제, 착색제 등과 같은 당해 분야에 공지되어 있는 추가의 여러가지의 보조제를 함유할 수 있다.
계면활성제는 물을 가할 경우 분산속도를 가속시키기 위하여 사용하며, 통상적으로 HLB치가 10 이상, 바람직하게는 12 내지 18이며 실온에서 고체이고 통상적이고 식품 및 약제용으로 사용되는 어떠한 물질일 수 있다. 수크로오즈 지방산 에스테르는 이 목적에 특히 적합하다.
현탁화제 및 안정화제에는, 예를들면, 에어로실(Aerosil)(Nippon Aerosil K.K.의 상표명), 카플렉스(Carplex)(Shionogi Pharmaceutical Co., Ltd.의 상표명), 가벼운 JP 무수 규산 또는 산화 규소, 실리카겔, 활석 또는 탄산칼슘 등(이들의 평균 입자크기는 약 50μm 이하이다)이 포함된다.
본 발명에서 사용할 수 있는 당류에는, 예를들면, 수크로오즈(JP), 수크로오즈, 미과립당, 포도당, 라피노오즈, 솔비톨, 과당, 덱스트린 등이 있으며, 수크로오즈(JP), 수크로오즈 및 솔비톨이 바람직하다.
본 발명에 따르는 경구투여용 제제는 선행 기술의 제제에 비하여, 개인에 따라 변동이 보다 적으면서 흡수속도가 크고, 혈중농도 곡선의 동등한 적분에 의하여 효과가 신속하며 생물학적 이용가능성이 우수함을 특징으로 한다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 더욱 상세히 설명될 수 있으며, 이는 예시할 목적일 뿐이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
[실시예 1]
Figure kpo00001
상기 성분중, 이부프로펜, 젤라틴 가수분해물 및 퍼필러(perfiller) 101[20%의 합성 규산알루미늄, 60%의 하이드록시프로필 전분, 20%의 결정성 셀룰로오즈를 함유, 프로인트 인더스트리즈(Freund Ind. Co., Ltd.)제품]을 물과 함께 반죽한 후, 과립화하고, 건조시킨 다음 시프트한다. 시프트된 과립을 상응하는 양의 카복시메틸 셀룰로오즈 및 스테아르산 마그네슘과 혼합한다. 화합물을 직경 8mm로 압축시켜 정제당 중량이 200mg이 되도록 한다. 주성분으로서 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈를 포함하는 피복제를 사용하여 위에서 가용성인 피복물을 적용시켜 목적하는 정제를 수득한다.
[실시예 2]
실시예 1에 기술된 성분중에서, 이부프로펜, 젤라틴 가수분해물, 퍼필러 101 및 카복시메틸 셀루로오즈를 물과 함께 반죽한 후, 과립화하고, 건조시킨 다음 20 내지 32메쉬의 스크린으로 시프트한다. 시프트된 과립을 상응하는 양의 스테아르산 마그네슘과 혼합하고, 화합물을 혼합하여 목적하는 입제를 수득한다.
[실시예 3]
Figure kpo00002
정제당을 분쇄한 후, 규정된 양의 젤라틴 가수분해물, 라이트 규산 무수물 및 리오토(Ryoto) 슈가 에스테르와 혼합한다. 이 혼합물을 완전히 혼합하고 분쇄한 후 미리 분쇄된 이부프로펜과 혼합한다. 혼합물 전체를 완전히 혼합하고 빈 캅셀중에 충전시켜 목적하는 캅셀제를 수득한다.
[비교실시예 1]
Figure kpo00003
상기 성분의 중량을 달고, 혼합한 다음 직경이 8mm인 정제를 만들어 정제당 중량이 200mg이 되게 한다. 이어서, 정제에 실시예 1에서와 같은 위에서 가용성인 피복물을 적용시켜 목적하는 정제를 수득한다.
[비교실시예 2]
Figure kpo00004
상기한 조성물을 사용하고 실시예 1에 기술된 방법에 따라 정제를 제조한다.
[실시예 4]
Figure kpo00005
정제당을 분쇄한 후 규정된 양의 젤라틴 가수분해물, 라이트 규산 무수물 및 리오토 슈가 에스테르와 혼합한다. 화합물을 완전히 혼합하고 분쇄한 후 미리 분쇄된 이부프로펜과 혼합한다. 혼합물 전체를 완전히 혼합하여 균질한 산제를 제조한다.
[실시예 5]
평균 입자크기가 100μm인 이부프로펜을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4에서와 같은 제형 및 방법을 사용하여 조성물을 제조한다.
[비교실시예 3]
이부프로펜 분말(평균 입자크기 100μm)
[비교실시예 4]
이부프로펜 분말(입자크기 10μm 이하)
[비교실시예 5]
이부프로펜과 같은 농도의 NaOH 용액을 가하여 20mg/ml의 이부프로펜 수용액을 제조한 후 0.1N HCl을 사용하여 pH 값을 7로 조정한다.
[비교실시예 6]
Figure kpo00006
