FI83037B - Foerfarande foer framstaellning av en naproxen och natrium naproxentablett med styrd utloesning. - Google Patents

Description

1 83037

Menetelmä kontrolloidusti vapautuvien naprokseeni- ja nap-rokseeninatriumtablettien valmistamiseksi

Kyseinen keksintö koskee menetelmää kontrolloidusti va-5 pautuvien (+)-6-metoksialfametyyli-2-naftaleenietikkahappoa (naprokseeni) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää natrium-suolaa (naprokseeninatrium) sisältävien valmisteiden valmistamiseksi. Erityisesti se koskee suun kautta annosteltavaa muotoa, joka sisältää naprokseenin tai naprokseeninatriumin 10 homogeenista dispersiota hydroksipropyylimetyyliselluloosa-matriisissa ja jolla on päivittäisannosteluun sopiva vapau-tumisaika ja jolla on hyvä biokäyttökelpoisuus.

Naprokseeni ja naprokseeninatrium ovat hyvin tunnettuja ja laajalti käytettyjä tulehdusta estävinä lääkityk-15 sinä, koska niillä on tunnottomuutta ja kuumeen alenemista aiheuttavia ominaisuuksia. Niitä käytetään kivun ja tulehduksen helpottamisessa yleensä ja erityisesti sellaisissa tapauksissa kuten niveltulehduksessa ja kuukautishäiriöissä. Naprokseenia on kävtettävissä 250 mg:n 375 mq:n ia 500 mq:n 20 tabletteina ja se tavallisesti annostellaan 500-1000 mg:n päivittäisenä hoitoannoksena annosteluvälin ollessa 8-12 tuntia. Naprokseeninatrium on käytettävissä 275 mg:n tabletteina ja se tavallisesti annostellaan 550-110 mg:n päivittäisenä hoitoannoksena annosteluvälin ollessa 8-12 tuntia.

25 Hydroksipropyvlimetyyliselluloosaa on kaupallisesti saatavissa erilaisina laatuina, useilla erilaisilla tavaramerkeillä, joita ovat Methocel E,F,J ja K (kaikki aikaisemmin merkittyinä Methocel HG) valmistajana The Dow Chemical Co., U.S.A., HPM valmistajana British Celanese, Ltd., England 30 ja Metolose SH valmistajana Shin-Etsu., Japan. Erilaisilla tavaramerkeillä saatavissa olevat eri laadut poikkeavat toisistaan metoksi- ja hydroksipropoksyylisisällöltään kuten myös molekyylipainoltaan ja viskositeetiltaan. Erilaisten hydroksipropyylimetyyliselluloosien kaupalliset nimet ku-35 vastavat niiden yksittäisiä viskositeettityyppeiä ja ne pe- 2 83037 rustuvat 2% vesiliuosten viskositeetteihin 20°C:ssa määritettynä menetelmällä, joka on esitetty United States Phermacopeia, Rev 20:ssa. Viskositeettit vaih-televat alueella 15-30 000 cps ja keskimääräisten mole-5 kyylipainojen edustava Luku on noin 10 000:sta alkaen yli 150 000:een asti. Kukin annetun kauppanimen erilaisista laaduista on yksittäisen viskositeettityypin hydroksi-propyylimetyyliselluloosa esim. 50 cps, 100 cps, 4000 cps, 15 000 cps jne.

10 Kontrolloidusti vapautuvien farmaseuttisten valmis teiden alue on kasvavassa määrin tärkeä uusien farmaseuttisten tuotteiden muotoilussa, valmistuksessa ja markkinoinnissa. Tämän lajin teknologiat ja vastaavat tuotteet on nimetty eri tavoin kuten jatkuvan vapautumisen kont-15 rolloidun vapautumisen, pitkitetyn vaikutuksen, varastoinnin säilytyksen viivytetyn vaikutuksen ja ajastetun vapautumisen farmaseuttiset valmisteet. Kyseisen keksinnön selostuksessa termillä "kontrolloitu vapautuminen" tarkoitetaan, että kontrollia käytetään elävässä organismissa lääk-20 keen vapautumiskäyrän kestolle ja profiilille.

Kontrolloidun vapautumisen lääkeannostelumuodoilla on useita etuja tavallisiin annostelumuotoihin verrattuna erityisillä lääkkeillä. Tärkein merkitys sekä käytännöllisesti että hoidollisesti on vaadittu annostelutiheys halutun vaiku-25 tuksen saavuttamiseksi. Annosmuoto, joka otetaan vain kerran päivässä, parantaa huomattavasti potilaan mukautumista ja laajentamalla lääkkeen aktiivisuutta yön yli, voi potilas sen avulla nukkua häiriintymättä aamuun asti. Parantamalla lääkehoidon hyväksyttävyyttä, parannetaan potilaan 30 mukautumista ja siten hoitoa.

Toinen tärkeä muutamien kontrolloidusti vapautuvien lääkkeenannostelumuotojen etu on plasman lääkeainekonsen-traatioiden vaihtelun pieneneminen, farmaseuttinen plasman lääkeainekonsentraatiotasojen vaihtelujen minimointi perus-35 tuu kolmeen perus periaatteeseen.

