NL8302842A

NL8302842A - Naproxeen en naproxeen natrium tabletten met een geregelde afgifte.

Info

Publication number: NL8302842A
Application number: NL8302842A
Authority: NL
Original assignee: Syntex Pharma Int
Priority date: 1983-06-14
Filing date: 1983-08-12
Publication date: 1985-01-02
Also published as: DK162814C; DE3329265C2; DK162814B; NO842362L; NL191669B; HK95590A; IT8367870A0; DE3329265A1; BE899885A; LU84962A1; SE454565B; CA1204671A; NO167001B; FI83037B; PH17827A; FR2547498A1; CH643455A5; US4571333A; NO167001C; FI842400A0

Description

« ....._ r i m - 1 -

Naproxeen en naproxeen natrium^abletten met een geregelde afgifte.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking 5 op preparaten van (-V )-6-methoxy-^ -methyl-2-naftaleen- azijnzuur (naproxeen) en het farmaceutisch aanvaardbare natriumzout (naproxeennatrium) daarvan met een geregelde afgifte, De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op een oral doseringsvorm die een homogene dispersie van 10 naproxeen of naproxeennatrium in een matrix van hydroxy- propylmethylcellulose bevat, die een afgifteperiode heeft die geschikt is voor dagelijkse dosering en een goede bio-beschikbaarheid vertoont.

Naproxeen en naproxeennatrium zijn bekende 15 en op grote schaal toegepaste geneesmiddelen met een werking tegen ontstekingen en met analgetische en antipyretische eigenschappen. Ze worden in het algemeen toegepast voor het verlichten van pijn en ontstekingen en voor specifieke aandoeningen, zoals arthritis en dysmenorrhoea. Naproxeen 20 is beschikbaar in tabletten van 250 mg, 375 mg en 500 mg en wordt in het algemeen in therapeutische doses van 500-1000 mg per dag met doseringsintervallen van 8-12 uren toegediend. Naproxeennatrium is beschikbaar in tabletten van 275 mg en wordt in het algemeen in therapeutische doses van 25 550-1100 mg per dag met tussenpozen van 8-12 uren toegediend.

Hydroxypropylmethylcellulosen zijn in verschillende kwaliteiten in de handel verkrijgbaar onder een aantal handelsnamen, waaronder Methocel E, F, J en K (alle vroeger aangeduid met Methocel HG) van The Dow 30 Chemical Co., U.S.A., HPM van British Celanese, Ltd.,

Engeland en Metolose SH van Shin-Etsu, Ltd., Japan. De verschillende kwaliteiten die onder een bepaalde handelsnaam verkrijgbaar zijn komen overeenVme!?Mt^metèoxy- en hydroxypropoxylgehalte, evenals het molekuulgewicht en vis-35 8302842 i \ Λ - 2 - cositeit. De handelsaanduidingen van de verschillende hydroxypropylmethylcellulosen duiden op hun individuele viscositeitstypen en zijn gebaseerd op de viscositeiten van 2 % waterige oplossingen hij 20° C, bepaald volgens 5 de methode . beschreven in de United States Pharmacopeia,

Rev. 20. De viscositeiten variëren van 15 cps tot 30.000 cps en geven getalgemiddelde molekuulgewichten van ongeveer 10.000 tot meer dan 150.000 aan. Elk van de verschillende kwaliteiten onder een bepaalde handelsnaam is een hydroxy-10 propylmethylcellulose van een enkel viscositeitstype, bijvoorbeeld 50 cps, 100 cps, 4000 cps, 15.000 cps, enz.

Het gebied van farmaceutica met een geregelde afgifte wordt in toenemende mate belangrijk bij het samenstellen, bereiden pf vervaardigen en het op de markt brengen 15 van nieuwe farmaceutische produkten. De technologieën en daarmee overeenkomende produkten uit deze stand der techniek zijn op verschillende wijze beschreven,als bijvoorbeeld farmaceutica met een langzame afgifte, geregelde afgifte, langdurige werking, depotwerking, vertraagde werking, 20 uitgestelde werking en getimed afgifte en als opgeslagen farmaceutica. Bij de beschrijving van de onderhavige uitvinding wordt de uitdrukking "geregelde afgifte" toegepast om aan te geven dat de regeling gedurende zowel de duur als het profiel van de in vivo afgiftekromme van het genees-25 middel wordt uitgeoefend.

Geneesmiddeldoseringsvormen met een geregelde afgifte hebben vele voordelen boven de gebruikelijke dose-ringsvormen van speciale geneesmiddelen. Van groot belang, zowel praktisch als therapeutisch, is de vermindering van 30 de frequentie van het toedienen die nodig is om het gewenste effekt te bereiken. Een doseringsvorm die slechts eenmaal per dag wordt ingenomen maakt het zekerder dat de patient het voorschrift nakomt en door de werking van het geneesmiddel gedurende de nacht uit te breiden, kan de patient 35 ongestoord tot de morgen doorslapen. Door verbetering van de 83 0 2 842' * ..........." - 3 - aanvaardbaarheid van een medicatieregime wordt het volgen van het voorschrift door de patient en dus de therapie verbeterd.

