DK162814B - Tabletter med kontrolleret afgivelse, indeholdende naproxen eller naproxennatrium - Google Patents
Tabletter med kontrolleret afgivelse, indeholdende naproxen eller naproxennatrium Download PDFInfo
- Publication number
- DK162814B DK162814B DK553683A DK553683A DK162814B DK 162814 B DK162814 B DK 162814B DK 553683 A DK553683 A DK 553683A DK 553683 A DK553683 A DK 553683A DK 162814 B DK162814 B DK 162814B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- approx
- naproxen
- weight
- controlled release
- release tablet
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i
DK 162814 B
Den foreliggende opfindelse angår præparater med kontrolleret afgivelse indeholdende (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre (naproxen) eller dets farmaceutisk acceptable natriumsalt (naproxen-natrium) . Mere specifikt angår opfindelsen en oral doseringsform om-5 fattende en homogen dispersion af naproxen eller naproxennatrium i en matrix af hydroxypropylmethylcellulose, som giver en afgivelsesperiode, der er egnet til daglig dosering og udviser god biotilgængelighed.
Naproxen og naproxennatrium er velkendte og almindeligt anvendte 10 antiinflammatoriske medikamenter med analgetiske og antipyretiske egenskaber. De anvendes til lindring af smerte og betændelse i almindelighed og til specifikke tilstande såsom arthritis og dysmenor-rhoea. Naproxen er tilgængeligt i tabletter på 250 mg, 375 mg og 500 mg og administreres almindeligvis i terapeutiske doser på 500-15 1000 mg pr. dag med doseringsintervaller på 8-12 timer. Naproxen natrium er tilgængeligt i tabletter på 275 mg og administreres almindeligvis i terapeutiske doser på 550-1100 mg pr. dag med doseringsintervaller på 8-12 timer.
Hydroxypropylmethylcelluloser er kommercielt tilgængelige i forskel-20 lige kvaliteter og under forskellige handelsnavne, hertinder Methocel® E, F, J og K (alle hidtil betegnet Methocel® HG) fra The Dow Chemical Co., USA, HPM fra British Celanese, Ltd., England og Me to lose SH fra Shin-Etsu, Ltd., Japan. De forskellige kvaliteter, som er tilgængelige under et givet handelsnavn, repræsenterer forskelle i methoxy-25 og hydroxypropyl-indhold samt i molekylvægt og viskositet. Handelsmæssige betegnelser for de forskellige hydroxypropylmethylcelluloser afspejler deres individuelle viskositetstyper og er baseret på visko-siteteme af 2%'s vandige opløsninger ved 20eC som bestemt i henhold til den metode, der er beskrevet i United States Pharmacopeia, Rev.
30 20. Viskositeteme går fra 15 cps til 30.000 cps og repræsenterer gennemsnitlige molekylvægte på fra ca. 10.000 til over 150.000. Hver af de forskellige grader under et givet handelsnavn er hydroxypropylmethylcellulose af en enkelt viskositetstype, fx 50 cps, 100 cps, 4000 cps, 15.000 cps, etc.
DK 162814 B
2 Lægemidler med kontrolleret afgivelse er et område, der er blevet mere og mere vigtigt i formuleringen, fremstillingen og markedsføringen af nye farmaceutiske produkter. Teknologierne og tilsvarende produkter inden for dette område beskrives på forskellig måde som 5 bl.a. farmaceutiske præparater med forlænget afgivelse, kontrolleret afgivelse, forlænget virkning, depotpræparater, repositionspræpara-ter, præparater med forsinket virkning, forsinket afgivelse og tidsindstillet afgivelse. Ved beskrivelsen af den foreliggende opfindelse anvendes udtrykket "kontrolleret afgivelse" til at betegne, at der 10 udøves kontrol både over varigheden og profilen af medikamentets in vivo-afgivelseskurve.
Lægemiddeldoseringsformer med kontrolleret afgivelse- giver mange fordele fremfor konventionelle doseringsformer for bestemte lægemidler. Af stor betydning både praktisk og terapeutisk er nedgangen i 15 den administrationshyppighed, der kræves for at opnå den ønskede effekt. En doseringsform, som kun tages én gang om dagen, forbedrer i høj grad patientefterlevelsen, og ved at udstrække lægemidlets aktivitet til hele natten gøres det muligt for patienten at sove uforstyrret til om morgenen. Ved at gøre et lægemiddelregimen mere accep-20 tabelt forbedres patientefterlevelsen og dermed terapien.
En anden vigtig terapeutisk fordel ved nogle lægemiddeldoserings-former med kontrolleret afgivelse er en reduktion i svingningen af lægemiddelplasmakoncentrationer. Den farmakologiske basis for at minimere svingninger i lægemiddelplasmaniveauer stammer fra tre 25 fundamentale principper. For det første har ethvert lægemiddel et terapeutisk blodniveau, som må opnås, hvis den ønskede gunstige virkning skal opnås ud fra brugen deraf. Når den tilstand, der skal behandles, kræver multiple doser over et længere tidsrum, er det terapeutiske blodniveau det lægemiddelniveau, som må opretholdes for 30 at gøre lægemidlets effektivitet maksimal. For det andet har de fleste lægemidler toxiske blodniveauer, som definerer den grænse, over hvilken der opleves ugunstige reaktioner eller bivirkninger. For det tredie er lægemiddelkoncentration/reaktionskurven for de fleste lægemidler en sådan, at aktiviteten er omtrent proportional med 35 logaritmen til koncentrationen. Ud fra disse farmakologiske principper kan der afledes en begrundelse for nøje opretholdte lægemid-
DK 162814 B
3 delplasmaniveauer. Adskillige år med kliniske forsøg har underbygget denne begrundelse, og det er nu almindeligt anerkendt, at når en kontinuerlig lægemiddelbehandling er ønskelig, gøres terapien optimal, når lægemiddelplasmakoncentrationen opretholdes nær det tera-5 peutiske niveau.
Lægemiddeladministrationsmåden kan påvirke tidsforløbet af terapeutisk virkning ved at påvirke profilen af lægemiddelkoncentration i blodet. Sædvanlige lægemiddeldoseringsformer absorberes hurtigt i kredsløbet og metaboliseres derefter; blodniveauprofilen af lægemid-10 let efter en enkelt sædvanlig dosis defineres typisk ved en høj top i begyndelsen efterfulgt af et hurtigt fald, hvis hældning og varighed afhænger af faktorer som lægemidlets halveringstid. Den høje top i begyndelsen er typisk væsentligt større end det terapeutiske plasmakoncentrationsområde og repræsenterer en stor del af lægemidlet 15 indeholdt i doseringsformen. Efter multiple periodiske doser opnås en stabil gennemsnitlig lægemiddelplasmakoncentration, men det absolutte niveau svinger i toppe og bølgedale over og under det gennemsnitlige niveau.
