LU84962A1 - Naproxen-und naproxen-natrium-tabletten mit kontrollierter wirkstoffreigabe - Google Patents

Description

► * h i 5 Naproxen- und Naproxen-natrium-Tabletten mit kontrollier- l ter Wirkstoffreigabe s j [ Die Erfindung betrifft Präparate von (+)-6-Methoxy-a- i ' methyl-2-naphthalinessigsäure (Naproxen) und seinem phar- \ 10 mazeutisch verträglichen Natriumsalz (Naproxen-natrium) mit * kontrollierter Wirkstoffreigabe. Insbesondere betrifft sie eine orale Dosierungsform, die eine homogene Dispersion von Naproxen oder Naproxen-natrium in einer Hydroxypropyl-methylcellulose-Matrix umfaßt, welche eine für die tägliche 15 Dosierung geeignete Freigabeperiode ergibt und gute Bioverfügbarkeit aufweist.

• Naproxen und Naproxen-natrium sind bekannt und werden als entzündungshemmende Arzneistoffe mit analgetischen und 20 antipyretischen Eigenschaften viel verwendet. Sie eignen i sich allgemein zur Linderung von Schmerzen und Entzündun gen sowie für spezifische Symptome, wie die Arthritis und Dysmenorrhoe. Naproxen ist erhältlich in Tabletten von 250 mg, 375 mg und 500 mg und wird gewöhnlich in. therapeu-25 tischen Dosen von 500 bis 1000 mg/Tag mit Dosierungsintervallen von 8 bis 12 Stunden verabreicht.Naproxen-natrium ist erhältlich in 275 mg-Tabletten und wird gewöhnlich in therapeutischen Dosen von 550 bis 1100 mg/Tag mit Dosie- j f rungsintervallen von 8 bis 12 Stunden verabreicht. j 30

Hydroxypropylmethylcellulosen sind im Handel unter verschiedenen Qualitäten und mehreren Handelsnamen erhältlich, z.B. Methocel E,F,J und K (früher alle bezeichnet als Methocel HG) von der Dow Chemical Co., USA, HPM von 35 der British Celanese, Ltd., England, und Metolose SH von der Shin-Etsu, Ltd., Japan. Die unter einem bestimmten Handelsnamen vertriebenen verschiedenen Qualitäten unter- Λ *T> *___________________ / *> - 2 - 5 scheiden sich hinsichtlich des Methoxy- und Hydroxypropoxy-Gehalts sowie des Molekulargewichts und der Viskosität.

Die Handelsbezeichnungen der verschiedenen Hydroxypropyl-methylcellulosen geben die einzelnen Viskositätstypen wieder und basieren auf den Viskositäten von 2prozentigen 10 wäßrigen Lösungen bei 20°C, bestimmt nach der in United States Pharmacopeia, Rev. 20, beschriebenen Methode . Die Viskositäten reichen von 15 bis 30 000 cP und entsprechen· Molekulargewichten (Zahlenmittel) von etwa 10 000 bis über 150 000. Jede der verschiedenen Qualitäten unter einem 15 bestimmten Handelsnamen stellt eine Hydroxypropylmethyl-cellulose eines einzigen Viskositätstyps dar, z.B. 50 cP, 100 cP, 4000 cP, 15 000 cP etc.

Das Gebiet der Arzneimittel mit kontrollierter Freigabe 20 ist von zunehmender Bedeutung für die Formulierung, die

Herstellung und das Marketing neuer Pharmazeutika. Die ent- j sprechenden Technologien und Produkte werden unterschied- j lieh bezeichnet, z.B. als Arzneimittel mit verzögerter j

Freigabe, kontrollierter Freigabe, verlängerter Wirkung, ; 25 verschobener Wirkung, unterstützter Freigabe,getimeter Frei-gane oder als Depot-Präparate. Erfindungsgemäß wird unter "kontrollierter Freigabe" verstanden, daß sich die Kontrolle sowohl über die Dauer als auch das Profil der in vivo ! j

Arzneistoff-Freigabekurve erstreckt. ! 30

Dosierungsformen mit kontrollierter Freigabe besitzen zahlreiche Vorteile gegenüber herkömmlichen Dosierungsformen für den jeweiligen Arzneistoff. Von größter praktischer und therapeutischer Bedeutung ist die geringere Verabreichungs-35 häufigkeit, die zur Erzielung des gewünschten Effekts erforderlich ist. Dosierungsformen, die nur einmal täglich genommen werden, verbessern die Einnahmebereitschaft des i i i - 3 - ·> 5 Patienten und ermöglichen es diesem, bis zum Morgen unge-! stört zu schlafen, da sich die Wirkung des Arzneistoffs ! über die Nacht erstreckt. Durch Verbesserung der Akzeptanz ! * einer Medikationsvorschrift werden die Einnahmebereitschaft j ” des Patienten und somit die Therapie gefördert.

ΐ * 10 f.