Een ander belangrijk therapeutisch voordeel 5 van enkele geneesmiddeldoseringsvormen met een geregelde afgifte is een vermindering van de fluctuaties van de geneesmiddelconcentraties in het plasma. De farmacologische basis voor het tot een minimum terugbrengen van de fluctuaties van de geneesmiddelspiegels in het plasma zijn af te 10 leiden van drie basisprincipes. Ten eerste heeft elk genees middel een therapeutische bloedspiegel die moet worden bereikt indien het gewenst profijt van de toepassing ervan moet worden getrokken. Indien de te behandelen aandoening het toedienen van veelvuldige doses over een langdurige 15 tijdsperiode vereist, is de therapeutische bloedspiegel de geneesmiddelspiegel. die moet worden gehandhaafd om de doeltreffendheid van de medicatie optimaal te maken. Ten tweede bezitten de meeste geneesmiddelen toxische bloedspiegels die de grens waarboven.ongunstige reakties of 20 bijwerkingen optreden aangeven. Ten derde is de geneesmiddel- concentratie-responskromme voor de meeste geneesmiddelen zodanig, dat de werking ongeveer evenredig is met de logaritme van de concentratie. Uit deze farmacologische beginselen kan een basis voor nauwkeurig gehandhaafde genees-25 middelspiegels in plasma worden afgeleid. Vele jaren van klinisch onderzoek hebben deze basis ondersteund en het is nu algemeen aanvaard dat indien een continue behandeling met geneesmiddelen wenselijk is, de therapie wordt geoptimaliseerd indien de geneesmiddelconcentratie in het plasma 30 bij het therapeutische niveau wordt gehouden.

De wijze van het toedienen van het geneesmiddel kan het tijdsverloop van de therapeutische werking beïnvloeden doordat het invloed uitoefent.op het profiel van de geneesmiddelconcentratie in het bloed. De gebruike-35 lijke doseringsvormen van een geneesmiddel worden snel in A 7 Λ O v» 'J l. ~ *v £.

_J

* v - 4 - de bloedsomloop geabsorbeerd, en daarna gemetaboliseerd; het bloedspiegelprofiel van het geneesmiddel dat na een enkelvoudige, gebruikelijke dosis optreedt wordt kenmerkend gedefinieerd door eerst een hoge piek, gevolgd door een 5 snelle daling, waarvan de helling en duur afhangt van fak- toren zoals de halfwaardetijd van het geneesmiddel. Het is kenmerkend dat de eerst optredende hoge piek in aanzienlijke mate het therapeutische plasmaconcentratietrajekt overschrijdt en met een groot gedeelte van het geneesmiddel 10 dat in de doséringsvorm aanwezüg is overeenkomt. Na veel voudige periodieke doses wordt een evenwichtstoestand in de gemiddelde geneesmiddelconcentratie in het plasma bereikt, doch het absolute niveau fluctueert in pieken en dalen boven en beneden het gemiddelde niveau.

15 Daarentegen kunnen de geneesmiddeldoserings- vormen met een geregelde afgifte de duur van de geneesmiddel-spiegel in het bloed verlengen en de eerst optredende piek in.de bloedspiegelconcentratie, die kenmerkend is voor de gebruikelijke doseringsvormen, verkleinen of zelfs ver-20 mijden. Het is bovendien zo dat terwijl orale doserings vormen met een geregelde afgifte niet noodzakelijkerwijze de fluctuaties van de geneesmiddelconcentraties in het plasma verminderen, een gelegenheid deze fluctuaties tot een minimum terug te brengen het gevolg is van het feit 25 dat de snelheid van de afgifte van het geneesmiddel over een langdurige tijdsperiode wordt gedoseerd.

Een daling van de fluctuatie van de genees-middelspiegels in het plasma wordt verkregen door de in vivo afgiftesnelheid in evenwicht te brengen met de 30 farmacogenetica van het geneesmiddel, dat wil zeggen absorbtie, verdeling, metabolisme en exctretie, zodat variatie van de geneesmiddelspiegel in het plasma tot een minimum wordt teruggebracht. Het tijdsverloop van de verandering van de geneesmiddelconcentratie in het bloed 35 is het netto resultaat van de afgiftesnelheid en het farma- 83 0 2 S42 / l - 5 - cokinetische gedrag van het geneesmiddel in het lichaam.

De gebruikelijke doseringsvormen van naproxeen en naproxeennatrium worden 2-3 malen daags toegediend teneinde de therapeutische bloedspiegelsjte handhaven en het 5 verschil tussen de piek- en dalbloedspiegels tijdens thera peutische regimen waarbij veelvoudige doses worden toegediend tot een minimum terug te brengen. Bij deze regimes worden in het algemeen piek tot dal bloedspiegelverhoudingen van ongeveer 2:1 verkregen. Het is met het oog op het maxi-10 maliseren van de therapeutische doeltreffendheid van het geneesmiddel wenselijk de verhouding van piek tot dal bloedspiegels die tijdens een therapie met veelvoudige doses wordt verkregen zoveel mogelijk tot een minum terug te brengen. Preparaten met een geregelde afgifte staan in het 15 algemeen minder frequente doseringsintervallen toe om aanvaardbare piek tot dal bloedspiegelverhoudingen te verkrijgen.

Er zijn vele verschillende typai orale doserings-vormen met een geregelde afgifte ontwikkeld, doch elk ervan 20 heeft nadelen die de bruikbaarheid ervan voor een speciaal geneesmiddel en beoogd therapeutisch doel beïnvloeden.

Grote variaties van de fysischchemische en farmacokinetische eigenschappen van verschillende geneesmiddelen stellen dusdanig gevarieerde eisen aan het ontwerp van preparaten 25 met een geregelde afgifte van het geneesmiddel, dat prepa raten die geschikt voor het ene geneesmiddel zijn, niet algemeen voorspelbaar op andere geneesmiddelen kunnen worden toegepast. Een preparaat waarin het geneesmiddel in een oploshare of erodeerbare matrix is opgenomen is wenselijk 30 op grond van de gemakkelijke vervaardiging of bereiding, minder verschil tussen de partijen en betrekkelijk lage kosten. Het gebruik van hydrofiele gommen, zoals hydroxy-propylmethylcellulose als matrixmaterialen waaruit het aktieve bestanddeel langzaam wordt vrijgemaakt is bekend 35 en is aan de hand van verschillende aktieve materialen ge- 0 U £. u 4 d ----— -

* V

- 6 - demonstreerd. Er is echter geen preparaat van dit type hekend dat geschikt is voor de geregelde afgifte van naproxeen of naproxeennatrium.