Derimod kan lægemiddeldoseringsformer med kontrolleret afgivelse 20 forlænge varigheden af de terapeutiske lægemiddelniveauer i blodet og minimere eller endog undgå den indledende top i blodniveaukoncentra-tionen, som er typisk for konventionelle doseringsformer.
En nedgang i svingningerne i lægemiddelplasmaniveauerne opnås ved at afveje afgivelseshastigheden in vivo mod lægemidlets farmakokinetiske 25 egenskaber, dvs. absorption, distribution, metabolisme og ekskretion, således at variationen i lægemiddelplasmaniveauet minimeres. Tidsforløbet af forandringen i lægemiddelkoncentrationen i blodet er nettoresultatet af lægemidlets administrationshyppighed og dets farmakokinetiske opførsel i kroppen.
30 Sædvanlige doseringsformer af naproxen og naproxennatrium administreres 2-3 gange daglig for at opretholde terapeutiske blodniveauer og minimere forskellen mellem blodniveauer på toppen og i bølgedalen under et terapeutisk regimen med multiple doseringer. Blodniveaufor-hold på ca. 2:1 fra toppen til bølgedalen opnås sædvanligvis med
DK 162814 B
4 disse regimener. For at gøre lægemidlets terapeutiske virkning så stor som mulig er det ønskeligt at minimere forholdet mellem top- og bølgedalsblodniveauer så meget som muligt, hvilke niveauer er.opnået under terapi med multiple doser. Formuleringer med kontrolleret 5 afgivelse muliggør almindeligvis mindre hyppige doserings intervaller for at opnå acceptable blodniveauforhold mellem top og bølgedal.
Der er udviklet mange forskellige typer af orale doseringsformer med kontrolleret afgivelse, men hver af dem har ulemper, som påvirker deres egnethed til et bestemt lægemiddel- og terapeutisk formål.
10 Store variationer i forskellige lægemidlers fysisk/kemiske og farma-kokinetiske egenskaber medfører sådanne varierede krav til udformningen af lægemiddelformuleringer med kontrolleret afgivelse, at formuleringer, som er egnede til ét lægemiddel, ikke sædvanligvis kan forudses at kunne anvendes til andre lægemidler. En formulering, 15 som inkorporerer lægemidlet i en opløselig eller eroderbar matrix, er ønskelig på grund af dens nemme fremstillelighed, ringe forekomst af variationer fra det ene parti til det andet og relativt lave omkostninger. Anvendelsen af hydrofile gummier såsom hydroxypropylmethyl-cellulose som matrixmaterialer med forlænget afgivelse er kendt og er 20 blevet påvist med mange forskellige aktive bestanddele. Der kendes imidlertid ingen formulering af denne type, som er velegnet til kontrolleret afgivelse af enten naproxen eller naproxennatrium.
Christenson og Dale (USA-patentskrift nr. 3.065.143) beskrev anvendelsen af visse hydrofile gummier, herunder hydroxypropylmethylcel-25 lulose, som basismaterialer for bærere ved fremstillingen af farmaceutiske tabletter med forlænget afgivelse. Tabletterne bestod i det væsentlige af en blanding af et lægemiddel i kombination med mindst 1/3 vægtdel af den hydrofile gummi. Eksempel 1 og 7 beskriver anvendelsen af Methocel® 60HG 4.000 cps (nu kendt som Methocel® E4M), 30 som har en gennemsnitlig molekylvægt på 93.000, beregnet ud fra data i Handbook of Methocel Cellulose Ether Products (The Dow Chemical Co., 1974). Eksempel 4 beskriver anvendelsen af Methocel® 90HG 4.000 cps, og eksempel 5 beskriver anvendelsen af Methocel® 90HG 15.000 cps (nu kendt som henholdsvis Methocel® E4M og K15M). Viskositetskvalite-35 terne på 4.000 cps og 15.000 cps indikerer, at polymererne’har en gennemsnitlig molekylvægt på henholdsvis 89.000 og 124.000. Forholdet
DK 162814 B
5 mellem polymer og lægemiddel i eksemplerne går fra 1:2 til 10:1, og varigheder af forlænget afgivelse på op til 12 timer in vitro beskrives .
Schor og Nigalaye (USA-patentskrift nr. 4.369.172, 1983) har beskre-5 vet anvendelsen af visse hydroxypropylmethylcelluloser til "terapeutiske præparater med forlænget afgivelse". I dette tilfælde er bærergrundmaterialet lavviskos hydroxypropylmethylcellulose med en gennemsnitlig molekylvægt på under 50.000 og et hydroxy/propoxy-indhold på 9-12%. Specifikt citeret som eksempler svarende til disse 10 kriterier er Methocel® E50 og Metolose 60SH50, som er hydroxypropylmethylcelluloser med en viskositetsgrad på 50 cps og med en gennemsnitlig molekylvægt på ca. 23.000. Eksempel 1-4 beskriver tabletter, der i det væsentlige består af ca. 57 vægtprocent af det ene eller det andet af disse to materialer i kombination med lithiumcarbonat.
15 Tabletterne vejede ca. 700 mg og frigjorde den aktive bestanddel i op til 14 timer in vitro. Eksempel 5-6 beskriver aspirintabletter med forlænget afgivelse, i hvilke hydroxypropylmethylcellulosebærergrund-materialet udgør 16,5% af tablettens totale vægt. Tabletterne havde en gennemsnitlig vægt på 787 mg og frigjorde 650 mg aspirin in vitro 20 over en periode på 6-8 timer. Yderligere eksempler i USA-patentskrift nr. 4.369.172 viser tabletter, der indeholder 16-20 vægtprocent af polymeren, og afgivelse af den aktive bestanddel i løbet af 1-6 timer in vitro.
Dow Chemical Company har udgivet en brochure med titlen Formulating 25 Sustained Release Pharmaceutical Products with Methocel (1982), som beskriver de forskellige kommercielt tilgængelige Methocel®-polymerer og identificerer deres relative viskositeter, hydratiseringshastig-heder og gelstyrkeegenskaber. Brochuren angiver også kriterier til formulering af farmaceutiske produkter med forlænget afgivelse.
30 Selv om ideen med at anvende hydroxypropylmethylcellulose i orale doseringsformer til at forlænge lægemidlers frigørelseshastigheder i kredsløbet er kendt, og forlænget afgivelse af forskellige aktive bestanddele fra sådanne doseringsformer er blevet påvist, frembyder den tilgængelige teknik til formulering af orale former af naproxen 35 og naproxennatrium med kontrolleret afgivelse adskillige ulemper.
DK 162814 B
6
For det første er det klart ud fra den ovenfor anførte beskrivelse af den relevante kendte teknik, at hidtil kendte tabletformuleringer med forlænget afgivelse er baseret på temmelig høje niveauer af hydroxy-propylmethylcellulose for at opnå en tilstrækkelig varighed af læge-5 middelafgivelsen. Det største problem ved anvendelsen af enhver af disse formuleringer er det yderligere volumen af den resulterende tablet. I tørre orale doseringsformer er der en omtrentlig øvre grænse for tabletomfanget, som vil blive tolereret af patienten.