이부프로펜을 규정된 양만큼 취하고, 규정된 양의 2% 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈 수용액을 잘 교반시키면서 적가한다. 생성된 혼합물에, 정제수 중에서 미리 제조된 규정된 양의 정제당을 가하고, 생성된 혼합물을 추가로 교반하여 균질한 현탁제를 수득한다.
[비교실시예 7]
평균 입자크기가 100μm인 이부프로펜을 사용하는 것을 제외하고는 비교실시예 6에서와 같은 제형 및 방법을 사용하여 시럽제를 제조한다.
[투여시험]
실시예 1 내지 5 및 비교실시예 1 내지 7에서 제조된 각각의 제제를 5마리의 작은 사냥개에 교배법(crossover method)으로 투여한 후 이부프로펜의 혈중농도를 시간에 따라 측정한다. 80mg에 상당하는 이부프로펜을 작은 사냥개에 20ml의 물과 함께 투여하는 방식으로 경구투여한다. 결과는 표 1 및 2, 제1도 및 제2도에 표시한다.
표 1 및 제1도에 표시된 바와 같이, 최대 혈중농도(Tmax)에 도달하는데 필요한 시간은 실시예 1 및 2의 제제를 사용할 경우가 비교실시예 1 및 2의 제제를 사용할 경우보다 현저히 감소된다. 또한, 최대 혈중농도의 증가(Cmax)가 실시예 1 및 2의 제제에서 관찰된다.
표 1 및 2에서, 각 수치는 5마리의 사냥개의 혈청중 평균 이부프로펜 농도(μg/ml) 값이다.
표 2 및 제2도에 표시한 바아 같이, 실시예 4 및 5는 비교실시예 5 및 6과 유사한 혈중농도 패턴을 나타내며, 또한 현저히 신속한 흡수를 나타낸다.
비교실시예 6 및 7의 제제는 그대로 사용하는 반면, 실시예 4 및 5의 제제의 경우에는 각각 400mg을 5.4ml의 물에 용해시키고 생성된 용액중 4ml를 투여용으로 사용한다. 비교실시예 5에서, 20mg의 이부프로펜용액을 4ml의 양으로 사용하고, 이 용액을 목구멍 깊숙히 주사기로 투여한다. 비교실시예 3 및 4에서, 2번 경질 캅셀중에 충전된 분말을 투여한다.
[표 1]
Figure kpo00007
[표 2]
Figure kpo00008
실시예 3 및 비교실시예 6의 시럽제에 대하여 실온에서 현탁 안정성을 시험한다. 결과는 표 3에 표시한다.
[표 3]
Figure kpo00009
당해 시험에서, 비교실시예 6의 시럽제는 제조된대로 사용하는 반면, 실시예 3의 시럽제는 약 370mg을 취하여 약 5ml의 물과 잘 진탕시킨 후 사용한다.
++:석출 또는 침전 발생
+:약간의 석출 또는 침전만 발생
-:석출 또는 침전이 발생치 않음
○:재분산성이 양호함
×:재분산되기 어려움
또한, 실시예 3의 무수 시럽제 및 비교실시예 4의 이부프로펜 분말을 경구투여할 경우 맛을 평가한다. 더욱 특히, 10명의 후보에 대하여 한 패널을 만들고, 감각시험으로 신맛, 쓴맛, 자극성 맛 및 단맛을 각각 평가한다. 각각의 평가에 대하여 총 평점은 표 4에 표시한다.
[표 4]
Figure kpo00010
표 4의 각 평가에 대한 평점은 다음 항목을 기준으로 한다.
매우 강함 3
느낌 2
약간 느낌 1
없음 0
또한, 비교실시예 6의 현탁제를 경구투여할 경우, 맛을 평가하면 단맛 및 자극적인 쓴맛을 나타낸다.

Claims (8)

  1. (a) 평균 입자크기가 약 100μm 이하인 페닐프로피온산 계열의 산성 비스테로이드성 소염제 및 (b) 평균 분자량이 4,000 내지 12,000인 젤라틴 가수분해물을 포함하는 경구투여용 약제학적 제제.
  2. 제1항에 있어서, 부형제, 붕해제 및 윤활제 등과 같은 약제학적 제제용으로 공지된 첨가제를 추가로 포함하는 약제학적 제제.
  3. 제1항에 있어서, 산성 비스테로이드성 소염제가 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 톨메틴, 푸라비프로펜 및 알클로페낙으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 약제학적 제제.
  4. 제1항에 있어서, 성분(b)가 성분(a)의 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 10배의 양으로 존재하는 약제학적 제제.
  5. 제1항에 있어서, 정제 형태의 약제학적 제제.
  6. 제1항에 있어서, 입제 형태의 약제학적 제제.
  7. 제1항에 있어서, 캅셀제 형태의 약제학적 제제.
  8. 제1항에 있어서, 무수 시럽제 형태의 약제학적 제제.
KR1019880002422A 1987-03-09 1988-03-09 비스테로이드성 소염제를 함유하는 약제학적 제제 KR960016204B1 (ko)

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