In Christenson en Dale (het Amerikaanse 5 octrooischrift 3.065.143) is het gebruik van bepaalde hydrofiele gommen, waaronder hydroxypropylmethylcellulose, als dragerbasismaterialen voor het bereiden van farmaceutische tabletten met een langzame afgifte beschreven. De tabletten bestonden in principe uit een mengsel van 10 een geneesmiddel gecombineerd met tenminste een derde gewichtsdeel van de hydrofiele gom. In de voorbeelden 1 en 7 is het gebruik van Methocel 60HG 4.000 cps (nu bekend als Methocel E4M) beschreven, dat een gemiddeld molekuul-gewicht van 93.000 heeft, berekend uit de gegevens vermeld 15 in "Handbook of Methocel Cellulose Ether Products" (The

Dow Chemical Co., 1974). In voorbeeld 4 is het gebruik van Methocel 90HG 4.000 cps en in voorbeeld 5 het toepassen van Methocel 90 HG 15.000 cps (nu bekend als respek-tievelijk Methocel E4M en K15M) beschreven. De 4.000 cps 20 en 15.000 cps viscositeitswaarden geven aan dat de poly meren gemiddelde molekuulgewichten van respektievelijk 89.000 en 124.000 bezitten. Polymeer tot geneesmiddel-verhoudingen vermeld in de voorbeelden variëren van 1:2 tot 10:1 en werkingsduren bij de vertraagde afgiften tot 12 uren 25 in vitro zijn vermeld.

In Schor en Nigalaye (het Amerikaanse octrooischrift 4.369.173, 1983) is het gebruik van bepaalde hydroxypropylmethylcellulosederivaten voor therapeutische preparaten met een langdurige afgifte beschreven. In dat 30 geval is de dragerbasis een hydroxypropylmethylcellulose met lage viscositeit en een gemiddeld molekuulgewicht lager dan 50.000 en een hydroxy-propoxylgehalte van 9-12 %. Speciaal genoemd als voorbeelden die met deze criteria overeenkomen zijn Methocel E50 en Metolose 60SH50, hydroxy-35 methylcellulosederivaten met een viscositeit van 50 cps en 83 02 342 een gemiddeld molekuulgewicht in de buurt van 23.000, In de voorbeelded~4 zijn tabletten beschreven die voornamelijk uit ongeveer 57 gew.% van een van deze twee materialen gecombineerd met lithiumcarbonaat bestaan. De tabletten wogen 5 ongeveer 700 mg en maakten in vitro het aktieve bestanddeel gedurende ten hoogste 14 uren vrij. In de voorbeelden 5 en 6 zijn aspirinetabletten met een langdurige afgifte beschreven, waarin de hydroxypropylmethylcelloluse-dragerbasis 16,5 Z van het total gewicht van de tablet uitmaakt. De 10 tabletten hebben een gemiddeld gewicht van 787 mg en geven in vitro 650 mg aspirine gedurende 6-8 uren vrij. In andere voorbeelden van het Amerikaanse octrooischrift 4.369.172 zijn tabletten beschreven die 16-20 gew.% van het polymeer bevatten en gedurende 1-6 uren in vitro het aktieve bestand-15 deel afgeven.

gepubliceerd

De Dow Chemxcal Company heeft een brochure \ getiteld: "Formulating Sustained ReleasePharmaceutical Products with Methocel", waarin verschillende, in de handel verkrijgbare, Methoce1-polymeren zijn beschreven, onder 20 vermelding van hun relatieve viscositeiten, hydratatie - snelheden en gelsterkteeigenschappen. In de brochure worden eveneens criteria voor het vormen van farmaceutische produk-ten met een langzame afgifte voorgesteld.

Hoewel het concept van het gebruik van hydroxy-25 propylmethylcellulose in orale doseringsvormen ter ver lenging van de afgifte van geneesmiddelen in de bloedstroom bekend is en de langdurige afgifte van verschillende aktieve middelen uit dergelijke doseringsvormen is gedemonstreerd, hebben de methoden beschreven in de stand der 30 techniek die geschikt zijn voor het formuleren van orale vormen van naproxeen en naproxeennatrium met een geregelde afgifte verschillende nadelen. Ten eerste blijkt uit de hiervoor gegeven bespreking van de betreffende stand der techniek dat bij de tot nu toe bekende tabletvormige 35 preparaten met een langzame afgifte een beroep gedaan wordt 83 0 2 0 ·' - 8 - t ψ op tamelijk hoge gehalten hydroxypropylmethylcellulose teneinde een geschikte tijdsduur van de afgifte van het geneesmiddel te verkrijgen. Het Belangrijkste probleem dat zich bij het toepassen van elk van deze preparaten 5 voordoet is de extra massa van het verkregen tablet. In droge, orale doseringsvormen bestaat er een benaderde bovengrens voor de tabletmassa die door de patient zal worden getolereerd. Deze grens varieert van patient tot patient, doch kan slechts 650 mg zijn. Bij geneesmiddelen, 10 zoals naproxeen, waarvan het trajekt van de therapeutische doseringen tussen 500 en 1200 mg per dag ligt, kan deze extra tabletmassa, die ten gevolge van het opnemen van aanzienlijke hoeveelheden matrixmateriaal optreedt, deze tabletten onaanvaardbaar voor vele patiënten maken.

15 Terwijl de stand der techniek in vitro een langzame afgifte van het geneesmiddel uit verscheidene preparaten onder toepassing van hydroxypropylmethylcellulose demonstreert, stellen de farmacokinetica van de in vivo afgifte van het geneesmiddel, absorptie, verdeling, metabolisme 20 en excretie, meer eisen aan het ontwerp van de tablet- samenstelling met geregelde afgifte dan blijkt uit het in vitro onderzoek.