} | Ein weiterer wichtiger therapeutischer Vorteil einiger Do sierungsformen mit kontrollierter Freigabe ist die verringerte Fluktuation der Arzneistoff-Plasmaspiegel. Die pharmakologische Grundlage zum Verringern von Fluktuationen 15 des Plasmaspiegels leitet sich von drei Grundprinzipien S her. Erstens muß jeder Arzneistoff einen therapeutischen j Blutspiegel erreichen, um den gewünschten Nutzen zu er- t | zielen. Wenn die zu behandelnde Kondition mehrere Dosen i über einen längeren Zeitraum erfordert, ist der therapeuti-j 20 sehe Blutspiegel jener Arzneispiegel, der aufrecht erhalten '' . werden muß, um die Wirksamkeit der Medikation zu maximie- I: ren. Zweitens haben die meisten Arzneistoffe toxische Blut-

Spiegel, die jene Grenze markieren, oberhalb der schädliche !; Reaktionen oder Nebeneffekte eintreten.

j 25 Drittens ist die Konzentrations-Wirkungs-Kurve bei den | meisten Arzneistoffen derart, daß die Aktivität annähernd proportional zum Logarithmus der Konzentration ist. Von diesen pharmakologischen Prinzipien läßt sich eine logische Begründung für eng eingehaltene Arzneistoff-Plasmaspiegel 30 ableiten. Mehrere Jahre klinischer Test haben diesen Grund- % satz bestätigt und es ist nun weitgehend anerkannt, daß bei kontinuierlicher Arzneibehandlung die Therapie opti- r » | miert werden kann, wenn man die Arzneistoff-Plasmakonzen tration nahe dem therapeutischen Spiegel hält.

Die Art der Arzneiverabreichung kann den zeitlichen Verlauf der therapeutischen Aktivität über das Profil der Arznei- ! 35 - 4 - 5 konzentration im Blut beeinflussen. Herkömmliche Dosierungs-; formen werden schnell in den Kreislauf absorbiert und dann metabolisiert. Das Blutspiegelprofil des Arzneistoffs nach i einer herkömmlichen Einzeldosis ist gewöhnlich definiert I - durch einen anfänglichen hohen Peak, gefolgt von einem i: * 10 schnellen Abfall, dessen Neigung und Dauer von Faktoren j; wie der Halbwertszeit des Arzneistoffs abhängen. Der an- fängliche hohe Peak übersteigt gewöhnlich den therapeuti-sehen Plasmakonzentrationsbereich beträchtlich und stellt einen großen Teil des in der Dosierungsform enthaltenen 15 Arzneistoffs dar. Nach mehreren periodischen Dosen erreicht man zwar eine stabilisierte mittlere Plasmakonzentration, jedoch fluktuiert der absolute Wert in Peaks und Tälern über bzw. unter dem Mittelwert.

•i i j 20 Demgegenüber können Dosierungsformen mit kontrollierter

Freigabe die Dauer der therapeutischen Arzneispiegel im | Blut verlängern und den anfänglichen Peak des Blutspiegels, der für herkömmliche Dosierungsformen typisch' ist, minimie-I ren oder sogar vermeiden. Obwohl orale Dosierungsformen i 25 ! mit kontrollierter Freigabe die Plasmaspiegel-Fluktuationen ii nicht automatisch verringern, besteht eine Möglichkeit zur

Minimierung dieser Fluktuationen dadurch, daß die Geschwindigkeit der Wirkstoffreigabe über einen längeren Zeitraum gesteuert wird. Eine Verringerung der Plasmaspiegel- ! 30

Fluktuation wird dadurch erreicht, daß man die in vivo-Freigabegeschwindigkeit mit der Pharmakokinetik des Arz-j’ neistoffs, d.h. Absorption, Verteilung, Metabolismus und 1 Ausscheidung, ins Gleichgewicht setzt, so daß die Plasma spiegel-Änderung minimal ist. Der zeitliche Verlauf der 35 Änderung der Wirkstoffkonzentration im Blut ist das Nettoergebnis der Zufuhrrate und des pharmakokinetischen Verhaltens des Arzneistoffs im Körper.

A

i i > I ! ! ___ ___ _______ i _ * - 5 - 5 Herkönunliche Dosierungsformen von Naproxen und Naproxennatrium werden zwei-bis dreimal täglich verabreicht, um therapeutische Blutspiegel aufrecht zu erhalten und den Unterschied zwischen den Peak- und Tal-Blutspiegeln während therapeutischer Mehrfachdosierungen minimal zu halten. Mit 10 diesen Dosierungen werden im allgemeinen Peak-Tal-Blutspiegelverhältnisse von etwa 2:1 erzielt. Im Interesse ; einer Maximierung der therapeutischen Wirksamkeit des Arz- ji neistoffs ist es wünschenswert, das Peak-Tal-Blutspiegel- i! Verhältnis während der Mehrfachdosentherapie möglichst j 15 klein zu halten. Formulierungen mit kontrollierter Freigabe ij ermöglichen im allgemeinen weniger häufige Dosierungsinter- ! valle, um akzeptable Peak-Tal-Blutspiegelverhältnisse zu f erzielen.

i · I.

r r ! 20 Zahlreiche verschiedene Typen von oralen Dosierungsformen i! mit kontrollierter Freigabe sind bereits entwickelt worden, j; jedoch haben sie alle Nachteile, die die Eignung für einen bestimmten Arzneistoff oder einen bestimmten 'therapeutischen Zweck beeinträchtigen. Die erheblichen Unterschiede 25 in den physiko-chemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften verschiedener Arzneistoffe bedingen derart unterschiedliche Anforderungen an die Konfektionierung von Arzneistofformulierungen mit kontrollierter Freigabe,daß Formulierungen, die für einen Arzneistoff geeignet sind, nicht 30 unbedingt bei anderen Arzneistoffen angewandt werden kön-“ nen. Formulierungen, bei denen der Arzneistoff in eine lösliche oder erodierbare Matrix eingearbeitet ist, sind aufgrund der leichten Herstellbarkeit, der geringen Variationen zwischen einzelnen Herstellungschargen und der 35 relati-v geringen Kosten wünschenswert. Die Verwendung von hydrophilen Gummen, wie Hydroxymethylpropylcellulose, als verzögernde Matrixmaterialien ist bekannt und wurde bei t ! i

