SE454565B - Tablett av controlled release-typ innehallande naproxen eller naproxennatrium - Google Patents
Tablett av controlled release-typ innehallande naproxen eller naproxennatriumInfo
- Publication number
- SE454565B SE454565B SE8304393A SE8304393A SE454565B SE 454565 B SE454565 B SE 454565B SE 8304393 A SE8304393 A SE 8304393A SE 8304393 A SE8304393 A SE 8304393A SE 454565 B SE454565 B SE 454565B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- weight
- tablet according
- naphthyl
- methoxy
- propionic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
4š4 ses 2 kositeter hos 2-procentiga vattenlösningar vid 20°C bestämda enligt metoden beskriven i the United States Pharmacopeia, Rev. 20. Viskositeterna varierar från 15 cP till 30 000 cP och representerar antal medelmolekvlvikter från ca 10 000 till över 150 000. Var och en av de olika kvaliteterna under en given varubenämning är en hydroxipropylmetylcellulosa av en enskild viskositetstyp, t.ex. 50 CP, 100 cP, 4 000 cP, 000 cP etc.
Området för farmaceutika av controlled release-typ blir allt viktigare vid beredningen, framställningen och marknadsfö- ringen av nya farmaceutiska produkter. Teknologierna och mot- svarande produkter av detta slag beskrivs på olika sätt som bl.a. farmaceutika av sustained release-typ, controlled release-typ, med prolongerad verkan, med depâverkan, av repository-typ, av typen delayed action, av typen retarded release och typen timed release, Vid beskrivning av förelig- gande uppfinning användes termen "controlled release" för att ange att man utövar en reglering av såväl durationen som pro- filen hos medicinens utsöndringskurva in vivo.
Medicindoseringsformer av controlled release-typ erbjuder många fördelar i förhållande till konventionella doserings- former för speciella mediciner. Av stor betydelse såväl praktiskt som terapeutiskt är den minskade tillförselfrekven- sen som erfordras för att uppnå den önskade effekten. En do- seringsform, som intas endast en gång om dagen ökar beredvil- ligheten hos patienten och genom att utsträcka medicinens ver- kan över natten kan patienten sova ostörd fram till följande morgon. Genom att en medicineringskur lättare accepteras ökas patientens beredvillighet och förbättras därmed terapin.
En annan viktig terapeutisk fördel med vissa medicindose- ringsformer av controlled release-typ är en minskad fluktua- tion i plasmakoncentrationer. Den farmakologiska anledningen till att hålla nera fluktuationerna i största möjliga ut- sträckning i plasmanivâer härrör från tre grundprinciper.
För det första har varje medicin en terapeutisk blodnivâ som 3 454 ses måste uppnås om den önskade fördelen skall uppnås med använd- ning därav. När tillståndet som behandlas kräver flera doser under en utsträckt tidsperiod är den terapeutiska blodnivån den medicinnivå som måste upprätthållas för att maximera ver- kan av medicineringen. För det andra har de flesta mediciner toxiska blodniväer som definierar den gräns, över vilken men- liga reaktioner eller bieffekter uppträder. För det tredje är' koncentration-svarskurvan för de flesta mediciner sådan att aktiviteten ungefär är proportionell mot logaritmen för kon- centrationen. Ur dessa farmakologiska principer kan man sluta sig till en resonerande förklaring för strängt upprätthållna plasmakoncentrationer. Många års kliniska tester har gett stöd för denna resonerande förklaring och det är nu allmänt omfat- tat att då man önskar kontinuerlig medicinsk behandling blir terapin optimal när plasmakoncentrationen upprätthålles nära den terapeutiska nivån. Tillförselsättet för medicinen kan påverka tidsförloppet för den terapeutiska aktiviteten genom att påverka medicinens koncentrationsprofil i blodet, Konven- tionella doseringsformer absorberas snabbt i blodomloppet och metaboliseras sedan.-Blodnivåprofilen för medicinen efter en enkel konventionell dos definieras vanligen av en initial hög topp följd av en snabb nedåtgående kurva, vars lutning och varaktighet beror på sådana faktorer som halveringstiden för medicinen. Den initiala höga toppen ligger vanligen avse- värt högre än det terapeutiska plasmakoncentrationsområdet och representerar en stor andel av i doseringsformen ingående medicin. Efter flera periodiska doser uppnås en steady state- -plasmamedelkoncentration. Men den absoluta nivån fluktuerar i toppar och dalar över och under medelnivån_ Medicindoseringsformer av controlled release-typ kan däremot utsträcka durationen av terapeutiska nivåer i blodet och hålla nera och till och med undvika den initiala toppen i blodnivâ- koncentrationen som är typisk för konventionella doseringsfor- mer. Även om orala doseringsformer av controlled release-typ som sådana ej minskar fluktuationerna i plasmakoncentrationer uppkommer en möjlighet att minimera dessa fluktuationer av det faktum att medicinen utsöndras under en förlängd tidsperiod, 454 565 4 En minskning i fluktuationen hos plasmanivåer uppnås genom att balansera utsöndringshastigheten in vivo mot medecinens farmakokinetiska parametrar, dvs. absorption, distribution, metabolism och exkretion, så att plasmanivân varierar mini- malt. Tidförloppet för förändringen av medicinens koncentra- tion i blodet är nettoresultatet av hastigheten för avgiv- ning till och det farmakokinetiska beteendet för medicinen i kroppen.
Konventionella doseringsformer för naproxen och naproxen- natrium tillföres tvâ eller tre gånger dagligen för att upp- rätthålla terapeutiska blodhalter och för att minimera skill- naden mellan topp- och bottenvärden på blodhalterna under terapeutiska behandlingsmönster med flera doseringar. För- hâllanden mellan topp- och bottenvärdena på blodnivân på ca 2:1 uppnås i allmänhet med dessa kurer. Om man vill maximera den terapeutiska effekten av medicinen är det önskvärt att i möjligaste mån hålla nere värdet på förhållandet mellan toppvärde och bottenvärde på blodnivân som uppnås under mul- tipeldosterapi. Formuleringar av controlled release-typ till- låter i allmänhet mindre frekventa doseringsintervall när det gäller att uppnå godtagbara förhållanden mellan toppvärden och bottenvärden pâ blodnivân.