3 83037

Ensinnäkin jokaisella lääkkeellä on hoidollinen veren pitoisuustaso, joka on saavutettava, jos sen käytöllä halutaan saavuttaa toivottu hyöty. Mikäli hoidettava tila vaatii moninkertaisen annoksen pitkänä aikajaksona, on hoidollinen lääkkeen taso se, joka täytyy pitää jotta 5 saadaan mahdollisimman tehokas lääkehoito. Toiseksi useimmilla lääkkeillä on myrkylliset veripitoisuudet, jotka määräävät rajat, joiden yläpuolella havaitaan hai-tallaisia reaktioita tai sivuvaikutuksia.Kolmanneksi useimpien lääkkeiden lääkekonsentraatio-ominaiskäyrä on sello lainen, että aktiivisuus on lähes verrannollinen konsen-traation logaritmiin. Näiden farmaseuttisten periaatteiden perusteella voidaan johtaa perusteet tarkasti pidetyille plasmalääkeainetasoille. Useiden vuosien kliiniset kokeet ovat antaneet nämä perusteet ia nvkvisin ollaan 15 laajalti sitä mieltä, että silloin kun toivottavaa on jatkuva lääkehoito, optimoidaan hoito, kun plasmalääkekonsen-traatio pidetään lähellä hoitorajaa.

Lääkkeen annostelumuoto voi vaikuttaa hoitoaktiivi-suuden ajan mukana tapahtuvaan vaihteluun vaikuttamalla 20 lääkekonsentraation profiiliin veressä. Konvertionaaliset lääkemuodot nopeasti absorboituvat kiertoon ja sitten metabolisoituvat; lääkkeen veritasoprofiili yhden konventionaalisen annoksen jälkeen määritetään tavallisesti alussa korkealla piikillä, jota seuraa nopea lasku ja jonka 25 kulmakerroin ja kesto riippuvat sellaisista arvoista kuin lääkkeen puoliintumisaika. Alkuperäinen korkea piikki tavallisesti lisäksi ylittää terapeuttisen plasmakonsentraatio-alueen ja vastaa suurta lääkkeen osuutta annosmuodossa. Useiden jaksottaisten annosten jälkeen saavutetaan muuttu-30 maton keskimääräinen plasmalääkekonsentraatio, mutta absoluuttinen taso vaihtelee piikeissä ja on keskimääräisen tason ylä- ja alapuolella.

Kontrolloidusti vapautuvat lääkeannostelumuodot sitävastoin voivat laajentaa terapeuttisen lääketason kestoa 35 veressä ja pienentää tai jopa estää veritasokonsentraation 4 83037 alkupiikin, joka on tyypillinen konventionaalisille annos-telumuodoille. Lisäksi vaikka kontrolloidusti vapautuvat suun kautta annosteltavat muodot eivät luonnostaan pienennä plasman lääkeainekonsentraatioiden vaihtelua, lisääntyy 5 näiden vaihtelujen pienentämismahdollisuus siksi, että lääkeaineen vapautumisnooeus mitataan pitkitettynä ajanjaksona .

Plasman lääkeainekonsentraatioiden vaihtelujen pieneneminen saavutetaan tasapainottamalla elävässä 10 organismissa tapahtuvan vapautumisen nopeus lääkkeen farmakokinetiikan kanssa siis absorption, hajaantumisen, metabolismin ja erittymisen kanssa, siten että minimoidaan plasman lääkeainetason vaihtelu. Veren lääkekonsentraation muutos ajan mukana on kehoon vapautuvan lääkeaineen nopeu-15 den ja lääkkeen kehossa tapahtuvan farmakokineettisen toiminnan aiheuttama lopputulos.

Naprokseenin ja naprokseeninatriumin konventionaaliset annostelumuodot annostellaan kaksi tai kolme kertaa päivässä terapeuttisten veritasojen säilyttämiseksi ja 20 pienentämään eroa piikin ja useamman annoksen sisältävän hoitomenetelmän pohjatason välillä. Näillä menetelmillä saavutetaan tavallisesti piikin ja pohjatason suhde noin 2:1. Haluttaessa maksimoida lääkkeen hoidollinen tehokkuus, on toivottavaa mahdollisimman paljon minimoida veritasojen 25 piikin ja pohjan suhdetta, joka havaitaan useamman annoksen sisältävän hoidon aikana. Kontrolloidun vapautumisen valmisteilla tavallisesti saadaan pitemmät annosvälit veren pitoisuuden piikin ja pohjan suhteen pysyessä hyväksyttävänä .

30 Kontrolloidusti vapautuvia suun kautta annettavia muotoja on kehitetty monia eri tyyppejä, mutta kullakin on haittoja, jotka vaikuttavat niiden sopivuuteen tiettyyn lääkkeeseen ja hoitokohteeseen. Erilaisten lääkkeiden laajat vaihtelut fysikokemisissä ja farmakokineetti-35 sissä ominaisuuksissa aiheuttavat sellaisia erilaisia vaa- 5 83037 timuksia kontrolloidusti vapautuvien lääkeaineiden suunnittelulle, että valmisteet, jotka sopivat yhteen lääkkeeseen, eivä ole yleisesti käytettävissä muihin lääkkeisiin. Valmiste, jossa lääke on liukoisessa tai helposti kuluvassa 5 matriisissa, on toivottava, koska se on helppo valmistaa, siinä esiintyy vähän erien välistä vaihtelua ja se on suhteellisen halpa. Hydrofiilisten hartsien kuten hydroksi-propyylimetyyliselluloosan käyttö jatkuvasti vapauttavana matriisiaineena on tunnettua ja sitä on esitetty joukolle 10 aktiivisia aineita. Kuitenkaan ei tunneta tämän tyyppisiä valmistetta, joka sopii hyvin joko naprokseenin tai naprok-seeninatriumin kontrolloi tutin vanauttamiseen.