De onderhavige uitvinding is gericht op een nieuw oraal doseringspreparaat met een geregelde 25 afgifte voor naproxeen en naproxeennatrium dat langdurige therapeutische geneesmiddelspiegels in het plasma van tenminste 24 uren verschaft en een verrassend geringe hoeveelheid, 4-9 gew.%, hydroxylpropylmethylcellulose nodig maakt.

Het lage gehalte aan matrixmateriaal dat volgens de 30 onderhavige uitvinding nodig is maakt een eenmaal daags toe te dienen naproxeen. of naproxeennatrium doseringsvorm zonder overmatig grote massa mogelijk, met een gewicht en een afmeting die ze geschikt maken voor een praktische en aanvaardbare toediening aan patiënten. Het voortdurend 35 eenmaal daags toedienen van de tabletten volgens de onderhavige 83 02 0 4 2 - « * % - 9 - uitvinding met een geregelde afgifte geeft eveneens minder fluctuatie van de concentratie van het geneesmiddel in het plasma dan die welke hij het voortdurend tweemaal daags toedienen van de gebruikelijke naproxeen of naproxeen-5 natriumtabletten wordt verkregen.

Bovendien is het nieuwe preparaat geschikt uit een vervaardigingsstandpunt, aangezien slechts de aanwezigheid van drie bestanddelen vereist is, namelijk het naproxeen of naproxeennatrium» het hydroxypropylmethyΙ-ΙΟ cellulose en een smeermiddel.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een tablet met een geregelde afgifte voor het eenmaal daags oraal toedienen van 500-1200 mg naproxeen of naproxeennatrium, dat gevormd is uit een matrix dat: 15 ongeveer 4-9 gew.% hydroxypropylmethylcellulose met een gemiddeld molekuulgewicht tussen ongeveer 80.000 en ongeveer 130.000, ongeveer 81«96 gew.% naproxeen of naproxeennatrium, 20 0,I tot ongeveer 2 gew.% van een farmaceutisch aanvaardbaar smeermidde1,en 0 tot ongeveer 8 gew.% andere farmaceutisch aanvaardbare excipienten bevat.

In figuur 1 is een grafische afbeelding 25 gegeven van de resultaen van de proef die in voorbeeld III

is beschreven en waarin de vergelijkende plasmaspiegels van naproxeen gedurende een periode van 48 uren verkregen door enkelvoudige doses van twee verschillende preparaten van 750 mg met een geregelde afgifte verkregen volgens 30 de onderhavige uitvinding, zoals beschreven in de voor beelden I en II, zijn weergegeven (de lijnen A en B), vergeleken met een enkelvoudige dosis (2 x 275 mg tabletten) van het Naprosyn w merk naproxeen (lijn C).

In figuur 2 is een grafische afbeelding van 35 de resultaten van de in voorbeeld V beschreven proef ge- 83 0 2 BΛ 2

J J

« -10- gegeven, waarin de vergelijkende gemiddelde plasmaconcentra-ties van naproxeen gedurende een periode van 24 uren op de vijfde dag van een onderzoek met een veelvuldige dosering is weergegeven. De gemiddelde plasmaconcentraties zijn even-5 wichtsspiegels die door het eenmaal daags toedienen van een preparaat van 750 mg met geregelde afgifte volgens de onderhavige uitvinding wordt verkregen (preparaat B, voorbeeld II, lijn B van figuur 2), of door het eenmaal gedurende elke 12 uren toedienen van het Naprosyn merk naproxeen, 10 375 mg (lijn C van figuur 2).

De onderhavige uitvinding verschaft dus een nieuw oraal tablet met een geregelde afgifte voor het eenmaal daags toedienen van 500-1200 mg naproxeen of naproxeennatrium, dat gevormd is uit een homogene matrix 15 dat: ongeveer 4-9 gew.% hydroxypropylmethylcellulose met een gemiddeld molekuulgewicht van ongeveer 80.000 tot ongeveer 130.000, ongeveer 81-96 gew.% naproxeen of naproxeen- 20 natrium, 0,1 tot ongeveer 2 gew.% van een farmaceutisch aanvaardbaar smeermiddel, en 0 tot ongeveer 8 gew.% van andere, farmaceutisch aanvaardbare, excipienten bevat..

25 De tabletmatrix bevat een geringe hoeveelheid van een farmaceutisch aanvaardbaar smeermiddel , zoals magnesiumstearaat, ter bevordering van de tabletteerwerk-wijze. Deze hoeveelheid zal in het algemeen variëren tussen ongeveer 0,1 en 2 % en maakt bij voorkeur ongeveer 1 % van 30 het totale gewicht van het tablet uit. Voorbeelden van geschikte smeermiddelen voor tabletten zijn magnesiumstearaat, stearinezuur, calciumstearaat en overeenkomstige verbindingen, of mengsels· daarvan. De voorkeur heeft magnesiumstearaat.

Desgewenst kan de tabletmatrix geringe hoe-35 veelheden andere farmaceutisch aanvaardbare excipienten, 8302042 -II- zoals kleurstoffen en glijmiddelen, bevatten. Voorbeelden van geschikte kleurstoffen zijn: FD & C Yellow φφ5, FD & C Yellow φφ6, en FD & C Blue φφΐ en maken in het algemeen 1 % of. minder van het gewicht van de tabletten uit. Onder 5 geschikte glijmiddelen vallen farmaceutische kwaliteiten «talk en gegloeide siliciumdioxyde en maken in het algemeen 7 % οξ minder van het tabletgewicht uit.