Många olika typer av orala doseringsformer av controlled release-typ har tagits fram men var och en har nackdelar som påverkar dess lämplighet för en specifik medicin och tera- peutiskt syfte. Stora variationer i de fysiokemiska och farma- kokinetiska egenskaperna hos olika mediciner ställer sådana varierade krav på utformningen av medicinformuleringar med reglerad utsöndring att formuleringar som är lämpliga för en medicin i allmänhet ej kan sägas vara tillämpbar på andra mediciner. En formulering som innehåller medicinen i en lös- lig eller upptagbar bärare är önskvärd på grund av att den är lätt att framställa, ringa varierbarhet från parti till parti och relativt låga kostnad. Användningen av hydrofilt gummi såsom hydroxipropylmetylcellulosa som sustained release- -bärarmaterial är känd och har demonstrerats med en rad olika 454 ses aktiva ämnen. Ingen formulering av denna typ är emellertid känd, som är väl lämpad för controlled release av antingen naproxen eller naproxennatrium.
Christenson och Dale (US-A-3 065 143) har beskrivit använd- ningen av vissa hydrofila gummimaterial inklusive hydroxi- propylmetylcellulosa som bärarmaterial vid framställning av farmaceutiska tabletter av sustained release-typ. Tabletterna bestod väsentligen av en blandning av en aktiv komponent i kombination med minst en tredjedel av vikten av den hydrofila gummikomponenten. Exempel 1 och 7 belyser användningen av "Methocel" 60HG 4 000 cP (numera känd som “MethoceI'E4M) som har en antalmedelmolekylvikt av 93 000 framräknat av data i "Handbook of Methocel Cellulose Ether Products" (The Dow Chemical Co., 1974). Exempel 4 belyser användningen av “Methocel" 90HG 4 000 cP och exempel 5 belyser användningen av "Methoce1“ 90HG 15 000 cP (numera känd som "Methocel" E4M respektive K15M). Kvaliteterna med viskositeten 4 000 cP och 000 cP indikerar att polymererna har antalmedelmolekylvik- ter av 89 000 respektive 124 000. De i exemplen angivna för- hållandena mellan polymer och aktiv komponent varierar från 1:2 till 10:1 och durationer av sustained release-typ av upp till 12 timmar in vitro uppges, Schor och Nigalaye (US-A-4 369 172 från 1983) har beskrivit användningen av vissa hydroxipropylmetylcellulosor för “prolonged release therapeutic compositions". I det fallet är bäraren lågviskös hydroxipropylmetylcellulosa med en antal- medelmolekylvikt under 50 000 och en hydroxipropoxylhalt av 9 - 12 %. Specifikt angivna som exempel motsvarande dessa kriterier är "Methocel" E50 och "Meto1ose" 60SH50, som är hydroximetylcellulosa av en kvalitet med viskositeten 50 cP med en antalmedelmolekylvikt i storleksordningen 23 000.
Exempel 1 - 4 beskriver tabletter som väsentligen består av ca 57 viktprocent av en eller annan av dessa två material i kombination med litiumkarbonat. Tabletterna vägde ca 700 mg och utsöndrade den aktiva komponenten under upp till 14 tim- mar in vitro. Exempel 5 - 6 beskriver aspirintabletter av sustained release-typ, i vilka hydroxipropylmetylcellulosa- '454: 565 bäraren utgör 16,5 % av tablettens hela vikt. Tabletterna hade en medelvikt av 787 mg och utsöndrade 650 mg aspirin in vitro under en period av 6 - 8 timmar. Andra exempel i US-A-4 369 172 visar tabletter som innehåller 16 - 20 vikt- procent av polymeren och utsöndrar den aktiva ingrediensen under 1 - 6 timmar in vitro.
The Dow Chemical Company har publicerat en broschyr med rubriken "Formulating Sustained Release Pharmaceutical Products with Methocel" (1982), som beskriver olika kommer- siellt tillgängliga "Methocel"-polymerer, identifiera deras relativa egenskaper, hydratiseringshastigheter och gelhåll- fasthetsegenskaper. I broschyren föreslås också kriterier för att formulera farmaceutiska produkter av sustained release- -typ. Även om idén att använda hydroxipropylmetylcellulosa i orala doseringsformer för att förlänga utsöndringstiden för medici- ner i blodomloppet är förut känd och förlängd utsöndring av olika aktiva ämnen ur sådana doseringsformer har demonstre- rats, har den tillgängliga tekniken för att formulera orala preparat av controlled release-typ av naproxen och naproxen- natrium flera nackdelar. För det första är det av ovan förda diskussion av känd teknik uppenbart att i dag kända tablett- formuleringar av sustained release-typ bygger på ganska höga halter av hydroxipropylmetylcellulosa för att uppnå adekvat duration av medicinens utsöndring. Det stora problemet med användning av någon av dessa formuleringar är utfyllnadsma- terialet i den resulterande tabletten. I torra orala dose- ringsformer finns det en ungefärlig övre gräns för tablett- utfyllnadenusom tolereras av patienten. Denna gräns varierar från patient till patient men kan ligga så lågt som 650 mg.
Med mediciner såsom naproxen, vars terapeutiska doseringsom- råde ligger mellan 500 - 1 200 mg/dag kommer sålunda tablett- utfyllnadsmaterialet, som skapas av införandet av avsevärda mängder bärarmaterial, att göra tabletterna oacceptabla för många patienter. Även om det genom känd teknik har tagits fram flera formule- 454 565 ringar av mediciner av sustained release-typ in vitro med användning av hydroxipropylmetylcellulosa ställer de farma- kokinetiska parametrarna av medicinutsöndring in vivo, absorp- tion, fördelning, metabolism och exkretion större krav på ut- formningen av tablettformulerinqen av controlled release-typ än vad som framgår av tester in vitro. Föreliggande uppfin- ning är inriktad på en ny oral doseringsform av controlled release-typ för naproxen eller naproxennatrium, som ger ut- sträckta terapeutiska plasmakoncentrationer under minst 24 timmar och kräver en överraskande liten mängd, nämligen 4 - 9 viktprocent, hydroxipropylmetylcellulosa. Den låga halten av bärarmaterial som krävs enligt uppfinningen möjliggör en dose- ringsform för naproxen eller naproxennatrium för intag en gång om dagen utan alltför stor mängd utfyllnadsmaterial, som uppvisar vikt- och storleksegenskaper som gör den väl anpassad för praktisk och acceptabel patientadministrering. Kronisk administrering en gång om dagen av tabletterna enligt uppfin- ningen av controlled release-typ möjliggör också mindre fluktuation i plasmakoncentrationen än vad som uppnås med kronisk administrering två gånger om dagen av konventionella naproxen- och naproxennatriumtabletter. Dessutom är den nya formuleringen gynnsam ur tillverkningssynpunkt eftersom den kräver närvaro av endast tre element, nämligen naproxen eller naproxennatrium, hydroxipropylmetylcellulosan och ett smörj- medel.