Christenson ja Dale (US-patentti nro 3 065 143) esittävät tiettyjen hydrofiilisten hartsien käytön, joihin 15 kuuluu hydroksipropyylimetyyliselluloosa, perusaineiden kantajana valmistettaessa jatkuvasti vapautuvia farmaseuttisia tabletteja. Tabletit koostuvat pääasiassa lääkkeen seoksesta yhdessä hydrofiilisen hartsin kanssa, jota on vähintään yksi kolmasosa painosta. Esimerkit 1 ja 7 esit-20 tävät Merhocel 60HG 4 000cps:n (nyt tunnettu Methocel E4M:nä) käytön, tämän keskimääräinen molekyylipaino on 93 000 laskettuna "Handbook of Methocel Cellulose Ether Products" The Dow (Chemical Co., .974) antaminen lukujen perusteella. Esimerkki 4 esittää Methocel 90HG 4 000 cps:n 25 käytön ja esimerkki 5 esittää Methocel 90HG 15 000 cps:n käytön (nykyisin tunnettuja vastaavasti Methocel E4M:nä). Viskositeettilaadut 4 000 ja 15 000 indikoivat, että polymeerien keskimääräiset molekyylipainot ovat 89 000 ja 124 000 vastaavasti. Polymeerin ja lääkkeen suhteet, jotka 30 on annettu esimerkeissä, vaihtelevat 1:2 - 10:1 ja elävän organismin ulkopuolella on esitetty jatkuvan vapautumisen kestoksi jopa 12 tuntia.

Schor ja Nigalaye (US-patentti nro 4 369 172, 1983) ovat esittäneet tiettyjen hydroksipropyylimetyyliselluloosien 35 käytön" viivästetysti vapautuvissa terapeuttisissa valmis- 6 83037 teissä". Tässä tapauksessa kantajaperusta on matalan viskositeetin hydroksipropyylimetyyliselluloosa, jonka keskimääräinen molekyylipaino on alle 50 000 ja hydroksipropok-syylipitoisuus 9-12%. Erityisesti näitä kriteereitä vastaa-5 via esimerkkejä ovat Methocel E50 ja Metolose 60SH50, jotka ovat 50 cps:n viskositeettilaadun hydroksimetyylisellu-loosia, joiden keskimääräinen molekyylipaino on suuruusluokaltaan noin 23 000. Esimerkiksi 1-4 esittävät tabletteja, joissa on pääasiassa noin 57p-% jompaa kumpaa näistä 10 kahdesta aineesta yhdessä litiumkarbonaatin kanssa. Tablettien paino oli noin 700 mg ja ne vapauttivat aktiivisen aineen 14 tunnissa elevän organismin ulkopuolella.

Esimerkit 5-6 esittävät jatkuvasti vapauttavia aspiriini-tabletteja, joissa kantajaperustana oleva hydroksipropyyli-15 metyyliselluloosa muodostaa 16,5% tabletin kokonaispainosta. Tablettien keskimääräinen paino oli 787 mg ja ne vapauttivat elävän organismin ulkopuolella 650 mg aspiriinia 6-8 tunnin aikana. Muissa esimerkeissä US-patentissa nro 4 369 172 esitetään tabletteja, jotka sisältävät 16-20 % 20 polymeeriä ja jotka vapauttavat aktiivisen aineosan 1-6 tunnissa elävän organismin ulkopuolella.

Dow Chenical Company on julkaissut esitteen, jonka otsikkona on "Formulating Sustained Release Pharmaceutical Products With Methocel" (1982), jossa esitetään erilaisia 25 kaupallisesti saatavissa olevia Methocel-polymeerejä ja annetaan niiden suhteelliset viskositeetit, hydratoitumis-nopeudet ja geelivahvuusominaisuudet. Esite myös esittää kriteerit jatkuvasti vapauttavien farmaseuttisten valmisteiden valmistamista varten.

30 Vaikka tunnetaan hydroksipropyylimetyyliselluloosan käyttöperiaate suun kautta annettavissa annosmuodoissa lääkeaineen vapautumisnopeuden pidentämiseksi vereen ja vaikka on esitetty erilaisten aktiivisten aineiden hidastettu vapautuminen tällaisista annosmuodoista, on saata-25 vissa olevilla naprokseenin ja naprokseeninatriumin suun 7 83037 kautta annettavien kontrolloidusti vapautuvien valmisteiden muodoilla useita haittapuolia. Ensinnäkin on ilmeistä edellä esitetyn asiaan kuuluvan alan selostuksen perusteella, että tällä hetkellä tunnetut jatkuvasti vapauttavat tabletti-5 valmisteet perustuvat melko korkeisiin hydroksipropyyli-metyyliselluloosan pitoisuuksiin, jotta saadaan aikaiseksi sopiva lääkkeen vapautumisen kesto. Minkä tahansa näiden valmisteiden pääasiallisena käyttöongelmana on syntyvän tabletin kasvanut suuruus. Kuvissa suun kautta annettavis-10 sa annosmuodoissa on olemassa likimääräinen yläraja tabletin suuruudelle, joka on vielä potilaan hyväksyttävissä. Tämä raja vaihtelee potilaalta toiselle, mutta voi olla niinkin pieni kuin 650 mg. Siten sellaisilla lääkkeillä kuten naprokseeni, jonka hoitoannos on 500-1200 mg/päivä, 15 kasvanut tabletin koko, jota suurentaa matriisiaineen lisääntynyt määrä, tekee tabletit monille potilaille sopimattomiksi .