_L I

; i Γ - 6 - • > ί ! 5 einer Vielzahl von Wirkstoffen demonstriert. Bisher ist jedoch keine Formulierung dieses Typs bekannt, die für i. die kontrollierte Freigabe von Naproxen oder Naproxen- natrium gut geeignet wäre.

j ^ 10 In der US-PS 3 065 143 ist die Verwendung bestimmter j hydrophiler Gummen, einschließlich Hydroxypropylmethyl- cellulose, als Trägermaterialien zur Herstellung von pharmazeutischen Tabletten mit verzögerter Abgabe beschrieben. Die Tabletten bestehen im wesentlichen aus einem Gemisch 15 eines Arzneistoffs in Kombination mit mindestens 1/3 Ge- ’ wichtsteil des hydrophilen Gummis. Die Beispiele 1 bis 7 beschreiben die Verwendung von Methocel 60 HG 4000 cP (nun als Methocel E4M bekannt),das ein Zahlenmittel des I Molekulargewichts von 93 000 aufweist, errechnet aus den } 20 Daten in "Handbook of Methocel Cellulose Ether Products" * (The Dow Chemical Co., 1974). Beispiel 4 beschreibt die Ver- ij Wendung von Methocel 9OHG 4000 cP und Beispiel 5 die Ver- ! Wendung von Methocel 90HG 15 000 cP (nun bekannt als i ! Methocel E4M bzw. K15M). Die 4000 cP- und 15 000 cP-Visko- . 25 sitätsgrade zeigen an, daß die Polymeren Zahlenmittel des

Molekulargewichts von 89 000 bzw. 124 000 haben. Die Poly- p; Γ mer-Arzneistoff-Verhältnisse in den Beispielen reichen von 1:2 bis 10:1 und es werden Zeitspannen der verzögerten Freigabe von bis zu 12 Stunden in vitro angegeben.

: 30

In der US-PS 4 369 172 ist die Verwendung bestimmter Hy- droxypropylmethylcellulosen für therapeutische Zusammen- j ! Setzungen mit "verlängerter Freigabe" beschrieben. In die- j: sem Fall ist der Träger niedrigviskose Hydroxvpropyl- !' 35 methylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekularge wichts unter 50 000 und einem Hydroxypropoxy-Gehalt von 9 bis 12 %. Spezifisch genannte Beispiele , die diese > Λ 6 - 7 - 5 Kriterien erfüllen, sind Methocel E50 und Metolose 60SH50, die Hydroxymethylcellulosen mit einer Viskosität von 50 cP und einem Zahlenmittel des Molekulargewichts im Bereich von 23 000 darstellen. Die Beispiele 1 bis 4 beschreiben Tabletten, die im wesentlichen bestehen aus etwa 57 Ge-10 wichtsprozent des einen oder des anderen dieser beiden Materialien in Kombination mit Lithiumcarbonat. Die Tabletten wiegen etwa 700 mg und geben den Wirkstoff in vitro bis zu 14 Stunden frei. Die Beispiele 5 und 6 beschreiben verzögerte Aspirin-Tabletten, bei denen der Hydroxypropylmethyl-15 cellulose-Träger 16,5 % des Gesamtgewichts der Tablette ausmacht. Die Tabletten haben ein durchschnittliches Gewicht von 787 mg und setzen in vitro 650 mg Aspirin über einen Zeitraum von 6 bis 8 Stunden frei. Weitere Beispiel der US-PS 4 369 172 befassen sich mit Tabletten, die 16 bis 20 20 Gewichtsprozent Polymer enthalten und den Wirkstoff in vitro innerhalb 1 bis 6 Stunden freigeben.

In der Broschüre "Formulating Sustained Release Pharmaceutical Products with Methocel" (1982) der Dow 25 Chemical Company sind verschiedene handelsübliche Methocel-Polymere unter Angabe ihrer relativen Viskositäten, Hydratationsgeschwindigkeiten und Gelfestigkeiten genannt. Die Broschüre gibt auch Kriterien zur Formulierung von pharmazeutischen Präparaten mit verzögerter Freigabe an.

30

Obwohl das Prinzip der Verwendung von Hydroxypropylmethyl-cellulose in oralen Dosierungsformen zur Verlängerung der_ Freigabe von Arzneistoffen in den Blutstrom bekannt ist und die verlängerte Freigabe verschiedener Wirkstoffe aus 35 derartigen Dosierungsformen demonstriert worden ist, hat der Stand der Technik, der auf die Formulierung oraler Naproxen-und Naproxen-natrium-Präparate mit konrrollierter Freigabe anwendbar ist, verschiedene Nachteile. Zunächst

J

• » - 8 - 5 ist aus der vorstehenden Diskussion des relevanten Stan des der Technik ersichtlich, daß bekannte Tablettenfor-l mulierungen mit verzögerter Freigabe recht hohe Hydroxy-

L

l propylmethylcellulose-Mengen erfordern, um eine geeignete

Dauer der Arzneistoffreigabe zu erzielen. Das größte Pro-ί . 10 blem bei der Anwendung dieser Formulierungen ist die zusätzliche Masse der erhaltenen Tablette. Bei trockenen oralen Dosierungsformen besteht eine ungefähre Obergrenze der Tablettenmasse, die vom Patienten toleriert wird, i Diese Grenze variiert von Patient zu Patient, kann jedoch ij 15 bereits bei 650 mg liegen. Bei Arzneistoffen, wie Naproxen, deren therapeutischer Dosierungsbereich 500 bis 100 mg/Tag beträgt, macht daher die zusätzliche Tablettenmasse, die ; durch Einschluß beträchtlicher Mengen an Matrixmaterial bedingt ist, die Tabletten für viele Patienten unannehm-20 bar.