Uppfinningen avser sålunda en tablett av controlled release- -typ för oral administrering en gång om dagen av 500 - 1 200 mg naproxen eller naproxennatrium, som är bildad av en matris innefattande: ca 4 - 9 viktprocent hydroxipropylmetylcellulosa med en antal- medelmolekylvikt mellan ca 80 000 och 130 000, ca 81 - 96 viktprocent naproxen eller naproxennatrium, 0,1 till ca 2 viktprocent av ett farmaceutiskt godtagbart smörjmedel och 454 ses 8 0 till ca 8 viktprocent andra farmaceutiskt godtagbara fyll- nadsämnen.
Fig. 1 visar grafiskt resultaten av testet beskrivet i exem- pel 3 visande jämförande plasmakoncentrationer av naproxen under en 48-timmarsperiod uppnådda med enkeldoser av tvâ olika, 750 mg formuleringar av controlled release-typ framställda en- ligt uppfinningen såsom beskrives i exempel 1 och 2 (kurvorna A och B) i jämförelse med en enkeldos (2 x 375 mg tabletter) av naproxen av märket "Naprosyn ®" (kurva C).
Fig. 2 visar grafiskt resultaten av testet beskrivet i exem- pel 5 visande jämförande medelplasmakoncentrationer av naproxen under en 24-timmarsperiod på femte dagen av en mul- tipeldosstudie. Medelplasmakoncentrationerna är steady state- -koncentrationer uppnådda genom administrering en gång om da- gen av den 750 mg vägande formuleringen av controlled released- -typ enligt uppfinningen (formulering B, exempel 2, kurvan B i fig, 2) eller genom administrering en gång var tolfte timma av naproxen av märket "Naprosyn®", 375 mg (kurvan C i fig. 2).
Uppfinningen hänför sig sålunda till en ny oral tablett av controlled release-typ för administrering en gång om dagen av 500 - 1 200 mg naproxen eller naproxennatrium, som är for- mad av en homogen matris innefattande: ca 4 - 9 viktprocent hydroxipropylmetylcellulosa med en antal- medelmolekylvikt från ca 80 000 till ca 130 000, ca 81 - 96 viktprocent naproxen eller naproxennatrium. 0,1 till ca 2 viktprocent av ett farmaceutiskt godtagbart smörjmedel och O till ca 8 viktprocent andra farmaceutiskt godtagbara fyll- nadsämnen.
Tablettmatrisen inkluderar en mindre mängd av ett farmaceutiskt 9 454 ses godtagbart smörjmedel såsom magnesiumstearat för att under- lätta tabletteringsproceduren. Denna mängd varierar mellan ca 0,1 och 2 % och utgör företrädesvis ca 1 % av tablettens hela vikt. Lämpliga tablettsmörjmedel inkluderar magnesium- stearat, stearinsyra, kalciumstearat och liknande eller bland- ningar därav. Magnesiumstearat föredras.
Tablettmatrisen kan valfritt innehålla mindre mängder av andra farmaceutiskt godtagbara fyllnadsämnen såsom färgämnen och inblandningshjälpmedel. Lämpliga färgämnen inkluderar men är ej begränsade till Fm. c yellow ages, Fnac yellow se 5 °°h FD&C Blue ie 2 och utgör i allmänhet 1 % eller mindre av tablettens vikt. Lämpliga inblandningshjälpmedel inkluderar men är ej begränsade till farmaceutiska kvaliteter av talk och kvartsglas och utgör i allmänhet 7 % eller mindre av tablettens vikt.
Termen matris som den här används betecknar en likformig blandning av naproxen, hydroxipropylmetylcellulosa, att smörj- medel och andra valfritt ingående fyllnadsämnen. En viktig aspekt på uppfinningen är det faktum att hydroxipropylmetyl- cellulosan är likformigt dispergerad i matrisen för uppnâende av likformig utsöndring av den aktiva substansen. Matrisen kan beredas enligt vilken som helst farmaceutiskt godtagbar teknik, varmed man uppnår likformig sammanblandning, inklude- rande torrblandning, konventionell våtgranulering, tryckgra- nulering och granulering i fluidíserad bädd. Tabletter kan framställas av den resulterande matrisen medelst vilken som helst känd tabletteringsteknik.
Enligt uppfinningen kan mängden naproxen eller naproxen- natrium som införlivas med en tablett ligga mellan ca 500 och ca 1 200 mg. Det terapeutiska området av ca 500 - 1 100 mg per tablett anges för behandling av smärtor av artrit, dysmenorrë och andra tillstånd, Tabletten enligt uppfinningen ger en utsöndringsperiod lämplig för dosering en gång om da- gen, dvs. en gång inom en 24-timmars period. I allmänhet administreras naproxen och napronennatrium i koncentrationer 454 ses 10 av S00 - 550, 750 - 800 eller 1 000 - 1 100 mg/dag beroende på läkarens bedömning av behovet för patienten. Naproxen administreras i allmänhet i mängder av 500, 750 eller 1 000 mg/dag medan naproxennatrium i allmänhet administreras i mängder av 550 eller 1 100 mg/dag.
Den hydroxipropylmetylcellosa som användes i samband med uppfinningen är en vattenlöslig cellulosaeter och finns kommersiellt tillgänglig i olika kvaliteter under ovannämnda Varunamn. De fysikokemiska egenskaperna hos dessa polymerer varierar inom ett brett omrâde. Föredragna utföringsformer av uppfinningen utnyttjar polymerer av högsta kvalitet av en enda viskositetstyp med en antalmedelmolekylvikt inom omrâdet ca 80 000 - 130 000.