Lisäksi samalla kun ala esittelee elävän organismin ulkopuolella jatkuvan lääkeaineen vapauLtamisen erilaisista 20 valmisteista käyttäen hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, asettaa elävässä organismissa tapahtuva lääkeaineen vapautumisen farmakokimetiikka, absorptio, hajoaminen, ^otabolismi ja erittyminen vaativammat vaatimukset kontrollioduksi vapauttavien tablettien valmistamisen suunnittelulle kuin 25 mitä olisi ilmeistä elävän organismin ulkopuolella suoritettujen kokeiden perusteella. Kyseinen keksintö kohdistuu naprokseenin ja naprokseeninatriumin uuteen kontrolloidusti vapautuvaan suun kautta annettavaan annosmuotoon, jonka avulla saavutetaan jatkuvat terapeuttiset palasmalääke-30 ainepitoisuudet vähintään 24 tunniksi, ja joka vaatii hämmästyttävän pienen määrän 4-9 p-% hydroksipropyylimetyyli-selluloosaa. Kyseisen keksinnön vaatima pieni matriisima-teriaalin määrä tekee mahdolliseksi kerran päivässä otettavat naprokseenin ja naprokseeninatriumin-annosmuodot 35 ilman lisämassaa ja joiden paino ja koko tekee niistä käy- 8 83037 tännössä hyvin käyttökelpoisia ja sopivia annosteltavaksi potilaalle. Kyseisen keksinnön kontrolloidusti vapautuvien tablettien pitkäaikainen kerran päivässä tapahtuva annostelu aiheuttaa siis vähemmän vaihtelua 5 plasmalääkeainekonsentraatiossa kuin pitkäaikaisesti käytetyt kaksi kertaa päivässä annosteltavat konventionaaliset naprokseeni- ja naprokseeninatriumtabletit.

Lisäksi uusi valmiste on edullinen valmistuksen kannalta, koska siinä tarvitaan vain kolmea ainetta: naprokseenia 10 tai naprokseeninatriumia, hydroksipropyylimetyylisellu-loosaa ja liukastavaa ainetta.

Kyseinen keksintö koskee menetelmää kontrolloidusti vapautuvan kerran päivässä annosteltavan tabletin valmistamiseksi, joka sisältää 500-1200 mg naprokseenia tai naprokseeninatriumia 15 ja joka on valmistettu matriisista, jossa on: noin 4-9 p-% hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka keskimääräinen molekyylipaino on noin 80 000 - 130 000, noin 81-96 p-% naprokseenia tai naprokseeninatriumia, 0,1-2 p-% farmaseuttisesti hyväksyttävää liukastavaa 20 ainetta ja 0-8 p-% toista farmaseuttisesti hyväksyttä vää täyteainetta.

Kuvassa I on graafisesti esitetty esimerkissä 3 esitetyn kokeen tulokset esittäen suhteelliset naprokseenin plasmapitoisuudet 48 tunnin ajanjakson aikana saatuna 25 kahden erilaisen 750 mg:n kontrolloidusti vapautuvan, kerran päivässä otettavan, kyseisen keksinnön mukaisesti valmistetun valmisteen avulla kuten esitetään esimerkissä 1 ja 2 (käyrät A ja B) verrattuna Naprosyn°lajin naprok-seeniin (käyrä C) yhtenä annoksena (2x375 mg tabletit).

30 Kuvassa II esitetään graafisesti esimerkissä 5 esi tetyn kokeen tulokset antaen suhteelliset keskimääräiset naprokseenin plasmakonsentraatiot 24 tunnin aikana useamman annoksen tutkimuksen viidennen päivän aikana. Keskimääräiset plasmakonsentraatiot ovat pysyvät tasot, 35 jotka on saatu antamalla kerran päivässä 750 mg kontrol- 9 83037 loidusti vapautuvaa kyseisen keksinnön mukaista valmistetta (Valmiste B, esimerkki 2, käyrä B kuvassa II) tai antamalla kerran joka kahdestoista tunti Naprosyn0 lajin naprokseenia 375 mg (käyrä C kuvassa II).

5 Edellisen mukaisesti kyseisen keksinnön mukaisesti saadaan uusi kontrolloidusti vapautuva suun kautta kerran päivässä annettava 500-1200 mg naprokseenia tai naprok-seeninatriumia sisältävä tabletti, joka valmistetaan homogeenisesta matriisista, jossa on: 10 noin 4-9 p% hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka keskimääräinen molekyylipaino on noin 80 000 - 130 000, noin 81-96 p-!i naprokseenia tai naprokseeninatriumia, 0,1-noin 2 p-3 farmaseuttisesti hyväksyttävää liu-kastusainetta ja 15 0-noin 9 p-% toista farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta.

Tablettimatriisiin kuuluu pieni määrä farmaseuttisesti hyväksyttävää liukastavaa ainetta kuten magnesium-stearaattia avustamassa tabletin valmistusprosessissa.

20 Tämä määrä vaihtelee välillä noin 0,1-2% yleisesti ja edullisesti se on noin 1% tabletin kokonaispainosta. Sopivia tabletin liukastusaineita ovat magnseiumstearaatti, steariini-happo, kalsiumstearaatti ja vastaavat tai niiden seokset. Edullinen on magnesiumstearaatti.

25 Vaihtoehtoisesti voi tablettimatriisiin kuulua pieniä määriä muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita kuten väriaineita ja liukastimia. Sopivia väriaineita ovat FD & C Yellow 5, FD&C Yellow 6 ja FD&C Blue , aluetta kuitenkaan rajoittamatta, ja niitä on tavallisesti 1% 30 tai vähemmän tabletin painosta. Sopivia liukastimia ovat farmaseuttiset talkkilaadut ja kvartsilasi, alaa kuitenkaan rajoittamatta, ja niitä on tavallisesti 7% tai vähemmän tabletin painosta.

Tässä käytetyllä termillä matriisi tarkoitetaan tasaista 35 seosta, jossa on naprokseenia, hydroksipropyylimetyyli- 10 83037 selluloosaa, liuskatavaa ainetta ja muita valinnaisesti mukaan kuuluvia aineosia. Kyseisen keksinnön tärkeä näkökohta on se, että hydroksipropyvlimetyyliselluloosa on tasaisesti sekoitettu matriisiin, jotta saadaan tasainen 5 lääkeaineen vapautuminen. Matriisi voidaan valmistaa millä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävällä menetelmällä, jolla saavutetaan tasainen sekoitus mukaan lukien kuivasekoitus, konventionaalinen kosteana granulointi, puristusgranullointi ja nestepetigranulointi. Tabletit voidaan valmistaa saata-10 vasta matriisista millä tahansa tunnetulla tabletin valmistusmenetelmällä .

Kyseisen keksinnön mukaisesti on naprokseenin tai naprokseeninatriumin määrä tabletissa noin 500-1200 mg. Terapeuttinen alue 500-110 mg/tabletti on tarkoitettu hoi-15 dettaessa kipua niveltulehduksessa, kuukautisvaivoissa ja muissa tiloissa. Kyseisen keksinnön mukaisella tabletilla saavutetaan kerran päivässä siis kerran 24 tunnissa tapahtuvaan annosteluun sopiva vapautumisaika. Yleisesti naprok-seenia ja naprokseeninatriumia annostellaan tasoilla 20 500-550, 750-800 tai 1000-1100 mg/päivä riippuen lääkärin arvioimasta potilaan tarvitsemasta määrästä. Naprokseenia annostellaan tavallisesti tasoilla 500, 750 tai 1000 mG/ päivä, kun taas naprokseeninatriumia tavallisesti annostellaan tasoilla 550 tai 1100 mg/ päivä.

25 Kyseisessä keksinnössä käytetty hydroksipropyylime- tyyliselluloosa on vesiliukoinen selluloosaeetteri ja sitä on kaupallisesti saatavissa erilaisina laatuina aikaisemmin esitetyillä tavaramerkeillä. Näiden polymeerien fysioke-mialliset ominaisuudet vaihtelevat laajalla alueella.

30 Tämän keksinnön edulliset suoritusmuodot käyttävät yhden viskositeettityypin preemiolaadun polymeerejä, joiden keskimääräinen molekyylipaino on alueella noin 80 000 -130 000.

Tablettimatriisissa käytetyn hydroksipropyylimetyyli-selluloosan keskimääräinen molekyylipaino pääosin vaikuttaa 35 havaittavaan vapautumisprofiiliin. Keskimääräinen molekyyli- il 83037 paino (Μη) on molekyylien edustavan näytejoukon yksittäisten molekyylipainojen summa jaettuna tämän näytteen molekyylien lukumäärällä ja se lasketaan liuottimen rajaosmoottisesta paineesta hydroksipropyylimetyyliselluloosan konsentraation 5 lähestyy nollaa. Hydroksipropyylimetyyliselluloosan keskimääräisen molekyyli painon tulee olla alueella 80 000 130 000, edullisesti noin 120 000 -130 000'. Kun polymeerin keskimääräinen molekyylipaino on 120 000 -130 000, se muodostaa edullisesti noin 4-6 p-% naprokseenia kontrolloidusti vapaut-10 tavasta tabletista tai noin 6-8 p-% naprokseeninatriumia kontrolloidusti vapauttavasta tabletista. Toinen edullinen keskimääräinen molekyylipainoalue on noin 85 000 - 95 000.

Kun polymeerin keskimääräinen molekyylipaino on tällä alueella, se muodostaa edullisesti 7-9 p-% kontrolloidusti 15 vapautuvan naprokseeni- tai naprokseeninatriumtabletista.

Hydroksipropyylimetyyliselluloosalaatuja, joiden keskimääräinen molekyylipaino on tablettimatriisissa käytettäväksi soveltuvalla alueella, on saatavina yhden viskosi-teettityypin polymeereinä. Tässä käytetty termi "yksi viskosi-20 teettityyppi" viittaa kaupallisesti saatavissa oleviin hydroksipropyylimetyyliselluloosan laatuihin, joiden kaupalliset nimikkeet antavat niiden yksittäisen viskositeetti-tyypin. Esimerkkejä yhden viskositeettityypin hydroksipro-pyylimetyyliselluloosista, jotka soveltuvat käytettäviksi 25 kyseisessä keksinnössä, ovat Methocel Premium K4M, A4M, E4M ja F4M (Dow Chemiveal Co., U.S:A.), jotka ovat 4000 cps:n viskositeetin polymeerejä, joiden keskimääräiset molekyyli-painot ovat 85 000 - 95 000, ja Methocel K15M, joka on 15 000 cps:n viskositeetin polymeeri, jonka keskimääräinen 30 molekyylipaino on alueella 120 000 - 130 000. Muita sopivia polymeerejä ovat Metolose 50SH, 65SH ja 90SH, viskositeetti-laatuja 4000, 8000 ja 15 000 joiden valmistaja on Shin-Etsu Ltd. Japan. Erityisen edullisia hydroksipropyylimetyyli-selluloosia ovat Methocel K4M Premium ja Methocel K15 M 35 Premium.

i2 83037

Kyseisen keksinnön kontrolloidusti vapauttavilla tableteilla saavutetaan terapeuttiset naprokseenin ja naprokseeninatriumin veripitoisuudet vähintään 24 tunniksi ja ne sopivat siten kerran päivässä tapahtuvaan 5 annosteluun. Useamman annoksen hoitokuurien veripitoisuuksien vaihtelut tehdään mahdollisimman pieniksi kyseisen keksinnön tableteilla siten, että keskimääräinen piikkiplasmakonsentraation suhde keskimääräiseen pohja-plasmakonsentraatioon on 2:1 tai pienempi.

10 Seuraavissa esimerkeissä esitetään tarkemmin kek sintöä, mutta ne eivät ole mitenkään patenttivaatimuksia rajoittavia:

Esimerkit 1 ja 2 1. Jatkuvasti vapautuvat naprokseenitabletit, 750 mg 15 (Valmiste A)

Tabletit valmistettiin seuraavista aineosista: aineosat grammaa mg/tabletti 1 naprokseeni, USP 3,555 750,0 20 2 hydroksipropyylimetyy]iselluloosa USP 2208, 15000 cps (METHOCEL K15M 356 75,1

Premium) 3 magnesiumstearaatti 40 8,4 4 ionivaihdettu vesi, USP 1,896 ml 4 25 KOKONAISPAINO 0,83 g/tabletti poistetaan valmistuksen aikana 2. Jatkuvasti vapautuvat naprokseenitabletit, 750 mg 2q (Valmiste B)

Tabletit valmistettiin seuraavista aineosista: aineosat grammaa mg/tabletti 1 naprokseeni, USP 3,402 750,0 2 hydroksipropyylimetyyliselluloosa, 2208, 15000 cps (METHOCEL K15

Premium) 179 39,5 35 i3 83037 3 magnseiumstearaatti, NF 38 8,4 4 ionivaihdettu vesi, USP 1,004 4έ KOKONAISPAINO 0,80 g/tabletti 5 x poistetaan valmistuksen aikana

Valmisteet A ja B valmistettiin ja muotoiltiin tableteiksi seuraavalla tavalla: Naprokseeni ja Methocel K15M sekoitettiin hyvin ja rakeistettiin puhdistetun veden kanssa. Rakeet kuivattiin lautaskuivaimella 50°C:ssa uunissa 16 tuntia, annettiin mennä hitaasti vasaramyllyn läpi, jossa oli seula, jonka tiheys oli 18, ja sitten sekoitettiin magnseiumstearaatin kanssa. Tuloksen saatava homogeeninen matriisimateriaali puristettiin painoltaan ja kooltaan 15 samanlaisiksi tableteiksi, Valmisteen A tabletit puristettiin 1360,8 kg:n (3000 naulan) painolla ja valmisteen-B tabletit puristettiin 1814,4 kg:n (4000 naulan) painolla. Esimerkki 3

Koe suoritettiin naprokseenin veripitoisuuksien määrit-20 tämistä varten, kun oli annettu yksittäisannokset kontrolloiduksi vapautuvaa valmistetta A ja B (esimerkit 1 ja 2) 48 tunnin ajanjakson aikana käyttämällä kaksi 375 mg:n tablettia, referenssistandardina oli ei kontrolloidusti vapautuva naprokseenimuoto. Kuusi tervettä miespuolista 25 21-35 vuotiasta vapaaehtoista valittiin koetta varten.

Osanottajien ei sallittu käyttävän unilääkkeitä, rauhoittavia lääkkeitä, antihistamiineja tai muita entsyymiä indusoivia lääkeaineita kuukautta ennen tutkimusta tai sen aikana.

Mitään lääkeaineita, mukaanlukien kaikki lääkeaineiksi 30 laskettavat aineet ja alkoholi, ei sallittu käytettävän 72 tuntia ennen tutkimusaikaa tai tutkimuksen aikana.

Koe suoritettiin seuraavasti: Yön yli kestäneen paaston jälkeen annettiin yksi annos tutkittavia lääkeaineita kullekin osaanottajalle klo 8.00 35 aamulla kunakin kolmena annostelupäivänä, jotka olivat viikon i4 83037 etäisyydellä toisistaan. Osaanottajat valittiin satunnaisesti ja kukin osaanottaja sai kutakin koostumusta kerran. Kokeen osaanottajat jatkoivat paastoa, kunnes neljäs tunnin verinäyte oli otettu.

Kymmenen roillilitraa kokonaisverta kerättiin hepa-5 rinoituihin evakuoituihin putkiin koepäivinä välittömästi ennen lääkkeen antamista ja 0,5, 1,2,3,4,5,6,8,10, 12,14,16,20,24,36 ja 48 tuntia annostuksen jälkeen.

Plasma erotettiin ja jäähdytettiin myöhempää naprokseenin plasmapitoisuuksien HPLCrllä tapahtuvaa määrittämistä varten. 10 Saadut valmisteille A ja B määritetyt plasmapitoisuudet ja standardi Naprosyn0 tabletin (Valmiste C) plasmapitoisuus on graafisesti esitetty Kuvassa 1.

Esimerkki 4

Kontrolloidusti vapautuva^pysyy naprokseeninatriumin 15 hydraatiovetenä)naprokseeninatriumtabletit, 550 mg tabletit valmistettiin se;uraavista aineosista: aineosat grammaa mg/tabletti 1 naprokseeninatrium 5,500 550,0 20 2 hydroksipropyylimetyyliselluloosa,

USP 2208, 15000 cps (Methocel K15M

Premium) 412,5 41,25 3 talkkia, USP 315 31,5 4 magnesiumstearaattia, NF 35 3,5 25 5 ionivaihdettu vesi, USP n 2,100 36,0® KOKONAISPAINO 662,25 g/tabletti Ά 30 pysyy naprokseeninatriumin hydraatiovetenä

Naprokseeninatrium ja Methocel K15M sekoitetaan hyvin ja rakeistetaan sitten puhdistetun ionivaihdetun veden kanssa.

Rakeet kuivataan lautaskuivaimella 50°C:ssa uunissa 12 tuntia, lasketaan hitaasti vasar;imyllyn läpi, johon on liitetty seula, 35 jonka tiheys on 18, ja sekoitetaan sitten hyvin talkin ja is 83037 magnesiumstearaatin kanssa. Saatava homogeeninen matriisi-materiaali puristetaan sitten kooltaan ja painoltaan samanlaisikai käyttämällä 1587,6 kg:n (3500 naulan) painoa puristuksessa.

Esimerkki 5 5 Suoritettiin tutkimus naprokseenin keskimääräisten plasmapitoisuuksien määrittämiseksi sen jälkeen, kun on annettu useampi 750 mg:n kontrolloidusti vapautuva naprok-seenitabletti (Valmiste B esimerkissä 2) annosteltuna kerran joka 24 tunti ja Naprosyn0 laadun naprokseenitablet-10 ti (375 mg) annosteltuna joka 12 tunti. Kaksitoista tervettä miespuolista 21-35 vuotiasta vapaaehtoista valittiin tutkimusta varten. Osaanottajien ei annettu käyttää unilääkkeitä, rauhoittavia lääkkeitä, antihistamiineja tai muita entyymiä indusoivia lääkeaineita kuukautta ennen koetta 15 ja kokeen aikana. Mitään lääkeaineita mukaanlukien kaikki lääkeaineiksi laskettavat aineet ja alkoholi, ei sallittuu 72 tuntia ennen tutkimusta ja tutkimuksen aikana.

Tutkimus suunniteltiin kahdella tavalla risteäväksi ja tutkimuksessa kukin kohde sai yhden tutkittavan lääke-20 aineen viiden päivän aikajakson aikana. Yön yli jatkuneen paaston jälkeen osaanottajille annettiin yksi tutkittavista lääkeaineista (joko yksi 750 mg:n kontrolloidusti vapautuva valmisteen B tabletti tai yksi 375 mg:n Naprosyn0 laadun tabletti), klo 9:00 satunnaisesti. Klo 21,00 annos-25 teltiin niille osaanottajille, jotka saivat referenssituo- tetta, Naprosyn0 375 mg:a, toinen annos Naprosyn0 tablettia. Osanottajat pidettiin saman tutkittava lääkeaineen päivittäisessä annoksessa, jotka annettiin samana vuorokauden aikana, kokonaisuudessaan 5 päivää.

30 Jokaisena päivänä ennen klo 9,00 annosta otettiin kultakin osaanottajalta verinäyte. Viidennen päivän aamulla otettavaa näytettä seurasi yön yli kestänyt paasto. Viidentenä päivänä klo 9,00 annetun annoksen jälkeen otettiin seuraavat verikokeet 1,2,4,6,8,10,L2,16,18,20,22 ja 24 tuntia annoksen 35 antamisen jälkeen. Näytteistä määritettiin naprokseeni ja i6 83037 ja saadut kontrolloidusti vapautuvien tablettien (käyrä B)

St ja ei-kontrolloidusti vapautuvien Naprosyn tablettien (käyrä C) keskimääräiset plasman naprokseeninoksentraatiot on esitetty kuvassa II.

5 Tämän useamman annoksen sisältävän tutkimukset tulokset osoittavat kerran päivässä annosteltavalla kontrolloidusti vapautuvalla tabletilla (Valmiste B), joka sisältää 750 mg naprokseenia, saavutettavan yhtäsuuret pitoisuudet kuin kaksi kertaa päivässä annosteltavalla Naprosyn® 375 mg 10 tabletilla oli 1,6:1, kun taas pikkiplasmakonsentraation

S

suhde matalampaan plasmakonsentraatioon saatuna Naprosyn 375 mg tablettien joka 12 tunti tapahtuvalla annostelulla oli 1,9:1.

15 Lisäys Tässä käytetyllä termillä "noin", kun se esiintyy keskimääräisen molekyylipainon yhteydessä, tarkoittaa että todellinen keskimääräinen molekyylipaino voi vaihdella 10% tämän arvon ylä- ja alapuolella.

20 Tässä käytetyllä termillä "noin", kun se viittaa naprokseenin, naprokseen:natriumin, liukastimen tai muun vaihtoehtoisesti mukana olevan farmaseuttisen täyteaineen kussakin tabletissa olevaan määrään, tarkoitetaan, että aineosan määrä voi vaihdella 10 % tämän määrän ylä- tai ala-25 puolella.

Claims (33)

1. Kontrolloidusti vapautuvan, kerran päivässä annosteltavan, 500 - 1200 mg naprokseenia (= (+)-6-metoksi- 5 alfametyyli-2-naftaleenietikkahappoa), tai naprokseeninat riumia sisältävän, homogeenista matriisia olevan tabletin valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että prosessiin kuuluu seuraavien aineosien sekoittaminen: noin 4-9 p-% hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, 10 jonka keskimääräinen molekyylipaino on noin 80 000 -130 000, noin 81 - 96 p-% naprokseenia tai naprokseeninat- riumia, 0,1-2 p-% farmaseuttisesti hyväksyttävää liukas-15 tinta ja 0. noin 8 p-% muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että aktiivinen aineosa on naprokseeni.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen prosessi, tun nettu siitä, että hydroksipropyylimetyyliselluloosan keskimääräinen molekyylipaino on noin 120 000 - 130 000.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että prosessiin kuuluu seuraavien aine- 25 osien sekoittaminen: noin 5 p-% hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, noin 92 - 95 p-% naprokseenia, 0,1 - noin 2 p-% magnesiumstearaattia ja 0,1 - noin 1 p-% farmaseuttisesti hyväksyttävää 30 väriainetta.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että naprokseenin määrä on 500 mg.

6. Patenttivaatimuksen 4 tai 5 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että farmaseuttisesti hyväksyttä- 35 vänä väriaineena on 0,01 - 0,05 p-% FD&C Yellow # 6. ie 83037

7. Patenttivaatimuksen 4 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että naprokseenin määrä on 750 mg.

8. Patenttivaatimuksen 4 tai 7 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että farmaseuttisesti hyväksyttä- 5 vänä väriaineena on 0,01 - 0,05 mg FD&C Yellow # 6.

9. Patenttivaatimuksen 4 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että naprokseenin määrä on 1000 mg.

10. Patenttivaatimuksen 4 tai 9 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että farmaseuttisesti hyväksyttä- 10 vänä väriaineena on 0,01 - 0,05 mg FD&C Yellow # 6.

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnnettu siitä, että hydroksipropyylimetyylisel-luloosan keskimääräinen molekyylipaino on noin 120 000 -130 000.

12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että prosessiin kuuluu seuraavien aineosien sekoittaminen: noin 5 p-% hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, noin 85 - 95 p-% naprokseenia tai naprokseeninat- 20 riumia, 0,1 - noin 2 p-% liukastinta ja 0. noin 8 p-% muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita.

13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen prosessi, 25 tunnettu siitä, että naprokseenin tai naprokseeni- natriumin määrä on noin 500-550 mg.

14. Patenttivaatimuksen 12 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että naprokseenin tai naprokseeni-natriumin määrä on noin 750-800 mg.

15. Patenttivaatimuksen 12 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että naprokseenin tai naprokseeni-natriumin määrä on 1000 - 1100 mg.

16. Patenttivaatimuksen 11 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että prosessiin kuuluu seuraavien 35 aineosien sekoittaminen: 19 83037 noin 9 p-% hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, noin 81 - 91 p-% naprokseenia tai naprokseeninat- riumia, 0,1 - noin 2 p-% liukastinta ja 0. noin 8 p-% muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita.

17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että naprokseenin tai naprokseeni-natriumin määrä on noin 500 -550 mg.

18. Patenttivaatimuksen 16 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että naprokseenin tai naprokseeni-natriumin määrä on 750 - 800 mg.

19. Patenttivaatimuksen 16 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että naprokseenin tai naprokseeni- 15 natriumin määrä on 1000 - 1100 mg.

20. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että hydroksipropyylimetyylisellu-loosan keskimääräinen molekyylipaino on noin 85 000 - 95 000.

21. Patenttivaatimuksen 20 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että kuuluu seuraavien aineosien sekoittaminen: noin 7-9 p-% hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, noin 81 - 93 p-% naprokseenia tai naprokseeninat- 25 riumia, 0,1 - noin 2 p-% liukastinta ja 0. noin 8 p-% muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita.

22. Patenttivaatimuksen 21 mukainen prosessi, 30 tunnettu siitä, että naprokseenin tai naproksee- ninatriumin määrä on noin 500 -550 mg.

23. Patenttivaatimuksen 21 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että naprokseenin tai naprokseeni-natriumin määrä on noin 750-800 mg.

24. Patenttivaatimuksen 21 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että naprokseenin tai naprokseeni-natriumin määrä on noin 1000 -1100 mg. 20 8 3 0 3 7

25. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että aktiivinen aineosa on naprok-seeninatrium.

26. Patenttivaatimuksen 25 mukainen prosessi, 5 tunnettu siitä, että kuuluu seuraavien aineosien sekoittaminen: noin 6-8 p-% hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka keskimääräinen molekyylipaino on noin 120 000 -130 000, 10 noin 82 - 90 p-% naprokseeninatriumia, 0,1 - noin 2 % liukastinta, noin 4-6 p-% farmaseuttisesti hyväksyttävää voitelevaa ainetta ja 0. noin 2 p-% muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä 15 täyteaineita.

27. Patenttivaatimuksen 26 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että naprokseeninatriumin määrä on noin 550 mg.

28. Patenttivaatimuksen 26 mukainen kontrolloidusti 20 vapautuva tabletti, tunnettu siitä, että naprok seeninatriumin määrä on noin 1100 mg.

29. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että liukastin on magnesiumstea-raatti.

30. Patenttivaatimuksen 2 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että hydroksipropyylimetyylisellu-loosa muodostaa 4-6 p-% tabletista.

31. Patenttivaatimuksen 2 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että naprokseenin määrä on noin 30 500 mg.

32. Patenttivaatimuksen 2 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että naprokseenin määrä on noin 750 mg.

33. Patenttivaatimuksen 2 mukainen prosessi, 35 tunnettu siitä, että naprokseenin määrä on noin 1000 mg. 2i 83037