De hierin gebruikte uitdrukking "matrix'' heeft betrekking op een gelijkmatig mengsel van naproxeen, 10 hydroxypropylmethylcellulose, een smeermiddel en andere, desgewenst opgenomen, excipienten. Een belangrijk aspekt van de onderhavige uitvinding is het feit dat het hydroxypropylmethylcellulose gelijkmatig door de matrix is gedis-pergeerd teneinde een gelijkmatige afgifte van het genees-15 middel te verkrijgen. De matrix kan volgens elke, farma ceutisch aanvaardbare, methode die tot een gelijkmatig mengsel leidt worden verkregen, waaronder het droog mengen, het gebruikelijke nat verkorrelen, het onder druk verkorrelen en het in een wervelbed verkorrelen. Uit de verkregen 20 matrix kan volgens elke tabletteerraethode tabletten worden vervaardigd.

Volgens de onderhavige uitvinding kan de hoeveelheid naproxeen of naproxeennatrium die in een tablet wordt opgenomen tussen ongeveer 500 en ongeveer 1200 mg 25 variëren. De therapeutische verhouding van ongeveer 500-1100 mg tablet is geïndiceerd voor het behandelen van de pijn van arthritis, dysmenorrhoea en andere aandoeningen. Het tablet volgens de onderhavige uitvinding verschaft een afgifteperiode die geschikt is voor het eenmaal daags 30 doseren, dat wil zeggen eenmaal binnen een periode van 24 uren. In het algemeen worden naproxeen en naproxeennatrium toegediend in hoeveelheden van 500-550, 750-800 of 1000-1100 mg/dag, afhankelijk, van het oordeel van de arts betreffende de behoefte van de patient. Naproxeen wordt in 35 het algemeen in hoeveelheden van 500, 750 of 1000 mg/dag, 83 C £ 3 4 2 -12- m é , -terwijl naproxeennatriun^ in het algemeen in hoeveelheden van 550 of 1100 mg/dag wordt toegediend.

Het bij de uitvinding toegepaste hydroxypropyl-methylcellulose is een in water oplosbare celluloseether, 5 die in de handel, in verschillende kwaliteiten, onder de hiervoor genoemde handelsnamen verkrijgbaar is. De fysisch-chemische eigenschappen van deze polymeren kunnen over een groot trajekt variëren. Volgens aanbevolen uitvoeringsvormen van deze uitvinding gebruikt men polymeren van een 10 enkel viscositeitstype van een uitstekende kwaliteit met gemiddelde molekuulgewichten tussen ongeveer 80.000 en ongeveer 130.000.

Het gemiddelde molekuulgewicht van het hydroxylpropylmethylcellulose dat in de tabletmatrix wordt 15 toegepast beïnvloedt in belangrijke mate het profiel waarmee het hktieve materiaal wordt vrijgemaakt. Het gemiddelde molekuulgewicht (Mn) is de som van de afzonderlijke molekuulgewichten van een representatief monster van verschillende moiekulen gedeeld door het aantal molekulen in dit monster 20 en wordt berekend uit de limiet van de osmotische druk van het oplosmiddel als de concentratie van het hydroxypropyl-methylcellulose 0 nadert. Het hydroxypropylmethylcellulose moet een gemiddeld molekuulgewicht tussen ongeveer 80.000 en ongeveer 130.000, bij voorkeur tussen ongeveer 120.000 25 en ongeveer 130.000 hebben. Heeft het polymeer een gemiddeld molekuulgewicht van 120.000-130.000, dan maakt het bij voorkeur ongeveer 4-6 gew.% van een tablet^waaruit met geregelde snelheid naproxeen of ongeveer 6-8 gew.% van een tablet waaruit met geregelde snelheid naproxeennatrium 30 wordt vrij gemaakt^ uit. Een tweede aanbevolen trajekt van gemiddelde molekuulgewichten is tussen ongeveer 85.000 en ongeveer 95.000. Een polymeer met een gemiddeld molekuulgewicht binnen dit trajekt maakt bij voorkeur ongeveer 7-9 gew.% van het naproxeen- of naproxeennatriumtablet waaruit 35 met geregelde snelheid het aktieve bestanddeel wordt vrijge- 85 02 342 ; * -13- maakt, uit.

Hydroxypropylmethylcellulosederivaten met gemiddelde molekuulgewichten in iiet trajekt dat geschikt is voor toepassing in de tabletmatrix zijn beschikbaar 5 als polymeren van een enkel viscositeitstype. Zoals hierin toegepast, duidt de term 'Van een enkel viscositeitstype" op in de handel verkrijgbare kwaliteiten hydroxypropylmethyl-cellulose waarvan de handelsaanduidingen hun individuele viscositeitstype weergeven. Voorbeelden van hydroxypropyl-10 methylcellulosederivaten van een enkel viscositeitstype die geschikt bij de onderhavige uitvinding kunnen worden toegepast zijn bijvoorbeeld Methocel Premium K4M, A4M, E4M en F4M (Dow Chemical Co., U.S.A.), die 4000 cps viseositeitspolymeren met een gemiddeld molekuulgewicht 15 tussen 85.000 en 95.000 en Methocel K15M, een 15.000 cps viscositeitspolymeer met een gemiddeld molekuulgewicht tussen 120.000 en 130.000 zijn. Voorbeelden van andere geschikte polymeren zijn Metolose 60SH, 65SH, en 90SH, met de viscositeitskwaliteiten 4000, 8000 en 15.000, die 20 verkrijgbaar zijn bij Shin-Etsu Ltd., Japan. Specifiek aanbevolen hydroxypropylmethylcellulosederivaten zijn Methocel K4M Premium en Methocel K15M Premium.