Denne grænse varierer fra patient til patient, men kan være så lav 10 som 650 mg. Med lægemidler såsom naproxen, hvis terapeutiske doseringsområde er 500-1200 mg/dag, vil det yderligere tabletomfang, som dannes ved inkorporering af store mængder matrixmateriale, således gøre tabletterne uacceptable for mange patienter.
Selv om den kendte teknik påviser forlænget lægemiddelafgivelse in 15 vitro fra adskillige formuleringer, der anvender hydroxypropylmethyl-cellulose, stiller de farmakokinetiske egenskaber af in vitro-lægemiddelafgivelse, absorption, distribution, metabolisme og ekskretion større krav til udformningen af tabletformuleringen med formuleret afgivelse, end hvad der fremgår af in vitro-forsøg. Den foreliggende 20 opfindelse angår en hidtil ukendt oral doseringsformulering med kontrolleret afgivelse af naproxen eller naproxennatrium, som giver forlængede terapeutiske lægemiddelplasmaniveauer i mindst 24 timer og kræver en overraskende lille mængde, 4-9 vægtprocent, hydroxypropyl-methylcellulose. Det lave niveau af matrixmateriale, der kræves i 25 henhold til den foreliggende opfindelse, muliggør en naproxen- eller naproxennatriumdoseringsform uden et for stort voltanen, der administreres én gang daglig, og som har vægt- og størrelseskarakteristika, som gør den velegnet til praktisk og acceptabel administration til patienten. Stadig administration én gang daglig af tabletterne med 30 kontrolleret afgivelse ifølge den foreliggende opfindelse giver også mindre svingninger i lægemiddelplasmakoncentration, end hvad der opnås ved stadig administration to gange daglig af sædvanlige naproxen- og naproxennatriumtabletter. Herudover er den hidtil ukendte formulering fordelagtig ud fra et fremstillings synspunkt, eftersom 35 den kun kræver tilstedeværelsen af tre elementer: naproxen eller naproxennatrium, hydroxypropylmethylcellulose og et glittemiddel.
DK 162814 B
7
Den foreliggende opfindelse angår en tablet med kontrolleret afgivelse til oral administration én gang daglig af ca. 500 - ca. 1200 mg naproxen eller naproxennatrium, som består af en homogen matrix indeholdende: 5 ca. 4 til ca. 9 vagtprocent hydroxypropylmethylcellulose med en gennemsnitlig molekylvægt i området fra ca. 80.000 til ca.
130.000, ca. 81 til ca, 96 vægtprocent naproxen eller naproxennatrium, 0,1 til ca. 2 vægtprocent af et farmaceutisk acceptabelt glitte-10 middel, og 0 til ca. 8 vægtprocent af andre farmaceutisk acceptable ex-cipienser.
I nærværende beskrivelse og krav betegner udtrykker "ca.", når det anvendes i sammenhæng med gennemsnitlige molekylvægte, at den fakti-15 ske gennemsnitlige molekylvægt kan variere op til 10Z over eller under den angivne værdi.
I nærværende beskrivelse og krav betegner udtrykket "ca.", når det anvendes under henvisning til mængden af naproxen, naproxennatrium, glittemiddel eller andre eventuelt inkorporerede farmaceutisk accep-20 table excipienser i hver tablet, at den faktiske mængde af den bestanddel kan variere op til 10Z over eller under de angivne mængder.
Tabletmatrixen indeholder en mindre mængde af et farmaceutisk acceptabelt glittemiddel såsom magnesiumstearat til at hjælpe ved tabletteringsprocessen. Denne mængde vil sædvanligvis variere mellem ca.
25 0,1 og 2% og udgør fortrinsvis ca. 1Z af tablettens totale vægt.
Egnede tabletglittemidler omfatter magnesiums tearat, stearinsyre, calciums tearat og lignende eller blandinger deraf. Magnesiumstearat er foretrukkent.
Tabletmatrixen kan eventuelt indeholde mindre mængder af andre far-30 maceutisk acceptable excipienser såsom farvestoffer og granulatglit-
DK 162814 B
8 temidler ("glidents"). Egnede farvestoffer omfatter FD&C Yellow nr.
5, FD&C Yellow nr. 6 og FD&C Blue nr. 2 og udgør sædvanligvis 1% eller mindre af tabletvægten. Egnede granulatgiittemidler omfatter farmaceutiske kvaliteter af talkum og kolloidt siliciumdioxid og 5 udgør sædvanligvis 7% eller mindre af tabletvægten.
I nærværende beskrivelse og krav betegner udtrykket "matrix" en ensartet blanding af naproxen, hydroxypropylmethylcellulose, et glittemiddel og andre eventuelt inkorporerede excipienser. Et vigtigt aspekt af den foreliggende opfindelse er, at hydroxypropylmethyl-10 cellulosen er ensartet dispergeret i hele matrixen for at opnå ensartet lægemiddelafgivelse. Matrixen kan fremstilles ved enhver farmaceutisk acceptabel teknik, som giver ensartet blanding, herunder tørblanding, konventionel vådgranulering, kompressionsgranulering og granulering i et fluidiseret leje. Tabletter kan fremstilles ud fra 15 den resulterende matrix ved en hvilken som helst kendt tablettering-steknik.
Ifølge den foreliggende opfindelse kan den mængde af naproxen eller naproxennatrium, som er inkorporeret i en tablet, ligge mellem ca.
500 og ca. 1200 mg. Det terapeutiske område på ca. 500-1100 mg pr.
20 tablet indikeres til behandling af arthritissmerter, dysmenorrhoea og andre tilstande. Tabletten ifølge den foreliggende opfindelse giver en afgivelsesperiode, der er egnet til dosering én gang daglig, dvs. én gang inden for en 24 timers periode. Sædvanligvis administreres naproxen og naproxennatrium i niveauer på 500-550, 750-800 eller 25 1000-1100 mg/dag afhængig af lægens bedømmelse af patientens behov.
Naproxen administreres sædvanligvis i niveauer på 500, 750 eller 1000 mg/dag, medens naproxennatrium sædvanligvis administreres i niveauer på 550 eller 1100 mg/dag.
Den hydroxypropylmethylcellulose, der anvendes i den foreliggende 30 opfindelse, er en vandopløselig celluloseether og er kommercielt tilgængelig i forskellige kvaliteter under de ovenfor anførte handelsnavne. Disse polymerers fysisk-kemiske egenskaber varierer inden for et bredt område. Foretrukne udførelsesformer ifølge opfindelsen anvender polymerer i premiumkvalitet af en enkelt viskositetstype med 35 en gennemsnitlig molekylvægt i området ca. 80.000-130.000.