Antalmedelmolekylvikten hos hydroxipropylmetylcellulosan som användes i tablettmatrisen påverkar avsevärt den utsöndrings- profil, som uppnås. Antalmedelmolekylvikten (Mn) är summan av de enskilda molekylvíkterna hos en representativ population av molekyler dividerat med antalet molekyler i nämnda prov och räknas fram med ledning av gränsvärdet för det osmotiska trycket för lösningsmedlet när koncentrationen för hydroxi- propylmetylcellulosan närmar sig noll. Hydroxipropylmetyl- cellulosan måste ha en antalmedelmolekylvikt inom omrâdet från ca 80 000 till ca 130 000, företrädesvis från ca 120 000 till ca 130 000. När polymeren har en antalmedelmolekylvikt av 120 000 - 130 000 bildar den företrädesvis ca 4 - 6 vikt- procent av en naproxentablett av controlled release-typ eller ca 6 - 8 viktprocent av en naproxennatriumtablett av controlled release-typ. Ett annat föredraget omrâde för antal- medelmolekylvikten är ca 85 000 till ca 95 000. När polymeren har en antalmedelmolekylvikt inom detta område utgör den före- trädesvis ca 7 - 9 viktprocent av naproxen- eller naproxen- natriumtabletten av controlled release-typ.
Hydroxipropylmetylcellulosor med antalmedelmolekylvikter lämpliga för användning i tablettmatrisen är tillgängliga som polymerer av enkelviskositetstyp. Uttrycket "enkelvis- 454 565 11 kositetstyp" avser här att beteckna kommersiellt tillgäng- liga kvaliteter av hydroxipropylmetylcellulosa, vars kommersiella beteckningar återspeglar deras individuella viskositetstyp. Exempel på enkelviskositetstyper av hydroxi- metylcellulosa lämpliga för användning enligt uppfinningen inkluderar “Methocel" Premium K4M, A4M, E4M och F4M (Dow Chemical Co., U.S.A.), som är polymerer med viskositeten 4 000 cP med antalmedelmolekylvikter inom området 85 000 - 95 000 och "Methocel" K15M, en polymer med viskositeten 000 cP med en antalmedelmolekylvikt inom omrâdet 120 000 - 130 000. Andra lämpliga polymerer inkluderar "Metolose" 60SH, 65SH och 90SH, viskositetskvaliteter 4 000, 8 000 och 15 000 tillgängliga från Shin-Etsu Ltd., Japan. Särskilt föredrag-2 na hydroxipropylmetylcellulosor är “Methoce1" K4M Premium och "Methocel" K15M Premium.
Tabletten av controlled release-typ enligt uppfinningen ger terapeutiska koncentrationer av naproxen eller naproxennatrium under minst 24 timmar och är sålunda lämplig för administre- ring en gâng om dagen. Fluktuationer i blodkoncentrationer under terapeutiska multidosbehandlingar minimeras med tablet- terna enligt uppfinningen så att förhållandet mellan medel- värdet av högsta plasmakoncentrationen till medelvärdet av lägsta plasmakoncentrationen är 2:1 eller lägre.
Efterföljande exempel avser att ytterligare illustrera upp- finningen men skall ej tolkas såsom begränsande ramen föra uppfinningen sådan den framgår av efterföljande patentkrav.
Exempel 1 och 2 1. Naproxentabletter av sustained release-typ, 750 mg (formulering A) Tabletter framställdes av följande ingredienser; L.. 454 565 n Ingredienser gram mg/tablett 1 naproxen, USP 3 555 750,0 2 hydroxipropylmetylcellulosa,USP 356 75,1 2208, 1s ooo cp Hmm-aoczrw" x1su Premium; 3 magnesiumstearat, NF 40 8,4 4 avjoniserat vatten, USP 1 896 ml * Total vikt 0,83 gram/tablett 2. Naproxentabletter av sustained release-tyP| 750 mg (formulering B) Tabletter framställdes av följande ingredienser: Ingredienser. gram mg/tablett ' 1 naproxen, USP 3 402 750,0 2 hydroxipropylmetylcellulosa, 179 39,5 2208, 15 000 CP ("METHOCEL" K15M Premium) 3 magnesiumstearat, NF 38 8,4 4 avjoniserat vatten, USP 1 004 * Total vikt 0,80 gram/tablett * Borttaget under framställningsprocessen Formuleringarna A och B framställdes och överfördes till tabletter enligt följande; naproxen och “Methocel" K15M blandades väl och granulerades sedan med det renade vattnet.
Granulatet torkades i en till 50°C upphettad ugn under 16 timmar, matades i långsam takt genom en hammarkvarn försedd med ett 18 gauge galler och blandades sedan noggrant med magnesiumstearat. Det resulterande homogena matrismaterialet pressades samman till tabletter med likformig vikt och stor- lek. Tabletter av formuleringen A komprimerades vid 136 kg belastning och tabletter av beredningen B komprimerades vid 181 kg belastning.
Exemgel 3 En studie genomfördes för att bestämma blodkoncentrationerna 13 454 ses av naproxen efter administrering av enkeldoser av formule- ringarna A och B av controlled release-typ (exempel 1 och 2 ) under en 48-timmars period med användning av två 375 mg tabletter av "Naprosyn®“, en form av naproxen av icke controlled release-typ, som referensstandard. Sex friska frivilliga män i åldern 21 - 35 år utvaldes för studiet.
Deltagarna tilläts ej använda hypnotika, sedativer, anti- histaminer eller andra enzyminducerande droger under en månad före eller under studiet. Inga mediciner inklusive alla över disk sålda mediciner eller alkohol var tillåtna 72 timmar före eller under studieperioden.
Studiet utfördes på följande sätt: efter fasta över natten erhöll varje deltagare kl 0800 på förmiddagen på var och en av tre doseringsdagar, som var åtskilda med en vecka en enkeldos av den medicinformulering som skulle studeras. Deltagarna delades in slumpvis och varje deltagare fick varje formulering en gång. Deltagarna fort- satte att fasta tills blodprov tagits efter den fjärde tim- man. ml helblod uppsamlades i heparinförsatta evakuerade rör på dagarna för studiet omedelbart före dosering och 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 36 och 48 timmar efter doseringen. Plasman frånskildes och nedfrystes för senare undersökning av naproxenplasmahalter genom HPLC. De resulte- rande plasmakoncentrationerna bestämda för formuleringarna A och B och "Naprosynø"-standardtabletten (formulering C) är grafiskt återgivna i fig. 1.
Exempel 4 Naproxennatriumtabletter av controlled release-typ, 550 mg Tabletter framställdes av följande ingredienser: . _ ._.....J_.«I 454 ses M Ingredienser gram mg/tablett 1 naproxennatrium, USP 5 500 550,0 2 hydroxipropylmetylcellulosa, USP 412,5 41,25 2208, 15 000 cP (“Methocel“ K15M Premium) 3 talk, USP 315 31,5 4 magnesiumstearat, NF 35 3,5 avjoniserat vatten, USP n 2 100 36,0* Totalvikt 662 gram/tablett * Finns kvar som hydratiseringsvatten för naproxennatrium.
Naproxennatrium och "Methocel“ K15M blandades väl och granu- lerades sedan med det renade avjoniserade vattnet. Granula- tet torkades i en till 50°C upphettad ugn under 12 timmar, matades med långsam hastighet genom en hammarkvarn försedd med ett galler 18 gauge och blandades sedan noggrant med talk och magnesiumstearat. Det resulterande homogena matris- materialet pressades sedan till tabletter med likformig stor- lek och vikt med 159,8 kg kompressionsbelastning.
Exempel 5 Ett studium utfördes för att bestämma medelplasmakoncentra- tionen av naproxen efter multipel dosering av 750 mg naproxen- tabletter av controlled release-ty? (formulering B i exempel 2) administrerade en gång var 24:de timma och av naproxen av märket “Naprosyn®“ (375 mg) tabletter administrerade en gång var 12:te timma. Tolv friska frivilliga män i åldern 21 - 35 år valdes ut för studiet. Deltagarna fick ej använda hypno- tika, sedativer, antihistaminer eller andra enzyminducerande droger under en månad före eller under studiet. Inga medici- ner inklusive alla över disk försâlda mediciner eller alkohol tilläts 72 timmar före eller under undersökningsperioden, Undersökningen utfördes som en s.k. two-way Qrossover, varvid varje individ erhöll en av de undersökta droger under en fem- dagarsperiod. Efter fasta över en natt erhöll deltagarna en av drogerna (antingen en 750 mg tablett av controlled release- 454 ses -typ av formulering B eller en 375 mg tablett av märket "Naprosyn®") kl 0900 på förmiddagen enligt ett slumpvis schema. Klockan 2100 på eftermiddagen erhöll de individer som administrerats med referensprodukten "Naprosyn®", 375 mg, sin andra dos av en "Naprosyn®"-tablett. Deltagarna erhöll en daglig dos av samma medicin administrerad vid samma tid (eller tidpunkter) på dagen under totalt fem dagar.
Varje dag omedelbart före intagandet av dosen 0900 på för- middagen togs blodprover av varje deltagare. Blodprovet togs på morgonen den femte dagen efter fasta under föregående natt. Därefter togs blodprover 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 och 24 timmar efter dosen på förmiddagen 0900 på den femte dagen. Proverna undersöktes med avseende på naproxen och resulterande medelplasmakoncentrationer erhållna med tabletterna av controlled release-typ (kurvan B) och “Naprosyn®“-tabletter av icke controlled release-typ (kurvan C) framgår av fig. 2.
Resultaten av denna multipeldosundersökning visar att den naproxen som gjorts tillgänglig för organismen vid administre- ring en gång dagligen av tabletten av controlled release-typ (formulering B) innehållande 750 mg naproxen är ekvivalent med den som uppnås vid administrering tvâ gånger dagligen av "Naprosynø" 375 mg tabletter. Förhållandet mellan högsta medelplasmakoncentrationen och lägsta medelplasmakoncentra- tionen som uppnåddes vid administrering en gång dagligen med tabletter av formuleringen B var 1,6;1 medan förhållandet mellan plasmakoncentrationen för toppvärdet och bottenvärdet som uppnåddes vid administrering med 375 mg tabletter av "Naprosyn®" en gång var tolfte timma var 1,9:1.
Uttrycket "cirka" innebär när det används i samband med an- talmedelmolekylvikt att den faktiska molekylvikten kan variera med 10 % över eller under det angivna värdet. När uttrycket "cirka" används i samband med uppgiven mängd naproxen, naproxen- natrium, smörjmedel eller andra valfritt ingående, farmaceu- tiskt godtagbara tillsatser i tabletterna avses att den 454 565 16 faktiska mängden av den angivna ingrediensen kan variera upp till 10 % över eller under de angivna mängderna. få
Claims (33)
1. Tablett av controlled release-typ för oral administrering en gång om dagen av ca 500-1200 mg d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propion- syra (naproxen) eller dess natriumsalt (naproxennatrium), n e t e c k n a d av att den är en homogen matris innefattande: k ä n - ca 4-9 viktprocent hydroxipropylmetylcellulosa med en antalme- delmolekylvikt inom området från ca 80 000 till ca 130 000, ca 81-96 viktprocent d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra eller dess natriumsalt, 0,1 - ca 2 viktprocent av ett farmaceutiskt godtagbart smörj- medel och 0 - ca 8 viktprocent av andra farmaceutiskt godtagbara fyll- nadsämnen.
2. Tablett enligt krav 1, k ä n n e't e c k n a d av att den innehåller d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra.
3. Tablett enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d av att hydr- oxipropylmetylcellulosan har en antalmedelmolekylvikt av ca 120 000 - 130 000.
4. Tablett enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d av att den innefattar: I ca 5 viktprocent hydroxipropylmetylcellulosa, ca 92«- 95 viktprocent d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra, 0,1 - ca 2 viktprocent magnesiumstearat och 0 - ca 1 viktprocent av ett farmaceutiskt godtagbart färgämne.
5. Tablett enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d av att mäng- den d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra är 500 mg.
6. Tablett enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller ca 0,01 - 0,05 viktprocent FD&C Yelldw ff 6.
7. Tablett enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d av att mängden d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra är 750 mg. 10 15 20 25 30 35 40 454 565 _ 16
8. Tablett enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller 0,01 - 0,05 mg FD&C Yellow f¥ 6.
9. Tablett enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d av att mängden d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-própionsyra är 1000 mg.
10. Tablett enligt krav 9, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller ca 0,01 - 0,05.mg FD&C Yellow %f 6.
11. Tablett enligt krav 1, k ä n n e.t e c k n a d av att hydroxipropylmetylcellulosan har en antalmedelmolekylvikt av ca 120 000 - 130 000.
12. Tablett enligt krav 11, k ä n n e t e c k n a d _av att 'den innefattar ca 5 viktprocent hydroxipropylmetylcellulosa, ca 85 - 95 viktprocent d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra en- ler dess natriumsalt, 0,1 - ca 2 viktprocent smörjmedel och 0 - ca 8 viktprocent av andra farmaceutiskt godtagbara fyllnads- ämnen.
13. Tablett enligt krav 12, k ä n n e t e c k n a d av att mängden d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra eller dess natrium- salt är ca 500 - 550 mg.
14. Tablett enligt krav 12, k ä n n e t e c k n a d av att mängden d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-prøpionsyra eller dess natrium- salt är ca 750 - 800 mga
15. Tablett enligt krav 12, k ä n n e t e c k n a d av att mängden d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra eller dess natrium- salt är 1000 - 1100 mg.
16. Tablett enligt'krav 11, k ä n n e t e c k n a d av att den innefattar ca 9 viktprocent hydroxiproâylmetylcellulosa, ca 81 - 91 viktprocent d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra eller dess natriumsalt, --.. .__-.,-.~..>.|.|. . .-.-.---.-.-. .. . /ñ 10 15 20 25 30 35 40 454 565 _39 0,1 - ca 2 viktprocent smörjmedel och 0 - ca 8 viktprocent av andra farmaceutiskt godtagbara fyll- nadsämnen.
17. Tablett enligt krav 16, k ä n n e t e c k n a d av att mängden d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra eller dess natrium- salt är ca 500 - 550 mg.
18. Tablett enligt krav 16, k ä n n e t e c k n a d av att mängden d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra eller dess natrium- salt är ca 750 - 800 mg.
19. Tablett enligt krav.16, k ä n n e t e c k n a d av att mängden d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra eller dess.natrium- salt är ca T000 - 1100 mg.
20. Tablett enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att hydroxipropylmetylcellulosan har en antalmedelmolekylvikt av ca 85 000 - 95 000. av att
21. Tablett enligt krav 20, k ä n n e t e c k n a d den innefattar - ca 7 - 9 viktprocent hydroxipropylmetylcellulosa, ca 81 - 93 viktprocent d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra eller dess natriumsalt, 0,1 - ca 2 viktprocent smörjmedel och 0 - ca 8 viktprocent av andra farmaceutiskt godtagbara fyllnads- ämnen.
22. Tablett enligt krav 21, k ä n n e t e c k n a d av att mängden d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra eller dess natrium- salt är ca 500 - 550 mg. av att
23. Tablett enligt krav 21, k ä n n e t e c k n a d ' mängden d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra eller dess natrium- salt är ca750 - 800 mg.
24. Tablett enligt krav 21, k ä n n e t e c k n a d av att mängden d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-prcpionsyra eller dess natrium- 10 15 20 25 30 35 40 454 565 .2° salt är ca 1000 - 1100 mg.
25. Tablett enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller natriumsaltet av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propion- syra.
26. Tablett enligt krav 25, den innefattar k ä n n e t e c k n a d av att ca 6 - 8 viktprocent hydroxipropylmetylcellulosa med en antalme- delmolekylvikt inom omrâdet ca 120 000 - 130 000, ca 82 - 90 viktprocent natriumsalt av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)- -proéionsyra, 0,1 - ca 2 viktprocent smörjmedel, ca 4 - 6 viktprocent av ett farmaceutiskt godtagbart inblandnings- hjälpmedel och 0 - ca 2 viktprocent av andra farmaceutiskt godtagbara fyllnads- ämnen.
27. Tablett enligt krav 26, mängden natriumsalt av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra är ca 550 mg. k ä n n'e t e c k n a d av att
28. Tablett enligt krav 26, k ä n n e t e c k n a d av att mängden natriumsalt av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra är ca 1100 mg.
29. Tablett enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att smörjmedlet är magnesiumstearat. '
30. Tablett enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d av att hydroxipropylmetylcellulosan utgör ca 4-6 viktprocent av tablet- ten.
31. Tablett enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d av att mängden d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra är ca 500 mg.
32. Tablett enligt krav 2, mängden d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra är ca 750 mg. k ä n n e t e c k n a d av att
33. Tablett enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d av att mängden d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra är ca 1000 mg.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/504,112 US4571333A (en) | 1983-06-14 | 1983-06-14 | Controlled release naproxen and naproxen sodium tablets |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8304393D0 SE8304393D0 (sv) | 1983-08-12 |
SE8304393L SE8304393L (sv) | 1984-12-15 |
SE454565B true SE454565B (sv) | 1988-05-16 |
Family
ID=24004892
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8304393A SE454565B (sv) | 1983-06-14 | 1983-08-12 | Tablett av controlled release-typ innehallande naproxen eller naproxennatrium |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4571333A (sv) |
AT (1) | AT389225B (sv) |
AU (1) | AU552080B2 (sv) |
BE (1) | BE899885A (sv) |
CA (1) | CA1204671A (sv) |
CH (1) | CH643455A5 (sv) |
DE (1) | DE3329265A1 (sv) |
DK (1) | DK162814C (sv) |
FI (1) | FI83037C (sv) |
FR (1) | FR2547498B1 (sv) |
GB (1) | GB2141338B (sv) |
HK (1) | HK95590A (sv) |
IE (1) | IE55585B1 (sv) |
IL (1) | IL69371A0 (sv) |
IT (1) | IT1200967B (sv) |
LU (1) | LU84962A1 (sv) |
MY (1) | MY100439A (sv) |
NL (1) | NL191669C (sv) |
NO (1) | NO167001C (sv) |
NZ (1) | NZ204708A (sv) |
PH (1) | PH17827A (sv) |
SE (1) | SE454565B (sv) |
SG (1) | SG80990G (sv) |
ZA (1) | ZA835591B (sv) |
Families Citing this family (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4061897A (en) * | 1976-01-23 | 1977-12-06 | Audrae Thykeson | Heating pad |
US4571333A (en) * | 1983-06-14 | 1986-02-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release naproxen and naproxen sodium tablets |
US4695591A (en) * | 1985-03-29 | 1987-09-22 | Schering Corporation | Controlled release dosage forms comprising hydroxypropylmethylcellulose |
US4734285A (en) * | 1985-10-28 | 1988-03-29 | The Dow Chemical Company | Sustained release compositions |
IT1256651B (it) * | 1992-12-11 | 1995-12-12 | Giancarlo Santus | Composizione farmaceutica a rilascio controllato in sospensione liquida |
US5527545A (en) * | 1989-09-18 | 1996-06-18 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Liquid-suspension controlled-release pharmaceutical composition |
IE66933B1 (en) * | 1990-01-15 | 1996-02-07 | Elan Corp Plc | Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration |
US5198227A (en) * | 1990-01-22 | 1993-03-30 | Mcneil-Ppc, Inc. | Dual subcoated simulated capsule medicament |
US5204116A (en) * | 1991-05-01 | 1993-04-20 | Alza Corporation | Dosage form providing immediate therapy followed by prolonged therapy |
US5225201A (en) * | 1991-08-23 | 1993-07-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Salsalate tablet |
DE4140184C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Akutform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel |
DE4140183C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Retardform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel |
DE4140185C2 (de) * | 1991-12-05 | 1996-02-01 | Alfatec Pharma Gmbh | Ein 2-Arylpropionsäurederivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung |
DE4140172C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Retardform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel |
ES2084478T3 (es) * | 1992-02-17 | 1996-05-01 | Siegfried Ag Pharma | Formas de dosificacion que tienen liberacion prolongada del ingrediente activo. |
IL104192A (en) * | 1992-02-17 | 1998-01-04 | Siegfried Ag Pharma | Pharmaceutical dosage forms having prolonged release rate of zero order of the active ingredient |
WO1993017673A1 (en) * | 1992-03-03 | 1993-09-16 | Top Gold Pty., Limited | Sustained release analgesics |
DE4226753A1 (de) * | 1992-08-13 | 1994-02-17 | Basf Ag | Wirkstoffe enthaltende Zubereitungen in Form fester Teilchen |
US5609884A (en) * | 1992-08-31 | 1997-03-11 | G. D. Searle & Co. | Controlled release naproxen sodium plus naproxen combination tablet |
CZ291495B6 (cs) * | 1992-09-18 | 2003-03-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydrogelotvorný farmaceutický přípravek s prodlouženým uvolňováním |
US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
US20060263428A1 (en) * | 1993-09-20 | 2006-11-23 | Eugenio Cefali | Methods for treating hyperlipidemia with intermediate release nicotinic acid compositions having unique biopharmaceutical characteristics |
US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
US6676967B1 (en) * | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
US5484607A (en) * | 1993-10-13 | 1996-01-16 | Horacek; H. Joseph | Extended release clonidine formulation |
US5792886A (en) * | 1997-01-08 | 1998-08-11 | Albemarle Corporation | Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof |
US6096920A (en) * | 1997-01-08 | 2000-08-01 | Albemarle Corporation | Preparation of carboxylic compounds and their derivatives |
US6080888A (en) * | 1997-01-08 | 2000-06-27 | Albemarle Corporation | Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof |
US5874614A (en) * | 1997-12-11 | 1999-02-23 | Albemarle Corporation | Sodium (S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionate monohydrate |
US5859292A (en) * | 1997-12-11 | 1999-01-12 | Albemarle Corporation | Preparation of high purity sodium (S)-2(6-methoxy-2-naphthyl)propionate |
US7235258B1 (en) * | 1999-10-19 | 2007-06-26 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Sustained-release formulations for treating CNS-mediated disorders |
US20050049420A1 (en) * | 2000-01-18 | 2005-03-03 | Elnagar Hassan Y. | Process for producing N-halogenated organic compounds |
US6448410B1 (en) | 2000-01-18 | 2002-09-10 | Albemarle Corporation | Production of compacted biocidal agent from particulate biocidal agent without using a binder |
US7579018B2 (en) * | 2000-01-18 | 2009-08-25 | Albemarle Corporation | Microbiological control in aqueous systems |
US6565868B1 (en) | 2000-01-18 | 2003-05-20 | Albemarle Corporation | Methods for microbiological control in aqueous systems |
US6508954B1 (en) | 2000-01-18 | 2003-01-21 | Albemarle Corporation | 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin of enhanced properties |
US6495698B1 (en) | 2000-01-18 | 2002-12-17 | Albemarle Corporation | Binder-free compacted forms of 1,3-dihalo-5,5-dimethylhydantoins |
US6809205B1 (en) | 2000-01-18 | 2004-10-26 | Albemarle Corporation | Process for producing N-halogenated organic compounds |
US6638959B2 (en) | 2000-01-18 | 2003-10-28 | Albemarle Corporation | Microbiological control in aqueous systems |
US7999118B2 (en) | 2000-01-18 | 2011-08-16 | Albemarle Corporation | Process for producing N-halogenated hydantoins |
US7371397B2 (en) * | 2000-01-18 | 2008-05-13 | Albemarle Corporation | Methods for microbiological control in aqueous systems |
US6680070B1 (en) | 2000-01-18 | 2004-01-20 | Albemarle Corporation | Particulate blends and compacted products formed therefrom, and the preparation thereof |
US6986910B2 (en) * | 2001-06-28 | 2006-01-17 | Albemarle Corporation | Microbiological control in poultry processing |
WO2003011033A1 (en) * | 2001-06-28 | 2003-02-13 | Solution Biosciences, Inc. | Microbiological control in animal processing |
US6908636B2 (en) * | 2001-06-28 | 2005-06-21 | Albermarle Corporation | Microbiological control in poultry processing |
EP1423097A1 (en) * | 2001-08-29 | 2004-06-02 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Controlled release formulation of clarithromycin or tinidazol |
WO2003017981A1 (en) * | 2001-08-29 | 2003-03-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release formulation of clarithromycin or tinidazol |
CA2462898C (en) * | 2001-10-09 | 2012-03-27 | Albemarle Corporation | Control of biofilms in industrial water systems |
US6602911B2 (en) | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
CA2479350A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Cypress Bioscience, Inc. | Ne and 5-ht reuptake inhibitors for treating visceral pain syndromes |
US20040010024A1 (en) * | 2002-07-10 | 2004-01-15 | Howarth Jonathan N. | Particulate blends and compacted products formed therefrom, and the preparation thereof |
US6965035B1 (en) | 2002-07-25 | 2005-11-15 | Albemarle Corp | Compacted forms of halogenated hydantoins |
US20040121010A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-06-24 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
US20060003004A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-05 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
US20040228918A1 (en) * | 2003-01-02 | 2004-11-18 | Chih-Ming Chen | Granule modulating hydrogel system |
JP2006515008A (ja) * | 2003-01-28 | 2006-05-18 | コレギウム ファーマシューティカル, インコーポレイテッド | 経口投与のためのミルナシプランの多粒子状組成物 |
US20040185093A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-23 | Szymczak Christopher E. | Compositions containing sucralose |
US8158149B2 (en) * | 2004-05-12 | 2012-04-17 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Threo-DOPS controlled release formulation |
WO2004100929A1 (en) | 2003-05-12 | 2004-11-25 | Synergia Pharma, Inc. | Threo-dops controlled release formulation |
US20040265446A1 (en) * | 2003-06-24 | 2004-12-30 | Mcnaughton James L. | Microbiocidal control in the processing of poultry |
US20040265445A1 (en) * | 2003-06-24 | 2004-12-30 | Liimatta Eric W. | Microbiocidal control in the processing of poultry |
US7901276B2 (en) * | 2003-06-24 | 2011-03-08 | Albemarle Corporation | Microbiocidal control in the processing of meat-producing four-legged animals |
JP4884772B2 (ja) * | 2003-08-04 | 2012-02-29 | 杏林製薬株式会社 | 経口徐放性錠剤 |
US20060062811A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-23 | Szymczak Christopher E | Medicinal cooling emulsions |
WO2006071215A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Albemarle Corporation | Microbiocidal control in the processing of meat-producing four-legged animals |
US7994220B2 (en) * | 2005-09-28 | 2011-08-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
US7914365B2 (en) * | 2005-12-01 | 2011-03-29 | Albemarle Corporation | Microbiocidal control in the processing of meat-producing four-legged animals |
US20100172991A1 (en) * | 2007-06-08 | 2010-07-08 | Henry Joseph Horacek | Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation |
MX2009013384A (es) * | 2007-06-08 | 2010-01-25 | Addrenex Pharmaceuticals Inc | Formulacion de liberacion extendida, y metodo para tratar disregulacion adrenergica. |
WO2012003968A1 (en) | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Grünenthal GmbH | Novel gastro- retentive dosage forms comprising a gaba analog and an opioid |
US9415048B2 (en) * | 2010-07-08 | 2016-08-16 | Wellesley Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical formulation for reducing frequency of urination and method of use thereof |
US20120244218A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-09-27 | Durkee Shane E | Calcium supplement |
CN106880614A (zh) * | 2017-04-06 | 2017-06-23 | 地奥集团成都药业股份有限公司 | 一种萘普生缓释片及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3065143A (en) * | 1960-04-19 | 1962-11-20 | Richardson Merrell Inc | Sustained release tablet |
DE1228029C2 (de) * | 1964-05-09 | 1973-05-17 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung von Tabletten durch Pressen von Pulvergemischen ohne vorhergehende Granulation |
US3870790A (en) * | 1970-01-22 | 1975-03-11 | Forest Laboratories | Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose |
FR2146564A5 (sv) * | 1971-07-19 | 1973-03-02 | Peugeot & Renault | |
GB1593261A (en) * | 1976-07-23 | 1981-07-15 | Inveresk Res Int | Controlled release suppository |
US4226849A (en) * | 1979-06-14 | 1980-10-07 | Forest Laboratories Inc. | Sustained release therapeutic compositions |
US4357469A (en) * | 1979-06-14 | 1982-11-02 | Forest Laboratories, Inc. | Carrier base material for prolonged release therapeutic compositions |
US4259314A (en) * | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
DE3026402A1 (de) * | 1980-07-11 | 1982-02-04 | Syntex Corp., Palo Alto, Calif. | Die verwendung analgetischer und nicht-hormonaler, entzuendungshemmender mittel bei der behandlung von mikrovaskulaeren erkrankungen |
US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
US4571333A (en) * | 1983-06-14 | 1986-02-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release naproxen and naproxen sodium tablets |
-
1983
- 1983-06-14 US US06/504,112 patent/US4571333A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-06-27 NZ NZ204708A patent/NZ204708A/en unknown
- 1983-07-29 IE IE1799/83A patent/IE55585B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-29 IL IL69371A patent/IL69371A0/xx unknown
- 1983-07-29 ZA ZA835591A patent/ZA835591B/xx unknown
- 1983-08-11 LU LU84962A patent/LU84962A1/de unknown
- 1983-08-12 NL NL8302842A patent/NL191669C/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-08-12 SE SE8304393A patent/SE454565B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-08-12 GB GB08321757A patent/GB2141338B/en not_active Expired
- 1983-08-12 FR FR8313268A patent/FR2547498B1/fr not_active Expired
- 1983-08-12 DE DE19833329265 patent/DE3329265A1/de active Granted
- 1983-08-12 IT IT67870/83A patent/IT1200967B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1983-08-15 AU AU18011/83A patent/AU552080B2/en not_active Expired
- 1983-08-15 PH PH29398A patent/PH17827A/en unknown
- 1983-08-15 CH CH444383A patent/CH643455A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-15 CA CA000434610A patent/CA1204671A/en not_active Expired
- 1983-12-01 DK DK553683A patent/DK162814C/da not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-06-12 AT AT0191084A patent/AT389225B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-12 BE BE0/213115A patent/BE899885A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-06-13 FI FI842400A patent/FI83037C/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-06-13 NO NO842362A patent/NO167001C/no not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-20 US US06/811,575 patent/US4803079A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-09-10 MY MYPI87001632A patent/MY100439A/en unknown
-
1990
- 1990-10-04 SG SG809/90A patent/SG80990G/en unknown
- 1990-11-15 HK HK955/90A patent/HK95590A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE454565B (sv) | Tablett av controlled release-typ innehallande naproxen eller naproxennatrium | |
US5415871A (en) | Therapeutic agents | |
CA1288350C (en) | Controlled release dihydrocodeine composition | |
JP4771565B2 (ja) | 持続放出性製剤 | |
EP1340495B1 (en) | Extended release tablet of clarithromycin | |
JP2519296B2 (ja) | イブプロフェン除放性錠剤及びその製造方法 | |
US4556678A (en) | Sustained release propranolol tablet | |
AU2001260212C1 (en) | Composition | |
US4867987A (en) | Pharmaceutical product for the sustained release of ibuprofen | |
JPH10182436A (ja) | 固形医薬製剤 | |
WO2006123213A1 (en) | Modified release formulations of gliclazide | |
WO2001087228A2 (en) | Sustained release pharmaceutical composition containing glipizide and method for producing same | |
CN114246836A (zh) | 一种普瑞巴林缓释片及其制备方法 | |
EP1331003B1 (en) | Extended release formulation containing venlafaxine | |
Gordon et al. | Ketorolac tromethamine bioavailability via tablet, capsule, and oral solution dosage forms | |
AU744483B2 (en) | Compressed compositions comprising clarified xanthan gum | |
JPH0662404B2 (ja) | 制御放出性ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム錠 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8304393-5 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8304393-5 Format of ref document f/p: F |