Bet tablet volgens de onderhavige uitvinding waaruit het aktieve materiaal met een geregelde snelheid 25 wordt vrijgemaakt verschaft gedurende tenminste 24 uren therapeutische bloedspiegels van naproxeen of naproxeen-natrium en is dus geschikt om eenmaal daags te worden toegepast. De schommelingen in de bloedspiegels tijdens de therapeutische voorschriften waarbij een aantal doses wordt 30 toegediend worden bij de tabletten volgens de onderhavige uitvinding tot een minimum teruggebracht, zodat de verhouding van de gemiddelde piekconcentratie in het plasma tot de gemiddelde dalconcentratie van het plasma 2:1 of minder is.

35 83 C 2 a 4 2 -14-

De voorbeelden I en II.

1. Naproxeentabletten, 750 mg, waaruit het aktieve materiaal met een geregelde snelheid wordt vrijgemaakt.

5 (Preparaat A).

Tabletten werd^it de volgende bestanddelen vervaardigd: 10 _

Bestanddelen g mg/tablet 1 naproxeen, ÜSP 3.555 750,0 ·. / 2 hydroxypropylmethylcellulose,USP 356 75,1

J5 2208, 15.000 cps ®lethocel K15M

Premium) 3 magnetsiumstearaat , NF 40 8,4 4 gedeioniseerd water, USP 1. 896 ml x 2Q Totaal gewicht 0,83 gram/tablet 2. Naproxeentabletten, 750 mg, waaruit het aktieve materiaal met een geregelde snelheid wordt vrijgemaakt.

(Preparaat B).

25

Uit de volgende bestanddelen werden de volgende tabletten vervaardigd: 30 Bestanddelen gram mg/tablet 1 naproxeen, USP 3. 402 750,0 2 hydroxypropylmethylcellulose, 2208 179 39,5 15.000 cps (Methocel K15M Premium) 3 magnesiumstearaat, NF 38 8,4 83 (3 2 3 4 2 Λ -15- (vervolg) tabel 4 gedeioniseerd water, ITSP 1 .004 * 5 Totaal gewicht 0,80 gram/tablet * verwijderd gedurende de verwerking.

10 De preparaten A en B werden bereid en op de volgende wijze tot tabletten verwerkt: het naproxeen en Methocel K.15M werden goed gemengd en daarna met het gezuiverde water tot korrels verwerkt. Het korrelvormige produkt werd gedurende 16 uren op een blad gedroogd in een oven 15 met een temperatuur van 50° C en met een langzame snelheid door een hamermolen, uitgerust met een zeef van 18 gauge geleid en vervolgens goed met magnesiumstearaat gemengd.

Het verkregen homogene matrixmateriaal werd tot tabletten met een gelijkmatig gewicht en afmeting geperst. De tablet-20 ten van preparaat A werden geperst bij een belasting van 1350 kg en tabletten van preparaat B bij een belasting van 1800kg.

25 Voorbeeld III.

Er werd een onderzoek uitgevoerd ter bepaling van de bloedspiegels van naproxeen na toediening van enkelvoudige doses van de preparaten A en B waaruit het aktieve 30 materiaal met geregelde snelheid wordt vrijgemaakt (de voorbeelden I en II) gedurende een periode van 48 uren .

(S) * onder toepassing van twee Naprosyn (375 mg) tabletten, een naproxeenvorm waaruit het aktieve materiaal niet met een geregelde snelheid wordt vrijgemaakt, als referentie-35 standaard. Zes gezonde mannelijke vrijwilligers met een leef- 8302842 * ψ -16- tijd van 21-35 jaar werden voor het onderzoek uitgekozen.

Het werd de deelnemers niet toegestaan slaapmiddelen, sedativa, antihistaminica of andere enzym-inducerende geneesmiddelen gedurende een maand voor of tijdens het onder-5 zoek te gebruiken. 72 Uren voor .of tijdens het onderzoek waren geen geneesmiddelen, waaronder alle geneesmiddelen die vrij verkrijgbaar zijn of alkohol^toegestaan.

Het onderzoek werd als volgt uitgevoerd: na een nacht vasten werd een enkelvoudige 10 dosis van de te onderzoeken geneesmiddelpreparaten aan elke deelnemer op 8 uur v.m. op elk van de drie dagen waarop de dosering werd toegediend, die een week uiteenlagen, toegediend r De deelnemers waren willekeurig gekozen,en elke deelnemer ontving elk preparaat eenmaal. De te onderzoeken 15 deelnemers bleven vasten totdat op het vierde uur een bloedmonster was genomen.

10 Ml bloed werd op de dagen waarop het onderzoek plaatsvond onmiddellijk voor het toedienen van de dosering en op 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 20 36 en 48 uren na het toedienen van de dosering in gehepari- niseerde, geevacteerde buizen verzameld. Het plasma werd afgescheiden en voor later onderzoek van de naproxeen-plasmaspiegels volgens HPLC bevroren. De verkregen plasma-spiegels bepaald voor de preparaten A en B en het standaard 25 Naprosyn*^ tablet (preparaat C) zijn grafisch weergegeven in figuur 1.

Voorbeeld IV.

30

Naproxeennatriumtabletten, 550 mg, waaruit het aktieve materiaal met geregelde snelheid wordt vrijgemaakt .

35 Uit de volgende bestanddelen werden de volgende 83 02 S42 -17- i ? tabletten. vervaardigd:

Bestanddelen gram mg/tablet 1 naproxeennatrium, USP 5.500 550,0 2 hydroxypropylmethylcellulose, USP 412,5 41,25

2208, 15.000 eps (Methocel K15M

Premium) 3 talk, USP 315 31,5 10 4 magnesiumstearaat, NF 35 3,5 5 gedeioniseerd water, USP n 2.100 36,0 *

Totaal gewicht 662,25 gram/tablet 15 * ..

blijft als hydratatiewater voox naproxeennatnum.

Het naproxeennatrium en Methocel K15M werden goed gemengd en daarna met het gezuiverde, gedeioniseerde 20 water tot korrels verwerkt. De korrels werden 12 uren op een blad in een oven met een temperatuur van 50° C gedroogd, met langzame snelheid door een hamermolen, uitgerust met een zeef van 18 gauge geleid en vervolgens goed met de talk en magnesiumstearaat gemengd. Vervolgens wordt het 25 verkregen, homogene matrixmateriaal tot tabletten met een gelijkmatige afmeting en gewicht onder een belasting van 1575 kg geperst.

30 Voorbeeld V.

Er werd een onderzoek verricht ter bepaling van de gemiddelde plasmaspiegels van naproxeen na veelvoudige dosering van 750 mg naproxeentabletten waaruit het aktieve 35 materiaal met geregelde snelheid wordt vrijgemaakt (preparaat Λ ’’i ’ Λ öoüï - -:· l « ·* -18- B van voorbeeld II) die eenmaal elke 24 uren en van naproxeen-tabletten (375 mg) van het merk Naprosyn die eenmaal elke 12 uren werden toegediend. Voor dit onderzoek werden 12 gezonde mannelijke vrijwilligers met een leeftijd van 21-5 35 jaar gekozen. Het werd de deelnemers niet toegestaan gebruik te maken van slaapmiddelen, sedativa, antihistamini-ca of andere enzym-inducerende geneesmiddelen gedurende een maand voor pf tijdens het onderzoek. Geen geneesmiddelen, waaronder alle vrij verkrijgbare geneesmiddelen, of alkohol 10 werden 72 uren voor of tijdens het onderzoek toegestaan.

Het onderzoek was zodanig opgezet dat elke deelnemer gedurende een periode van 5 dagen een van de te onderzoeken geneesmiddelen ontving. Na een nacht vasten werd aan de deelnemers een van de te onderzoeken genees-15 middelen (hetzij een tablet van preparaat B van 750 mg, hetzij een tablet van 375. mg van het merk NaprosyiP^bp 9 uur v.m. volgens een willekeurig schema toegediend.

Op 9 uur n.m. ontvingen die deelnemers die het referentie-produkt Naprosyn^ 375 mg, hadden ontvangen, een tweede 20 dosis van een Naprosyn^7 tablet. De deelnemers werden op een dagelijkse dosis van hetzelfde, te onderzoeken, geneesmiddel, op dezelfde tijd (tijden) van de dag gedurende in totaal 5 dagen toegediend, gehouden.

Elke dag, onmiddellijk voor de dosis op 25 9 uur v.m., werden van elke deelnemer bloedmonsters ge nomen. De bloedmonsters genomen op de morgen van de vijfde dag volgden op een dag vasten. Vervolgens werden bloedmonsters op 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 en 24 uren na de dosis van 9 uur v.m. op de vijfde dag geno-30 men. De monsters werden onderzocht op naproxeen en de ver kregen gemiddelde naproxeenconcentraties van het plasma verkregen met de tabletten waaruit het aktieve bestanddeel met geregelde snelheid werd vrijgemaakt (lijn B) en de Naprosyi^ tabletten waaruit het aktieve bestanddeel niet 35 met een geregelde snelheid werd vrijgemaakt (lijn C) zijn 8302842 *r * -19- weergegeven in figuur 2.

De resultaten uit dit onderzoek waarbij een veelvoudige dosering werd toegediend tonen dat de naproxeen-biobeschikbaarheid verkregen door eenmaal daags toedienen 5 van het tablet waaruit het aktieve materiaal met geregelde snelheid wordt vrijgemaakt (preparaat B), dat 750 mg naproxeen bevat, equivalent is aan dat welke bij tweemaal db daags toedienen van de Naprosyn0^ tabletten van 375 mg wordt verkregen. De verhouding van het gemiddelde piek- 10 niveau van het plasma tot het gemiddelde dalniveau van het plasma verkregen door eenmaal daags toedienen van tabletten van prepraat B bedroeg 1,6:1, terwijl de piek tot dal verhouding van de plasmaspiegel verkregen door (g) toediening van Nap rosyn^tab letten van 375 mg eenmaal 15 gedurende elke 12 uren 1,9:1 bedroeg.

Zoals hierin toegepast, geeft de uitdrukking "ongeveer", gebruikt in verband met het gemiddelde molekuul-gewicht, aan dat het werkelijke gemiddelde molekuulgewieht tot 10 % hoven of onder de vermelde waarde kan liggen.

20 Zoals hierin toegepast, geeft de uitdrukking "ongeveer", gebruikt met betrekking tot de hoeveelheid naproxeen, naproxeennatrium, smeermiddel en andere, desgewenst opgenomen farmaceutisch aanvaardbare excipienten opgenomen in elk tablet, aan dat de werkelijke hoeveelheid 25 van dat bestanddeel kan variëren tot 10 Z boven of onder de vermelde hoeveelheden.

30 g s 9. 9 9 /, o w v w i

Claims

1. Een tablet voor het eenmaal daags oraal toedienen van ongeveer 500-1200 mg naproxeen en/of naproxeen-natrium waaruit het aktieve materiaal met geregelde snelheid wordt afgegeven, met het kenmerk, dat dit tablet een 5 homogene matrix is dat: ongeveer 4-9 gew.% hydroxypropylmethylcellulose met een gemiddeld molekuulgewicht tussen ongeveer 80.000 tot ongeveer 130.000, ongeveer 81-96 gew.% naproxeen en/of naproxeen- 10 natrium, 0,1 tot ongeveer 2 gew.% van een farmaceutisch aanvaardbaar smeermiddel en 0 tot ongeveer 8 gew.% andere, farmaceutisch aanvaardbare, excipienten bevat,

2. Tablet volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit naproxeen bevat.

3. Tablet volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het hydroxypropylmethylcellulose een gemiddeld molekuulgewicht tussen ongeveer 120.000 en 130.000 heeft.