DK 162814 B
9
Den gennemsnitlige molekylvægt af hydroxypropylmethylcellulosen, som anvendes i tabletmatrixen, påvirker i væsentlig grad afgivelsesprofilen, som opnås. Den gennemsnitlige molekylvægt (Mw) er summen af de enkelte molekylvægte af en repræsentativ prøvepopulation af molekyler 5 divideret med antallet af molekyler i prøven og beregnes ud fra det begrænsende osmotiske tryk af opløsningsmidlet, efterhånden som koncentrationen af hydroxypropylmethylcellulose nærmer sig nul. Hydroxypropylmethylcellulosen må have en gennemsnitlig molekylvægt i området ca. 80.000 til ca. 130.000, fortrinsvis fra ca. 120.000 til 10 ca. 130.000. Når polymeren har en gennemsnitlig molekylvægt på 120.000- 130.000, udgør den fortrinsvis 4-6 vægtprocent af en na-proxentablet med kontrolleret afgivelse eller ca. 6-8 vægtprocent af en naproxennatriumtablet med kontrolleret afgivelse. Et andet fore-trukkent område af gennemsnitlig molekylvægt er ca. 85.000 til ca.
15 95.000. Når polymeren har en gennemsnitlig molekylvægt inden for dette område, udgør den fortrinsvis ca. 7-9 vægtprocent af naproxen-eller naproxennatriumtabletten med kontrolleret afgivelse.
Hydroxypropylmethylcelluloser, som har gennemsnitlige molekylvægte i det område, der er egnet til anvendelse i tabletmatrixen, er til-20 gængelige som enkelt viskositetstype polymerer. I nærværende beskrivelse og krav betegner udtrykket "enkelt viskositetstype" kommercielt tilgængelige kvaliteter af hydroxypropylmethylcellulose, hvis kommercielle betegnelser afspejler deres individuelle viskositetstype.
Eksempler på hydroxypropylmethylcelluloser med enkelt viskositets-25 type, som er egnede til anvendelse i den foreliggende opfindelse, omfatter Methocel® Premium K4M, A4M, E4M og F4M (Dow Chemical Co., USA), som er polymerer med en viskositet på 4000 cps og gennemsnitlige molelylvægte i området 85.000-95.000, og Methocel® K15M, en polymer med en viskositet på 15.000 cps og en gennemsnitlig molekyl-30 vægt i området 120.000-130.000. Andre egnede polymerer omfatter Metolose 60SH, 65SH og 90SH, viskositetskvaliteter 4000, 8000 og 15.000, tilgængelige fra Shin-Etsu Ltd., Japan. Specielt foretrukne hydroxypropylmethylcelluloser er Methocel® K4M Premium og Methocel® K15M Premium.
DK 162814 B
10
Tabletten med kontrolleret afgivelse ifølge den foreliggende opfindelse giver terapeutiske blodniveauer af naproxen eller naproxen-natrium i mindst 24 timer og er således egnet til administration én gang daglig. Svingninger i blodniveauer under multi-dosis terapeuti-5 ske behandlinger minimeres ved tabletterne ifølge den foreliggende opfindelse, således at forholdet mellem gennemsnitlig topplasmakon-centration og gennemsnitlig laveste plasmakoncentration er 2:1 eller mindre.
Opfindelsen belyses nærmere under henvisning til tegningen, hvor 10 fig. I er en grafisk illustration af resultaterne af det i eksempel 3 beskrevne forsøg og viser komparative plasmaniveauer af naproxen i løbet af en 48 timers periode, som er opnået ved enkeltdoser af to forskellige 750 mg-formuleringer med kontrolleret afgivelse ifølge den foreliggende opfindelse som beskrevet 15 i eksempel 1 og 2 (linierne A og B) sammenlignet med en enkelt dosis (2 x 375 mg tabletter) Naprosyn® naproxen (linie C), fig. II er en grafisk illustration af resultaterne af det i eksempel 5 beskrevne forsøg og viser komparative gennemsnitlige plasmakoncentrationer af naproxen over en 24 timers periode på 20 dag 5 af et multipeldosis-studium. De gennemsnitlige plasmakon centrationer er stabile niveauer, der er opnået ved administration én gang daglig af 750 mg- formuleringen med kontrolleret afgivelse ifølge den foreliggende opfindelse (formulering B, eksempel 2, linie B på fig. II) eller ved administration én gang 25 hver 12. time af Naprosyn® naproxen, 375 mg (linie C på fig.
II).
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.
DK 162814 B
11 EKSEMPEL 1 og 2 1. Naproxentabletter med forlænget afgivelse, 750 mg (formulering A)
Der blev fremstillet tabletter ud fra følgende bestanddele:
Bestanddele gram mg/tablet 5 _ 1 naproxen, USP 3.555 750,0 2 hydroxypropylmethylcellulose, USP 2208, 15.000 cps (Methocel® K15M Premium) 356 75,1 10 3 magnesiumstearat, NF 40 8,4 4 deioniseret vand, USP 1.896 ml*
Total vægt 0,83 gram/tablet 15 2. Naproxentabletter med forlænget afgivelse, 750 mg (formulering B)
Der blev fremstillet tabletter ud fra følgende bestanddele:
Bestanddele grammg/tablet 1 naproxen, USP 3.402 750,0 20 2 hydroxypropylmethylcellulose, USP 2208, 15.000 cps (Methocel® K15M Premium) 179 39,5 3 magnesiumstearat, NF 38 8,4 4 deioniseret vand, USP 1.004 ml* 25 _
Total vægt 0,80 gram/tablet * Fjernet under fremstillingen.
Formulering A og B blev fremstillet og lavet til tabletter som føl-30 ger: Naproxen og Methocel® K15M blev blandet grundigt og derefter granuleret med det rensede vand. Granulatet blev tørret på en bakke i
DK 162814 B
12 en 50°C varm ovn i 16 timer, derefter lod man det langsomt passere gennem en hammermølle udstyret med en 1 mm's sigte, hvorefter det blev grundigt blandet med magnesiumstearatet. Det resulterende homogene matrixmateriale blev presset til tabletter med ensartet vægt og 5 størrelse. Tabletter med formulering A blev presset ved et tryk på 1360 kg, og tabletter med formulering B blev presset ved et tryk på 1814 kg.
EKSEMPEL 3
Der udførtes et forsøg for at bestemme blodniveauerne af naproxen 10 efter administration af enkeltdoser af formuleringerne A og B med kontrolleret afgivelse (eksempel 1 og 2) i løbet af en 48 timers periode under anvendelse af to Naprosyn® 375 mg's tabletter, en form af naproxen uden kontrolleret afgivelse, som sammenligningsstandard.
Seks sunde mandlige frivillige forsøgspersoner, 21-35 år gamle, blev 15 udvalgt til forsøget. Deltagerne fik ikke tilladelse til at anvende sovemidler, beroligende midler, antihistaminer eller andre enzyminducerende lægemidler i en måned før eller under forsøget. Ingen lægemidler, herunder alle håndkøbspræparater, eller alkohol blev tilladt 72 timer før eller under forsøgsperioden.