H

|| Ferner ist zwar die verzögerte Arzneistoffreigabe in vitro | aus verschiedenen Formulierungen unter Verwendung von

Hydroxypropylmethylcellulose bekannt, jedoch stellt die ; 25 Pharmakokinetik von in vivo-Arzneistoffreigabe, -Absorp- ' tion, -Verteilung, -Metabolismus und -Exkretion höhere An- l forderungen an die Konfektionierung von Tabletten mit kontrollierter Freigabe als aus in vitro-Tests ableitbar ist.

30 r

Die Erfindung betrifft eine neue orale Dosierungsformulierung mit kontrollierter Freigabe von Naproxen oder Naproxen-natrium, die nicht-nachlassende therapeutische î Plasmaspiegel für mindestens 24 Stunden ergeben und eine !' 35 überraschend kleine Menge (4 bis 9 Gewichtsprozent)

Hydroxypropylmethylcellulose erfordern. Die erfindungsge-r maß geforderte geringe Menge an Matrixmaterial ermöglicht : j ! - 9 - 5 eine einmal tägliche Naproxen- oder Naproxen-natrium-Dosie-l· rungsform ohne übermäßige Masse, deren Gewicht und Größe j; für die praktische und annehmbare Verabreichung an Patien- ! ten gut geeignet ist. Einmal tägliche Langzeitverabreichung j: der erfindungsgemäßen Tabletten mit kontrollierter Frei- 10 gäbe ergibt auch . eine geringere Fluktuation der Arzneistoff-Plasmakonzentration als zweimal tägliche Langzeit-Verabreichung von herkömmlichen Naproxen- und Naproxennatrium-Tabletten. Außerdem ist die neue Formulierung hinsichtlich der Herstellung vorteilhaft, da sie nur drei Ele-|j 15 mente erfordert, nämlich Naproxen oder Naproxen-natrium, ;! Hydroxypropylmethylcellulose und ein Schmiermittel.

i j Gegenstand der Erfindung sind Tabletten mit kontrollierter . j · Freigabe für die einmal tägliche orale Verabreichung von ijj . , 20 500 bis 1200 mg Naproxen oder Naproxen-natrium, die gebil-

Ijj det werden aus einer (homogenen) Matrix, welche etwa 4 bis % 9 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylcellulose mit einem jj Zahlenmittel des Molekulargewichts im Bereich von etwa 80 000 bis etwa 130 000, etwa 81 bis 96 Gewichtsprozent I ' 25 Naproxen oder Naproxen-natrium, 0,1 bis etwa 2 Gewichts- j Prozent eines pharmazeutisch verträglichen Schmiermittels.

und 0 bis etwa 8 Gewichtsprozent andere pharmazeutisch verträgliche Excipienten enthält.

30 In der Zeichnung zeigen: : · Fig. 1 eine graphische Darstellung der Testergebnisse | . von Beispiel 3. Gezeigt sind Vergleichs-Plasmaspie- j. gel von Naproxen über eine Zeitspanne von 48 Stun- > den, die mit Einzeldosen von zwei verschiedenen | 35 . erfindungsgemäßen 750 mg-Formulierungen mit kontrol lierter Freigabe aus den Beispielen 1 und 2 (Linien A und B) im Vergleich zu einer Einzeldosis i · l· ί-

’ I

^ ' I

^ · > * * - ίο - l...

r~ s (2 χ 375 mg-Tabletten) des Naproxen-Präparats

Naprosyn (Linie C) erzielt werden;

Fig. 2 eine graphische Darstellung der Testergebnisse von Beispiel 5, die mittlere Vergleichs-Plasma-i; ' 10 konzentrationen von Naproxen über eine Zeitspanne : · von 24 Stunden am 5. Tag einer Mehrfachdosen- μ ‘ Studie darstellen. Die mittleren Plasmakonzentra- j tionen sind stabilisierte Werte, die durch einmal tägliche Verabreichung der erfindungsgemäßen 15 750 mg-Formulierung mit kontrollierter Freigabe ij (Formulierung B, Beispiel 2, Linie B von Fig. II) «j oder durch einmalige Verabreichung alle 12 Stun- ί1 μ den des 375 mg-Naproxen-Derivats Naprosyn (Linie C von Fig. II) erzielt werden.

1 20

Die erfindungsgemäße Tablettenmatrix enthält eine gerin-" gere Menge eines pharmazeutisch verträglichen Schmiermittels, ; ! wie Magnesiumstearat, um den Tablettierprozess zu erleich- | ; tern. Diese Menge beträgt im allgemeinen etwa 0,1 bis 2 %, 25 vorzugsweise etwa 1 % des Gesamtgewichts der Tablette. ί-i Geeignete Tablettenschmiermittel sind z.B. Magnesiumstearat,

Stearinsäure und Calciumstearat sowie deren Gemische, wobei Magnesiumstearat bevorzugt ist.

30 Gegebenenfalls kann die Tablettenmatrix geringere Mengen anderer pharmazeutisch verträglicher Excipienten enthalten, Γ z.B. Färbemittel und Gleitmittel. Geeignete Färbemittel ! sind z.B. FD& C Yellow #5, FD&C Yellow #6 und FD&C Blue #2.

; Sie machen im allgemeinen 1 % oder weniger des Tabletten- ! 35 gewichts aus. Geeignete Gleitmittel sind z.B. Talkum und

Siliciumdioxid für pharmazeutische Zwecke. Sie machen im allgemeinen 7 % oder weniaer des Tablettengewichts aus.

;; J

-"i !

? . I

. » - 11 - 5 Der Ausdruck "Matrix" bezieht sich hier auf ein gleich-; förmiges Gemisch von Naproxen, Hydroxypropylmethylcellu- ! lose, einem Schmiermittel und anderen gegebenenfalls vor- j i handenen Excipienten. Ein wichtiger Aspekt der vorliegen- j . den Erfindung ist die Tatsache, daß die Hydroxypropyl- 10 methylcellulose in der Matrix gleichmäßig dispergiert ist, um eine gleichmäßige Arzneistoffreigabe zu erzielen, i Die Matrix kann nach beliebigen pharmazeutisch annehmba- | ren Techniken hergestellt werden, die ein gleichförmiges

L

j Vermischen ermöglichen, z.B. durch trockenes Vermischen, | 15 herkömmliche Naßgranulation, Preßgranulation und Fließ bettgranulation. Tabletten können aus der erhaltenen Matrix durch beliebige bekannte Tablettiermethoden herge- I stellt werden.

J

| 20 Erfindungsgemäß kann die Menge an Naproxen oder Naproxe- natrium,die einer Tablette einverleibt wird, etwa 500 bis 1200 mg betragen. Der therapeutische Bereich von etwa 500 bis 1100 mg/Tablette ist angezeigt zur Schmerzbehandlung t- ! bei Arthritis, Dysmenorrhoe und anderen Konditionen. Die | 25 erfindungsgemäßen Tabletten ergeben eine Freigabeperiode, ; . die für die einmal tägliche Dosierung geeignet ist, d.h.

einmal innerhalb einer Zeitspanne von 24 Stunden. Im all-' ' gemeinen werden Naproxen und Naproxen-natrium in Dosen von 500 bis 550, 750 bis 800 oder 1000 bis 1100 mg/Tag verab-30 reicht, je nach der Bewertung des Bedarfs des Patienten • - durch den Arzt. Naproxen wird im allgemeinen in Dosen von 500, 750 oder 1000 mg/Tag verabreicht, Naproxen-natrium im allgemeinen in Dosen von 550 oder 1100 mg/Tag.

; 35 Die erfindungsgemäß verwendete Hydroxypropylmethylcellulo- se ist ein wasserlöslicher Celluloseether, der in unterschiedlichen Qualitäten unter den in der Beschreibungsein- /) -4.· ' I _________________ - 12 - I 5 leitung genannten Handelsnamen erhältlich ist. Die physiko chemischen Eigenschaften dieser Polymeren variieren über } einen breiten Bereich. Bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsformen verwenden Polymere erster Qualität eines einzigen Viskositätstyps mit einem Zahlenmittel des Molekular-10 gewichts im Bereich von etwa 80 000 bis 130 000.

Das Zahlenmittel des Molekulargewichts der Hydroxypropylmethylcellulose, die in der Tablettenmatrix verwendet wird, beeinflußt wesentlich das erhaltene Freigabeprofil. Das I 15 Zahlenmittel des Molekulargewichts (Mn) ist die Summe der einzelnen Molekulargewichte einer repräsentativen Probenpopulation von Molekülen, geteilt durch die Anzahl von Molekülen in der Probe. Es wird errechnet aus dem osmotischen Grenzdruck des Lösungsmittels, wenn sich die Konzen-20 tration der Hydroxypropylmethylcellulose Null nähert. Die I Hydroxypropylmethylcellulose muß ein Zahlenmittel des Mo lekulargewichts im Bereich von etwa 80 000 bis etwa ; 130 000, vorzugsweise etwa 120 000 bis etwa 130 000, haben.

Wenn das Polymer ein Zahlenmittel des Molekulargewichts 25 von 120 000 bis 130 000 hat, macht es vorzugsweise etwa 4 bis 6 Gewichtsprozent einer Naproxen-Tablette mit kontrollierter Freigabe oder etwa 6 bis 8 Gewichtsprozent einer ; Naproxen-natrium-Tablette mit kontrollierter Freigabe aus.

Ein zweiter bevorzugter Bereich des Zahlenmittels des Mole-30 kulatgewichts beträgt etwa 85 000 bis etwa 95 000. Wenn das Polymer ein Zahlenmittel des Molekulargewichts innerhalb dieses Bereiches hat, macht es vorzugsweise etwa 7 bis 9 Gewichtsprozent der Naproxen- oder Naproxen-Natrium-

Tablette mit kontrollierter Freigabe aus.

35

Hydroxypropylroethylcellulosen mit Zahlenmitteln des Molekulargewichts in einem Bereich, der für die Tabletten-I matrix geeignet ist, sind als Polymere vom "Einviskosi- tätstyp" verfügbar. Unter “Einviskositätstyp" werden f: ______ _ - 13 - i ί i 5 handelsübliche Qualitäten von Hydroxypropylmethylcellulose verstanden, deren Handelsbezeichnungen den jeweiligen Viskositätstyp wiederspiegeln. Beispiele für Hydroxypropyl-methylcellulosen vom Einviskositätstyp, die erfindungsgemäß verwendbar sind, umfassen Methocel Premium K4M, A4M, ! 10 E4M und F4M (Dow Chemical Co. , USA), die eine Viskosität !' von 4000 cP und ein Zahlenmittel des Molekulargewichts im i Bereich von 85 000 bis 95 000 haben, sowie Methocel K15M, ein Polymer mit einer Viskosität von 15 000 cP und einem Zahlenmittel des Molekulargewichts im Bereich von 120 000 15 bis 130 000. Andere geeignete Polymere umfassen Metolose [ 60 SH, 65SH und 90SH mit Viskositätsgraden von 4000, 8000 i und 15 000 von der Shin-Etsu Ltd., Japan. Besonders bevor-

^ zugte HydroxypropylmethylCellulosen sind Methocel K4M

I; Premium und Methocel K15M Premium.

2o i

Die erfindungsgemäßen Tabletten mit kontrollierter Freigabe h j: ergeben therapeutische Blutspiegel von Naproxen oder j; Naproxen-natrium über mindestens 24 Stunden und eignen sich daher zur einmal täglichen Verabreichung. Fluktuationen der 25 Blutspiegel während therapeutischer Mehrfachdosierungen werden durch die erfindungsgemäßen Tabletten minimiert, wobei ί das Verhältnis der mittleren Peak-Plasmakonzentration zur mittleren Tal-Plasmakonzentration 2 : 1 oder weniger beträgt .

30 r 1 • - Unter "etwa" wird im Zusammenhang mit dem Zahlenmittel des j Molekulargewichts verstanden, daß das tatsächliche Zahlen- ; mittel des Molekulargewichts um bis zu 10 % von dem ange gebenen Wert abweichen kann. Gleichermaßen bedeutet der 35 Ausdruck "etwa" im Zusammenhang mit der Menge an Naproxen, Naproxen-natrium, Schmiermittel oder anderen gegebenenfalls vorhandenen Excipienten, daß die tatsächliche Menge t.

fl des jeweiligen Bestandteils bis zu 10 % über oder unter r-li der angegebenen Menge liegen kann.

f ____ - 14 - 5 Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiele 1 und 2 1 10 1. 750 mg Naproxen-Depot-Tabletten (Formulierung A)

Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: 15 Bestandteile_g_mg/Tablette 1 Naproxen, USP 3 555 750,0 2 Hydroxypropylmethyl- cellulose, USP 356 75,1

2208, 15 000 cP

m 20 (Methocel K15M Premium) 3 Magnesiumstearat, NF 40 8,4 4 Entionisiertes Wasser, USP 1 896 ml *

Gesamtgewicht 0,83 g/Tablette 25 2. 750 mg Naproxen-Depot-Tabletten (Formulierung B)

Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: 30 35 « f Î.

! i i » * - 15 - I 5 Bestandteile_g_mg/Tablette j 1 Naproxen, USP 3 402 750 ; 2 Hydroxypropylmethylcellulose, 179 39,5

USP

2208, 15 000 cP (Methocel - K15M Premium) ! * 10 3 Magnesiumstearat, NF 38 8,4 ; 4 entionisiertes Wasser, USP 1 004 * | Gesamtgewicht 0,80 g/Tablette 15 * Entfernt während der Verarbeitung.

ij Die Formulierungen A und B werden folgendermaßen herge- i stellt und zu Tabletten verarbeitet: i Das Naproxen und Methocel K15M werden gründlich vermengt 20 und dann mit dem gereinigten Wasser granuliert. Das Granu-! lat wird 16 Stunden in einem Ofen bei 50°C getrocknet, ! dann langsam durch eine Hammermühle geleitet, die mit einem i 18 Gauge-Sieb ausgerüstet ist, und hierauf gründlich mit dem Magnesiumstearat vermischt. Das erhaltene homogene 25 Matrixmaterial wird zu Tabletten von gleichmäßigem Gewicht und Größe gepreßt. Die Tabletten der Formulierung A werden mit einer Auflast von 3000 Pound, die der Formulierung B mit einer Auflast von 4000 Pound gepreßt.

30 Beispiel3 : Eine Untersuchung wird durchgeführt, um den Naproxen-Blut- spiegel nach Verabreichung von Einzeldosen der Formulierungen A und B aus den Beispielen 1 und 2 über einen Zeit-; 35 raum von 48 Stunden zu bestimmen, wobei zwei 375 mg-

Naprosyn-Tabletten, ein Naproxen-Präparat mit nicht-kontrollierter Freigabe, als Vergleichsstandard verwendet ’ werden. Sechs gesunde männliche Freiwillige im Alter von rk \ ! ► - 16 - 5 21 bis 35 Jahren werden für die Untersuchung ausgewählt.

Die Teilnehmer dürfen keine Hypnotika, Sedativa, Antihistamine oder andere Enzym-induzierende Arzneimittel 1 Monat vor bzw. während der Studie zu sich nehmen.

Keinerlei Arzneimittel, einschließlich aller apotheken-10 freier Arzneimittel, oder Alkohol werden 72 Stunden vor oder während der Untersuchung zugelassen. Die Studie wird folgendermaßen durchgeführt:

Nach dem Fasten über Nacht wird eine Einzeldosis der Testformulierung an jeden Teilnehmer um 8 Uhr morgens an jedem 15 von drei Dosierungstagen mit einwöchigem Abstand verabreicht. Die Teilnehmer werden randomisiert und jeder von ihnen erhält einmal jede Formulierung. Die Teilnehmer fasten weiter, bis die Blutprobe nach 4 Stunden erhalten worden ist.

20 ji ; 10 ml Gesamtblut werden an den Untersuchungstagen in heparinisierten evakuierten Röhrchen unmittelbar vor der Dosierung sowie 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 36 und 48 Stunden nach der Dosierung gesammelt. Das 25 Plasma wird abgetrennt und für die spätere Bestimmung des Naproxen-Plasmaspiegels durch HPLC eingefroren. Die für die Formulierungen A und B sowie die Standard-Naprosvn-Tablette (Formulierung C) ermittelten Plasmawerte sind graphisch in Fig. 1 dargestellt.

30

Beispiel4 550 mg Naproxen-natrium-Tabletten mit kontrollierter Freigabe 35

Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen herge-f stellt:

X

• '·* ! ! i ï ! * < \ i c * - 17 - s Bestandteile _g_ mg/Tablette 1 Naproxen-natrium, USP 5 500 550,0 2 Hydroxypropylmethylcellulose, 412,5 41,25

USP

= 2208, 15 000 cP (Methocel ίο K15M Premium) 3 Talcum, USP 315 31,5 4 Magnesiumstearat, NF 35 3,5 5 entionisiertes Wasser, USP 2 1oo 36,0* 15 Gesamtgewicht 662,25 g/Tablette * Hydratationswasser für Naproxen-natrium

Naproxen-natrium und Methocel K15M werden gründlich ver-20 mischt und dann mit dem gereinigten entionisierten Wasser granuliert. Das Granulat wird 12 Stunden in einem Ofen von ’ 60°C getrocknet, dann langsam durch eine Hammermühle ge leitet, die mit einem 18 Gauge-Sieb ausgerüstet ist, und hierauf gründlich mit dem Talcum und Magnesiumstearat ver-25 mischt. Das erhaltene homogene Matrixmaterial wird mit einer Auflast von 3500 Pound zu Tabletten von gleichmäßiger Größe und Gewicht verpreßt.

Beispiel 5 30

Eine Studie wird durchgeführt, um die mittleren Plasmaspiegel von Naproxen nach mehrfacher Dosierung von 750 mg-Naproxen-Tabletten mit kontrollierter Freigabe (Formulierung B von Beispiel 2), die einmal alle 24 Stunden verab-35 reicht werden, bzw. von 375 mg-Naprosyn-Tabletten, die einmal alle 12 Stunden verabreicht werden, zu bestimmen.

12 gesunde männliche Freiwillige im Alter von 21 bis 35 Jahren werden für die Studie ausgewählt. Die Teilnehmer i i % - t * ' - 18 - 5 dürfen keine Hypnotika, Sedativa, Antihistamine oder andere Enzym-induzierende Arzneistoffe einen Monat vor bzw. während der Untersuchung zu sich nehmen. Keinerlei Drogen, einschließlich aller apothekenfreier Drogen, oder Alkohol werden 72 Stunden vor und während der Untersuchungsperiode 10 zugelassen.

Die Studie wird ausgelegt als Zweiweg-Crossover, wobei jeder Proband eines der Arzneimittel über einen Zeitraum von 5 Tagen erhält. Nach den Fasten über Nacht wird den Teil-15 nehmern eines der Präparate (entweder eine 750 mg-Tablette der Formulierung B oder eine 375 mg-Naprosyn-Tablette) um 9 Uhr morgens nach einem randomisierten Schema verabreicht.

Um 9 Uhr abends erhalten jene Teilnehmer, die das Vergleichsprodukt 375 mg-Naprosyn erhielten, ihre zweite Dose 20 in Form einer Naprosyn-Tablette. Die Teilnehmer werden insgesamt 5 Tage auf einer Tagesdosis desselben Präparats gehalten, das stets zur gleichen Tageszeit verabreicht wird.

Jeden Tag werden unmittelbar vor der Dosierung um 9 Uhr 25 morgens jedem Teilnehmer Blutproben entnommen. Die am Morgen des 5. Tages entnommenen Blutproben folgen einem Fasten über Nacht. Anschließende Blutproben werden 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 und 24 Stunden nach der Dosierung um 9 Uhr morgens des 5. Tages entnommen. Die Proben 30 werden auf Naproxen untersucht und die erhaltenen mittleren Naproxen-Plasmakonzentrationen, die mit den Tabletten mit kontrollierter Freigabe (Linie B) bzw. den Naprosyn-Tablet-ten mit nicht-kontrollierter Freigabe (Linie C) erzielt werden, sind in Fig. 2 gezeigt.

35

Die Ergebnisse dieser Mehrfach-Dosierungsstudie zeigen, daß die Naproxen-Bioverfügbarkeit, welche durch einmal täg-P liehe Verabreichung der Tablette mit kontrollierter Freica- % i' * ! » * - 19 - % 5 be (Formulierung B) mit einem Naproxengehalt von 750 mg erzielt wird, äquivalent ist zu der, die durch zweimal : tägliche Verabreichung der 375 mg-Naprosyn-Tabletten er zielt wird. Das Verhältnis des mittleren Peak-Plasmaspiegels zum mittleren Tal-Plasmaspiegel, welches bei ein- ; ·, mal täglicher Verabreichung der Formulierung B erhalten wird, beträgt 1,6 : 1, während das Peak-Tal-Plasmaspiegel-verhältnis bei der Verabreichung von 375 mg-Naprosyn-Tabletten einmal alle 12 Stunden 1,9 : 1 beträgt.

15 j; 20 i ! 25 30 •v j| ! 35 fl 4-

Claims (27)

1. 5 Naproxen- und Naproxen-natrium-Tabletten mit kontrollierter Wirkstoffreigabe , 10 1. Tabletten mit kontrollierter Freigabe für die einmal tägliche orale Verabreichung von etwa 500 bis 1200 mg Naproxen oder Naproxen-natrium, gekennzeichnet durch eine homogene Matrix, die etwa 4 bis 9 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylcellulose mit 15 einem Zahlenmittel des Molekulargewichts im Bereich von etwa 80 000 bis etwa 130 000, etwa 81 bis 96 Gewichtsprozent Naproxen oder Naproxen-natrium, 0,1 bis etwa 2 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch verträglichen Schmiermittels und 0 bis etwa 8 Gewichtspro-20 zent andere pharmazeutisch verträgliche Excipienten enthält.
2. 2. Tabletten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Naproxen enthalten. 25
3. 3. Tabletten nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxypropylmethylcellulose ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von etwa 120 000 bis 130 000 hat.
4. 4. Tabletten nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 5 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylcellulose, etwa 92 bis 95 Gewichtsprozent Naproxen, 0,1 bis etwa 2 Gewichtsprozent Magnesiumstearat und 0 bis etwa 1 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch 35 verträglichen Färbemittels enthalten, r I; *· ; i i 1 * t * - 21 - 5 5- Tabletten nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, ! daß die Naproxen-Menge 500 mg beträgt. ji
5. 6. Tabletten nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, j ' daß sie etwa 0,01 bis 0,05 Gewichtsprozent FD&C j; ' io Yellow #6 enthalten. t -
6. 7. Tabletten nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, !; daß die Naproxen-Menge 750 mg beträgt.
7. 8. Tabletten nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,01 bis 0,05 mg FD&C Yellow #6 enthalten.
8. 9. Tabletten nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, ii daß die Naproxen-Menge 1000 mg beträgt. 20 l i
9. 10. Tabletten nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, j daß sie etwa 0,01 bis 0,05 mg FD&C Yellow #6 enthalten, j . ' [
10. 11. Tabletten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 25 die Hydroxypropylmethylcellulose ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von etwa 120 000 bis etwa 130 000 ‘ hat. i » f
11. 12. Tabletten nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß ; 30 sie etwa 5 Gewichtsprozent Hydroxypropylemthylcellulose,' -v t , etwa 85 bis 95 Gewichtsprozent Naproxen oder Naproxen- ; j:' natrium, 0,1 bis etwa 2 Gewichtsprozent Schmiermittel und 0 bis etwa 8 Gewichtsprozent andere pharmazeutisch verträgliche Excipienten enthalten. 35 t * * i - - 22 -
12. 13. Tabletten nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, I daß die Menge an Naproxen oder Naproxen-natrium etwa ! 500 bis 550 mg beträgt. «
13. 14. Tabletten nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, j } ‘ 10 daß die Menge an Naproxen oder Naproxen-natrium etwa 750 bis 800 mg beträgt.
14. 15. Tabletten nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, I daß die Menge an Naproxen oder Naproxen-natrium 1000 15 bis 1100 mg beträgt.
15. 16. Tabletten nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 9 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethyl- : cellulose, etwa 81 bis 91 Gewichtsprozent Naproxen oder
16. 20 Naproxen-natrium, 0,1 bis etwa 2 Gewichtsprozent Schmiermittel und 0 bis etwa 8 Gewichtsprozent andere pharmazeutisch verträgliche Excipienten enthalten.
17. 17. Tabletten nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, 25 daß die Menge an Naproxen oder Naproxen-natrium etwa 500 bis 550 mg beträgt. j
18. 18. Tabletten nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Naproxen oder Naproxen-natrium etwa 30 750 bis 800 mg beträgt.
19. 19. Tabletten nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, ; daß die Menge an Naproxen oder Naproxen-natrium etwa * 1000 bis 1100 mg beträgt. 35 r s i * «·. * - 23 -
20. 20. Tabletten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ; daß die Hydroxypropylmethylcellulose ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von etwa 85 000 bis 95 000 hat. a
21. 21. Tabletten nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, I ' 10 daß sie etwa7 bis 9 Gewichtsprozent Hydroxypropyl methylcellulose , etwa 81 bis 93 Gewichtsprozent Naproxen oder Naproxen-natrium, 0,1 bis etwa 2 Gewichtsprozent Schmiermittel und 0 bis etwa 8 Gewichts-; prozent andere pharmazeutisch verträgliche Excipienten i 15 enthalten.
22. 22. Tabletten nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, !! daß die Menge an Naproxen oder Naproxen-natrium etwa i'. 500 bis 550 mg beträgt. I 20 I; :: 23. Tabletten nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, !j daß die Menge an Naproxen oder Naproxen-natrium etwa i 750 bis 800 mg beträgt. [ ! j; 25 24. Tabletten nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, l'i daß die Menge an Naproxen oder Naproxen-natrium etwa 1000 bis 1100 mg beträgt.
23. 25. Tabletten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 30 daß sie Naproxen-natrium enthalten. > !'; 26. Tabletten nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 6 bis 8 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekular-35 gewichts im Bereich von etwa 120 000 bis 130 000, etwa 82 bis 90 Gewichtsprozent Naproxen-natrium, 0,1 bis etwa 2 Gewichtsprozent Schmiermittel, etwa [i 4 bis 6 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch ver- vl* * f; ! - 24 - 5 träglichen Gleitmittels und 0 bis etwa 2 Gewichtspro zent andere pharmazeutisch verträgliche Excipienten enthalten. i, 8 * 27. Tabletten nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, i- - io daß die Menge an Naproxen-natrium etwa 550 mg beträgt. }· !: 28. Tabletten nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß ! die Menge an Naproxen-natrium etwa 1100 mg beträgt. Γ l. !:
24. 29. Tabletten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Schmiermittel Magnesiumstearat ist.
25. 30. Tabletten nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxypropylmethylcellulose etwa 4 bis 6 Gewichts-20 Prozent der Tablette ausmacht.
26. 31. Tabletten nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß j- die Menge an Naproxen etwa 500 mg beträgt.· i |; ; 25 32. Tabletten nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ! die Menge an Naproxen etwa 750 mg beträgt.
27. 33. Tabletten nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Naproxen etwa 1000 mg beträgt. T 30 w 35 . ( /