4. Tablet volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat dit ongeveer 5 gew.% hydroxypropylmethylcellulose, ongeveer 92-95 gew.% naproxeen, 0,1 tot ongeveer 2 gew.% magnesiumstearaat, 25 en 0 tot ongeveer 1 gew.% van een farmaceutisch aanvaardbare kleurstof bevat.

5. Tablet volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat de hoeveelheid naproxeen 500 mg bedraagt. \

6. Tablet volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat dit ongeveer 0,01-0,05 gew.% FD & C Yellow φφβ bevat. 8302042 ' η 9 -21-

7. Tablet volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat de hoeveelheid naproxeen 750 mg bedraagt.

8. Tablet volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat dit 0,01-0,05 mg FD & G Yellow ΦΦ6 bevat.

9. Tablet volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat de hoeveelheid naproxeen 1000 mg bedraagt.

10. Tablet volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat dit ongeveer 0,01-0,05 mg FD & C Yellow ΦΦ6 bevat.

10 II. Tablet volgens conclusie I, met het kenmerk, dat het hydroxypropylmethylcellulose een gemiddeld molekuulgewicht van ongeveer 120.000-130.000 heeft.

12. Tablet volgens conclusie 11, 15 met het kenmerk, dat dit tablet ongeveer 5 gew.% hydroxypropylmethylcellulose, ongeveer 85-95 gew.% naproxeen en/of naproxeen- natrium, 0,1 tot ongeveer 2 gew.% van een smeermiddel, 20 en 0 tot ongeveer 8 gew.% van een of een aantal andere farmaceutisch aanvaardbare excipienten bevat.

13. Tablet volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat de hoeveelheid naproxeen of naproxeen- 25 natrium ongeveer 500-550 mg bedraagt.

14. Tablet volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat de hoeveelheid naproxeen of naproxeen-natrium ongeveer 750-800 mg bedraagt.

15. Tablet volgens conclusie 12, 30 met het kenmerk, dat de hoeveelheid naproxeen of naproxeen- natrium 1000-1100 mg bevat.

16. Tablet volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat dit ongeveer 9 gew.% hydroxypropylmethylcellulose, 35 ongeveer 81-91 gew.% naproxeen en/of naproxeen- 83 02 3 42 m m -22- natrium, 0,1 tot ongeveer 2 gew.% van een smeermiddel, en 0 tot ongeveer 8 gew.% van een of aantal 5 andere farmaceutisch aanvaardbare excipienten bevat.

17. Tablet volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat de hoeveelheid naproxeen of naproxeen-natrium ongeveer 500-550 mg bedraagt.

18. Tablet volgens conclusie 16, 10 met het kenmerk, dat de hoeveelheid naproxeen of naproxeen- natrium ongeveer 750-800 mg bedraagt.

19. Tablet volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat de hoeveelheid naproxeen of naproxeen-natrium ongeveer 1000-1100 mg is.

20. Tablet volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het hydroxypropylmethylcellulose een gemiddeld molekuulgewicht van ongeveer 85.000-95.000 heeft.

21. Tablet volgens conclusie 20, met het kenmerk,dat dit 20 ongeveer 7-9 gew.% van het hydroxypropylmethyl cellulose, ongeveer 81-93 gew.% naproxeen en/of naproxeen- natrium, 0,1 tot ongeveer 2 gew.% van een smeermiddel 25 en 0 tot ongeveer 8 gew.% van een of een aantal andere farmaceutisch aanvaardbare excipienten bevat.

22. Tablet volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat de hoeveelheid naproxeen of naproxeen-30 natrium ongeveer 500-550 mg bedraagt...

23. Tablet volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat de hoeveelheid naproxeen of naproxeen-natrium ongeveer 750-800 mg bedraagt.

24. Tablet volgens conclusie 21, 35 met het kenmerk, dat de hoeveelheid naproxeen of naproxeen- 8302342 3 1 4 -23- natrium ongeveer 1000-1100 mg bedraagt.

25. Tablet volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit naproxeennatrium bevat-

26. Tablet volgens conclusie 25, 5 met bet kenmerk, dat dit ongeveer 6-8 gew.% hydroxypropylmethylcellulose met een gemiddeld molekuulgewicht tussen ongeveer 120.000 en 130.000, ongeveer 82-90 gew.% naproxeennatrium, 10 0,1 tot ongeveer 2 gew.% van een smeermiddel, ongeveer 4-6 gew.% van een farmaceutisch aanvaardbaar glijmiddel, en 0 tot ongeveer 2 gew.% van een of een aantal 15 andere farmaceutisch aanvaardbare excipienten bevat.

27. Tablet volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat de hoeveelheid naproxeennatrium ongeveer 550 mg’bedraagt.

28. Tablet volgens conclusie 26, 20 met het kenmerk, dat de hoeveelheid naproxeennatrium ongeveer 1100 mg bedraagt.

29. Tablet volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het smeermiddel magnesiums tear aat is.

30. Tablet volgens conclusie 2, 25 met het kenmerk, dat het hydroxypropylmethylcellulose onge veer 4-6 gew.% van het tablet uitmaakt.

31. Tablet volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de hoeveelheid naproxeen ongeveer 500 mg bedraagt.

32. Tablet volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de hoeveelheid naproxeen ongeveer 750 mg bedraagt.

33. Tablet volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de hoeveelheid naproxeen ongeveer 1000 35 mg is. 83 02 S42 m ·# -24-

34. Tabletten zoals beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 5 Ύ βζΖΟΖ 842