20 Forsøget blev udført som følger:
Efter faste natten over blev enkeltdoser af forsøgs lægemiddelformuleringerne administreret til hver deltager kl. 8.00 om morgenen på hver af tre doseringsdage, som var med en uges mellemrum. Deltagerne blev udvalgt tilfældigt, og hver deltager modtog hver formulering én 25 gang. Forsøgsdeltagerne fortsatte med at faste, indtil blodprøven efter 4. time var blevet taget.
10 ml helblod blev opsamlet i hepariniserede lufttomme rør på forsøgsdagene umiddelbart før dosering og ved 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 36 og 48 timer efter dosering. Plasma blev skilt 30 fra og frosset ned til senere bestemmelse af naproxenplasmaniveauer ved høj tryksvæskechromatografi. De resulterende plasmaniveauer be-
DK 162814B
13 stemt for formuleringerne A og B og standard Naprosyn®- tabletten (formulering C) er vist grafisk i fig. I.
EKSEMPEL 4
Naproxennatriumtabletter med kontrolleret afgivelse, 550 mg 5 Der fremstilles tabletter ud fra følgende bestanddele:
Bestanddele gram mg/tablet 1 naproxennatrium, USP 5.500 550,0 2 hydroxypropylmethylcellulose, 10 USP 2208, 15.000 cps (Methocel® K15M Premium) 412,5 41,25 3 talkum, USP 315 31,5 4 magnesiumstearat, NF 35 3,5 5 deioniseret vand, USP n 2.100 ml 36,0* 15 _
Total vægt . 662,25 mg/tablet * Bliver tilbage som hydratiseringsvand til naproxennatrium
Naproxennatrium og Methocel® K15M blandes grundigt og granuleres 20 derefter med det rensede deioniserede vand. Granulatet tørres på en bakke i en 50“C varm ovn i 12 timer, lades langsomt passere gennem en hammermølle, som er udstyret med en 1 mm's sigte, og blandes derefter grundigt med talkum og magnesiumstearat. Det resulterende homogene matrixmateriale presses derefter til tabletter med ensartet størrelse 25 og vægt ved et tryk på 1588 kg.
EKSEMPEL 5
Der udførtes et forsøg til bestemmelse af de gennemsnitlige plasmaniveauer af naproxen efter multipel dosering af 750 mg's naproxentab-letter med kontrolleret afgivelse (formulering B i eksempel 2), der 14
DK 162814B
blev administeret én gang hver 24. time, og af Naprosyn® naproxen (375 mg) tabletter, der blev administreret én gang hver 12. time.
Tolv sunde mandlige frivillige forsøgspersoner, 21-35 år gamle, blev udvalgt til forsøget. Deltagerne fik ikke tilladelse til at anvende 5 sovemidler, beroligende midler, antihistaminer eller andre enzyminducerende lægemidler i en måned før eller under forsøget. Ingen lægemidler, herunder alle håndkøbspræparater, eller alkohol blev tilladt 72 timer før eller tinder forsøgsperioden.
Forsøget var udformet som et tovejs krydsforsøg, i hvilket hver for-10 søgsperson modtog ét af forsøgslægemidlerae i løbet af en 5 dages periode. Efter faste natten over blev deltagerne indgivet ét af forsøgslægemidlerae (enten én 750 mg's tablet med kontrolleret afgivelse med formulering B eller én 375 mg's Naprosyn®-tablet) kl. 9.00 om morgenen ifølge et randomiseret skema. Kl. 9.00 om aftenen fik de 15 deltagere, som var blevet indgivet sammenligningsproduktet, Naprosyn®, 375 mg, deres anden dosis på én Naprosyn®-tablet. Deltagerne blev holdt på en daglig dosis af det samme forsøgslægemiddel administreret på samme tidspunkt (eller tidspunkter) på dagen i løbet af i alt 5 dage.
20 Hver dag umiddelbart før dosis kl. 9.00 om morgenen blev der taget blodprøver fra hver deltager. Blodprøver taget om morgenen på den 5. dag efterfulgte en faste natten over. Efterfølgende blodprøver blev taget ved 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 og 24 timer efter dosis kl. 9.00 om morgenen på den 5. dag. Prøverne blev testet for 25 naproxen, og de resulterende gennemsnitlige naproxenplasmakoncen- trationer opnået med tabletterne med kontrolleret afgivelse (linie B) og Naprosyn®-tabletterne uden kontrolleret afgivelse (linie C) er vist på fig. II.
Resultaterne fra dette multipeldosis-forsøg viser, at naproxens 30 biotilgængelighed, der blev opnået ved administration én gang daglig af tabletten med kontrolleret afgivelse (formulering B) indeholdende 750 mg naproxen, svarer til den, der blev opnået ved administration to gange daglig af Naprosyn® 375 mg's tabletter. Forholdet mellem gennemsnitligt topplasmaniveau og gennemsnitligt laveste plasmaniveau 35 opnået ved administration én gang daglig af formulering B-tabletter
Claims (32)
1. Tablet med kontrolleret afgivelse til oral administration én gang daglig af ca. 500 - ca. 1200 mg naproxen eller naproxennatrium, kendetegnet ved, at den består af en homogen matrix indeholdende : ca. 4 til ca. 9 vægtprocent hydroxypropylmethylcellulose med 10 en gennemsnitlig molekylvægt i området fra ca. 80.000 til ca. 130.000, ca, 81 til ca. 96 vægtprocent naproxen eller naproxennatrium, 0,1 til ca. 2 vægtprocent af et farmaceutisk acceptabelt glittemiddel og 15. til ca. 8 vægtprocent af andre farmaceutisk acceptable excipienser.
2. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den indeholder naproxen.
3. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 2, 20 kendetegnet ved, at hy dr oxypr opy lme thy Ice 1 lul os en har en gennemsnitlig molekylvægt på ca. 120.000 til ca. 130.000.
4. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den indeholder: ca. 5 vægtprocent hydroxypropylmethylcellulose, 25 ca. 92 til ca. 95 vægtprocent naproxen, DK 162814 B 0,1 til ca. 2 vægtprocent magnesiumstearat og 0 til ca. 1 vægtprocent af et farmaceutisk acceptabelt, farvestof.
5. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 4, 5 kendetegnet ved, at mængden af naproxen er 500 mg.
6. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 5, kendetegnet ved, at den indeholder ca. 0,01 til ca. 0,05 vægtprocent FD&C Yellow nr. 6.
7. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 4, 10 kendetegnet ved, at mængden af naproxen er 750 mg.
8. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 7, kendetegnet ved, at den indeholder 0,01-0,05 mg FD&C Yellow nr. 6.
9. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 4, 15 kendetegnet ved, at mængden af naproxen er 1000 mg.
10. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 9, kendetegnet ved, at den indeholder ca. 0,01 til ca. 0,05 mg FD&C Yellow nr. 6.
11. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 1, 20 kendetegnet ved, at hydroxypropylmethylcellulosen har en gennemsnitlig molekylvægt på ca. 120.000 til ca. 130.000.
12. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 11, kendetegnet ved, at den indeholder: ca. 5 vægtprocent hydroxypropylmethylcellulose, 25 ca. 85 til ca. 95 vægtprocent naproxen eller naproxennatrium, 0,1 til ca. 2 vægtprocent glittemiddel og DK 162814B O til ca. 8 vægtprocent af andre farmaceutisk acceptable excipienser.
13. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 12, kendetegnet ved, at mængden af naproxen eller naproxen- 5 natrium er ca. 500 til ca. 550 mg.
14. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 12, kendetegnet ved, at mængden af naproxen eller naproxen-natrium er ca. 750 til ca. 800 mg.
15. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 12, 10 kendetegnet ved, at mængden af naproxen eller naproxen-natrium er 1000-1100 mg.
16. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 11, kendetegnet ved, at den indeholder: ca. 9 vægtprocent hydroxypropylmethylcellulose, 15 ca. 81 til ca. 91 vægtprocent naproxen eller naproxennatrium, 0,1 til ca. 2 vægtprocent glittemiddel og 0 til ca. 8 vægtprocent af andre farmaceutisk acceptable excipienser.
17. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 16, 20 kendetegnet ved, at mængden af naproxen eller naproxennatrium er ca. 500 til ca. 550 mg.
18. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 16, kendetegnet ved, at mængden af naproxen eller naproxennatrium er ca. 750 til ca. 800 mg. DK 162814 B
19. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 16, kendetegnet ved, at mængden af naproxen eller naproxen-natrium er ca. 1000 til ca. 1100 mg.
20. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 1, 5 kendetegnet ved, at den indeholder: ca. 7 til ca. 9 vægtprocent hydroxypropylmethylcellulose, ca. 81 til ca. 93 vægtprocent naproxen eller naproxennatrium, 0,1 til ca. 2 vægtprocent glittemiddel og 0 til ca. 8 vægtprocent af andre farmaceutisk acceptable 10 excipienser.
21. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 20, kendetegnet ved, at mængden af naproxen eller naproxennatrium er ca. 500 til ca. 550 mg.
22. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 20, 15 kendetegnet ved, at mængden af naproxen eller naproxennatrium er ca. 750 til ca. 800 mg.
23. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 20, kendetegnet ved, at mængden af naproxen eller naproxennatrium er ca. 1000 til ca. 1100 mg.
24. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den indeholder naproxennatrium.
25. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 24, kendetegnet ved, at den indeholder: ca. 6 til ca. 8 vægtprocent hydroxypropylmethylcellulose med 25 en gennemsnitlig molekylvægt i området ca. 120.000 til ca. 130.000, DK 162814 B ca. 82 til ca. 90 vægtprocent naproxennatrium, 0,1 til ca. 2 vægtprocent glittemiddel, ca. 4 til ca. 6 vægtprocent af et farmaceutisk acceptabelt granulatglittemiddel og 5. til ca. 2 vægtprocent af andre farmaceutisk acceptable excipienser.
26. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 25, kendetegnet ved, at mængden af naproxennatrium er ca. 550 mg.
27. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 25, kendetegnet ved, at mængden af naproxennatrium er ca. 1100 mg.
28. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at glittemidlet er magnesiums tearat.
29. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at hydroxypropylmethylcellulosen udgør ca. 4 til ca. 6 vægtprocent af tabletten.
30. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at mængden af naproxen er ca. 500 mg.
31. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at mængden af naproxen er ca. 750 mg.
32. Tablet med kontrolleret afgivelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at mængden af naproxen er ca. 1000 mg.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/504,112 US4571333A (en) | 1983-06-14 | 1983-06-14 | Controlled release naproxen and naproxen sodium tablets |
| US50411283 | 1983-06-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK553683D0 DK553683D0 (da) | 1983-12-01 |
| DK553683A DK553683A (da) | 1984-12-15 |
| DK162814B true DK162814B (da) | 1991-12-16 |
| DK162814C DK162814C (da) | 1992-05-04 |
Family
ID=24004892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK553683A DK162814C (da) | 1983-06-14 | 1983-12-01 | Tabletter med kontrolleret afgivelse, indeholdende naproxen eller naproxennatrium |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4571333A (da) |
| AT (1) | AT389225B (da) |
| AU (1) | AU552080B2 (da) |
| BE (1) | BE899885A (da) |
| CA (1) | CA1204671A (da) |
| CH (1) | CH643455A5 (da) |
| DE (1) | DE3329265A1 (da) |
| DK (1) | DK162814C (da) |
| FI (1) | FI83037C (da) |
| FR (1) | FR2547498B1 (da) |
| GB (1) | GB2141338B (da) |
| HK (1) | HK95590A (da) |
| IE (1) | IE55585B1 (da) |
| IL (1) | IL69371A0 (da) |
| IT (1) | IT1200967B (da) |
| LU (1) | LU84962A1 (da) |
| MY (1) | MY100439A (da) |
| NL (1) | NL191669C (da) |
| NO (1) | NO167001C (da) |
| NZ (1) | NZ204708A (da) |
| PH (1) | PH17827A (da) |
| SE (1) | SE454565B (da) |
| SG (1) | SG80990G (da) |
| ZA (1) | ZA835591B (da) |
Families Citing this family (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4061897A (en) * | 1976-01-23 | 1977-12-06 | Audrae Thykeson | Heating pad |
| US4571333A (en) * | 1983-06-14 | 1986-02-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release naproxen and naproxen sodium tablets |
| US4695591A (en) * | 1985-03-29 | 1987-09-22 | Schering Corporation | Controlled release dosage forms comprising hydroxypropylmethylcellulose |
| US4734285A (en) * | 1985-10-28 | 1988-03-29 | The Dow Chemical Company | Sustained release compositions |
| IT1256651B (it) * | 1992-12-11 | 1995-12-12 | Giancarlo Santus | Composizione farmaceutica a rilascio controllato in sospensione liquida |
| US5527545A (en) * | 1989-09-18 | 1996-06-18 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Liquid-suspension controlled-release pharmaceutical composition |
| IE66933B1 (en) * | 1990-01-15 | 1996-02-07 | Elan Corp Plc | Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration |
| US5198227A (en) * | 1990-01-22 | 1993-03-30 | Mcneil-Ppc, Inc. | Dual subcoated simulated capsule medicament |
| US5204116A (en) * | 1991-05-01 | 1993-04-20 | Alza Corporation | Dosage form providing immediate therapy followed by prolonged therapy |
| US5225201A (en) * | 1991-08-23 | 1993-07-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Salsalate tablet |
| DE4140184C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Akutform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel |
| DE4140183C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Retardform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel |
| DE4140185C2 (de) * | 1991-12-05 | 1996-02-01 | Alfatec Pharma Gmbh | Ein 2-Arylpropionsäurederivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung |
| DE4140172C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Retardform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel |
| ES2084478T3 (es) * | 1992-02-17 | 1996-05-01 | Siegfried Ag Pharma | Formas de dosificacion que tienen liberacion prolongada del ingrediente activo. |
| IL104192A (en) * | 1992-02-17 | 1998-01-04 | Siegfried Ag Pharma | Pharmaceutical dosage forms having prolonged release rate of zero order of the active ingredient |
| WO1993017673A1 (en) * | 1992-03-03 | 1993-09-16 | Top Gold Pty., Limited | Sustained release analgesics |
| DE4226753A1 (de) * | 1992-08-13 | 1994-02-17 | Basf Ag | Wirkstoffe enthaltende Zubereitungen in Form fester Teilchen |
| US5609884A (en) * | 1992-08-31 | 1997-03-11 | G. D. Searle & Co. | Controlled release naproxen sodium plus naproxen combination tablet |
| CZ291495B6 (cs) * | 1992-09-18 | 2003-03-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydrogelotvorný farmaceutický přípravek s prodlouženým uvolňováním |
| US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
| US20060263428A1 (en) * | 1993-09-20 | 2006-11-23 | Eugenio Cefali | Methods for treating hyperlipidemia with intermediate release nicotinic acid compositions having unique biopharmaceutical characteristics |
| US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
| US6676967B1 (en) * | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
| US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
| US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
| US5484607A (en) * | 1993-10-13 | 1996-01-16 | Horacek; H. Joseph | Extended release clonidine formulation |
| US5792886A (en) * | 1997-01-08 | 1998-08-11 | Albemarle Corporation | Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof |
| US6096920A (en) * | 1997-01-08 | 2000-08-01 | Albemarle Corporation | Preparation of carboxylic compounds and their derivatives |
| US6080888A (en) * | 1997-01-08 | 2000-06-27 | Albemarle Corporation | Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof |
| US5874614A (en) * | 1997-12-11 | 1999-02-23 | Albemarle Corporation | Sodium (S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionate monohydrate |
| US5859292A (en) * | 1997-12-11 | 1999-01-12 | Albemarle Corporation | Preparation of high purity sodium (S)-2(6-methoxy-2-naphthyl)propionate |
| US7235258B1 (en) * | 1999-10-19 | 2007-06-26 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Sustained-release formulations for treating CNS-mediated disorders |
| US20050049420A1 (en) * | 2000-01-18 | 2005-03-03 | Elnagar Hassan Y. | Process for producing N-halogenated organic compounds |
| US6448410B1 (en) | 2000-01-18 | 2002-09-10 | Albemarle Corporation | Production of compacted biocidal agent from particulate biocidal agent without using a binder |
| US7579018B2 (en) * | 2000-01-18 | 2009-08-25 | Albemarle Corporation | Microbiological control in aqueous systems |
| US6565868B1 (en) | 2000-01-18 | 2003-05-20 | Albemarle Corporation | Methods for microbiological control in aqueous systems |
| US6508954B1 (en) | 2000-01-18 | 2003-01-21 | Albemarle Corporation | 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin of enhanced properties |
| US6495698B1 (en) | 2000-01-18 | 2002-12-17 | Albemarle Corporation | Binder-free compacted forms of 1,3-dihalo-5,5-dimethylhydantoins |
| US6809205B1 (en) | 2000-01-18 | 2004-10-26 | Albemarle Corporation | Process for producing N-halogenated organic compounds |
| US6638959B2 (en) | 2000-01-18 | 2003-10-28 | Albemarle Corporation | Microbiological control in aqueous systems |
| US7999118B2 (en) | 2000-01-18 | 2011-08-16 | Albemarle Corporation | Process for producing N-halogenated hydantoins |
| US7371397B2 (en) * | 2000-01-18 | 2008-05-13 | Albemarle Corporation | Methods for microbiological control in aqueous systems |
| US6680070B1 (en) | 2000-01-18 | 2004-01-20 | Albemarle Corporation | Particulate blends and compacted products formed therefrom, and the preparation thereof |
| US6986910B2 (en) * | 2001-06-28 | 2006-01-17 | Albemarle Corporation | Microbiological control in poultry processing |
| WO2003011033A1 (en) * | 2001-06-28 | 2003-02-13 | Solution Biosciences, Inc. | Microbiological control in animal processing |
| US6908636B2 (en) * | 2001-06-28 | 2005-06-21 | Albermarle Corporation | Microbiological control in poultry processing |
| EP1423097A1 (en) * | 2001-08-29 | 2004-06-02 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Controlled release formulation of clarithromycin or tinidazol |
| WO2003017981A1 (en) * | 2001-08-29 | 2003-03-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release formulation of clarithromycin or tinidazol |
| CA2462898C (en) * | 2001-10-09 | 2012-03-27 | Albemarle Corporation | Control of biofilms in industrial water systems |
| US6602911B2 (en) | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
| CA2479350A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Cypress Bioscience, Inc. | Ne and 5-ht reuptake inhibitors for treating visceral pain syndromes |
| US20040010024A1 (en) * | 2002-07-10 | 2004-01-15 | Howarth Jonathan N. | Particulate blends and compacted products formed therefrom, and the preparation thereof |
| US6965035B1 (en) | 2002-07-25 | 2005-11-15 | Albemarle Corp | Compacted forms of halogenated hydantoins |
| US20040121010A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-06-24 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
| US20060003004A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-05 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
| US20040228918A1 (en) * | 2003-01-02 | 2004-11-18 | Chih-Ming Chen | Granule modulating hydrogel system |
| JP2006515008A (ja) * | 2003-01-28 | 2006-05-18 | コレギウム ファーマシューティカル， インコーポレイテッド | 経口投与のためのミルナシプランの多粒子状組成物 |
| US20040185093A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-23 | Szymczak Christopher E. | Compositions containing sucralose |
| US8158149B2 (en) * | 2004-05-12 | 2012-04-17 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Threo-DOPS controlled release formulation |
| WO2004100929A1 (en) | 2003-05-12 | 2004-11-25 | Synergia Pharma, Inc. | Threo-dops controlled release formulation |
| US20040265446A1 (en) * | 2003-06-24 | 2004-12-30 | Mcnaughton James L. | Microbiocidal control in the processing of poultry |
| US20040265445A1 (en) * | 2003-06-24 | 2004-12-30 | Liimatta Eric W. | Microbiocidal control in the processing of poultry |
| US7901276B2 (en) * | 2003-06-24 | 2011-03-08 | Albemarle Corporation | Microbiocidal control in the processing of meat-producing four-legged animals |
| JP4884772B2 (ja) * | 2003-08-04 | 2012-02-29 | 杏林製薬株式会社 | 経口徐放性錠剤 |
| US20060062811A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-23 | Szymczak Christopher E | Medicinal cooling emulsions |
| WO2006071215A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Albemarle Corporation | Microbiocidal control in the processing of meat-producing four-legged animals |
| US7994220B2 (en) * | 2005-09-28 | 2011-08-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
| US7914365B2 (en) * | 2005-12-01 | 2011-03-29 | Albemarle Corporation | Microbiocidal control in the processing of meat-producing four-legged animals |
| US20100172991A1 (en) * | 2007-06-08 | 2010-07-08 | Henry Joseph Horacek | Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation |
| MX2009013384A (es) * | 2007-06-08 | 2010-01-25 | Addrenex Pharmaceuticals Inc | Formulacion de liberacion extendida, y metodo para tratar disregulacion adrenergica. |
| WO2012003968A1 (en) | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Grünenthal GmbH | Novel gastro- retentive dosage forms comprising a gaba analog and an opioid |
| US9415048B2 (en) * | 2010-07-08 | 2016-08-16 | Wellesley Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical formulation for reducing frequency of urination and method of use thereof |
| US20120244218A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-09-27 | Durkee Shane E | Calcium supplement |
| CN106880614A (zh) * | 2017-04-06 | 2017-06-23 | 地奥集团成都药业股份有限公司 | 一种萘普生缓释片及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3065143A (en) * | 1960-04-19 | 1962-11-20 | Richardson Merrell Inc | Sustained release tablet |
| DE1228029C2 (de) * | 1964-05-09 | 1973-05-17 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung von Tabletten durch Pressen von Pulvergemischen ohne vorhergehende Granulation |
| US3870790A (en) * | 1970-01-22 | 1975-03-11 | Forest Laboratories | Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose |
| FR2146564A5 (da) * | 1971-07-19 | 1973-03-02 | Peugeot & Renault | |
| GB1593261A (en) * | 1976-07-23 | 1981-07-15 | Inveresk Res Int | Controlled release suppository |
| US4226849A (en) * | 1979-06-14 | 1980-10-07 | Forest Laboratories Inc. | Sustained release therapeutic compositions |
| US4357469A (en) * | 1979-06-14 | 1982-11-02 | Forest Laboratories, Inc. | Carrier base material for prolonged release therapeutic compositions |
| US4259314A (en) * | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
| DE3026402A1 (de) * | 1980-07-11 | 1982-02-04 | Syntex Corp., Palo Alto, Calif. | Die verwendung analgetischer und nicht-hormonaler, entzuendungshemmender mittel bei der behandlung von mikrovaskulaeren erkrankungen |
| US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
| US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
| US4571333A (en) * | 1983-06-14 | 1986-02-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release naproxen and naproxen sodium tablets |
-
1983
- 1983-06-14 US US06/504,112 patent/US4571333A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-06-27 NZ NZ204708A patent/NZ204708A/en unknown
- 1983-07-29 IE IE1799/83A patent/IE55585B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-29 IL IL69371A patent/IL69371A0/xx unknown
- 1983-07-29 ZA ZA835591A patent/ZA835591B/xx unknown
- 1983-08-11 LU LU84962A patent/LU84962A1/de unknown
- 1983-08-12 NL NL8302842A patent/NL191669C/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-08-12 SE SE8304393A patent/SE454565B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-08-12 GB GB08321757A patent/GB2141338B/en not_active Expired
- 1983-08-12 FR FR8313268A patent/FR2547498B1/fr not_active Expired
- 1983-08-12 DE DE19833329265 patent/DE3329265A1/de active Granted
- 1983-08-12 IT IT67870/83A patent/IT1200967B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1983-08-15 AU AU18011/83A patent/AU552080B2/en not_active Expired
- 1983-08-15 PH PH29398A patent/PH17827A/en unknown
- 1983-08-15 CH CH444383A patent/CH643455A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-15 CA CA000434610A patent/CA1204671A/en not_active Expired
- 1983-12-01 DK DK553683A patent/DK162814C/da not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-06-12 AT AT0191084A patent/AT389225B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-12 BE BE0/213115A patent/BE899885A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-06-13 FI FI842400A patent/FI83037C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-13 NO NO842362A patent/NO167001C/no not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-20 US US06/811,575 patent/US4803079A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-09-10 MY MYPI87001632A patent/MY100439A/en unknown
-
1990
- 1990-10-04 SG SG809/90A patent/SG80990G/en unknown
- 1990-11-15 HK HK955/90A patent/HK95590A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK162814B (da) | Tabletter med kontrolleret afgivelse, indeholdende naproxen eller naproxennatrium | |
| EP0290168B1 (en) | Ibuprofen sustained release matrix and process | |
| JP2720932B2 (ja) | 経口投与用アセトアミノフエン錠剤の製造法及びアセトアミノフエン二層錠剤 | |
| US4968509A (en) | Oral sustained release acetaminophen formulation and process | |
| EP1340495B1 (en) | Extended release tablet of clarithromycin | |
| AU2001260212C1 (en) | Composition | |
| DK170514B1 (da) | Præparat til reguleret frigivelse af carbidopa og levodopa | |
| DK144306B (da) | Grundmasse til anvendelse ved fremstilling af en farmaceutisk enhedsdosis med langsom frigoerelse af en aktiv bestanddel samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| US20050158380A1 (en) | Sustained release oral dosage forms of gabapentin | |
| KR20080059427A (ko) | 프리가발린, 매트릭스 형성제 및 팽윤제를 함유하는 1일1회 투여를 위한 경구용 고체 제약 조성물 | |
| JPH05186346A (ja) | 経口投与後のインダパミドの徐放性マトリックス錠剤 | |
| KR20010093307A (ko) | 경구 투여된 후 글리클라지드를 조절 방출시키기 위한코어 정제 | |
| JP2000511170A (ja) | 医薬組成物 | |
| WO2004078111A2 (en) | Extended release minocycline compositions and processes for their preparation | |
| WO2004016249A1 (en) | Extended release matrix tablets | |
| PT1146864E (pt) | Formulação farmacêutica de libertação prolongada independente de ph | |
| WO2003084514A1 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions of carbidopa and levodopa | |
| NO176347B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasöytisk tablett inneholdende et tetracyklin | |
| WO2005020978A1 (en) | Sustained release oral tablets of gabapentin and process for their preparation | |
| CA2343270C (en) | Methazolamide compositions and method of use | |
| JPH0662404B2 (ja) | 制御放出性ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム錠 | |
| TR2022008650A2 (tr) | Romatoi̇d artri̇t ve osteoartri̇t tedavi̇si̇ i̇çi̇n nonsteroi̇dal anti̇enflamatuvar i̇çeren farmasöti̇k bi̇leşi̇mler | |
| NO175185B (da) | ||
| JPH047323B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |