CN1575164A - 克拉霉素或替硝唑的控释制剂 - Google Patents

克拉霉素或替硝唑的控释制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含0.1－4.5％(重量/重量)的一种或多种速率控制的纤维素醚聚合物的控释药物组合物。

Description

克拉霉素或替硝唑的控释制剂
发明领域
本发明涉及包含约0.1-4.5％(重量/重量)的一种或多种速率控制的纤维素醚聚合物的控释药药组合物。
发明背景
本领域的技术人员熟知所述控释制剂能产生最佳的治疗效果，所述控释制剂能有效地长时间保持治疗的血液浓度。它们不仅减少给药的频率，便于患者遵照服药；而且，它们还降低了副作用的严重性和频率，因为它们基本上保持了恒定的血液浓度，避免了一天服用3-4次的常规即释制剂所产生的波动。但是由于不能接受尺寸大的制成剂型，很难研制出高剂量药物的控释制剂。
为了克服尺寸以及患者遵医服药所遇到的问题，Abbott公司已经销售其克拉霉素(clarithromycin)缓释药片“Biaxin XLTM”，作为一天服用一次的两个500mg强度药片。各500mg强度药片重约1000mg。在其美国专利No.6,010,718中，Abbott公司阐述了总共含5-50％(重量/重量)聚合物的制剂。这一专利的说明书和实施例揭示了其制剂中含10-20％(重量/重量)速率控制聚合物以及其它赋形剂的优选制剂。对包含500mg克拉霉素的药片来说，这一专利中公开的制剂的药片总重量约为1000mg。当按照本发明进行制备时，含1000mg药物的药片将大到2000mg，因此是不能接受的。
美国专利No.5,705,190描述了用于溶解性差的碱性药物的控释组合物，它包含水溶性藻酸盐、藻酸和有机羧酸的络合盐，以利于在高pH下溶解所述碱性药物。这一专利的实施例描述了含10-20％(重量/重量)速率控制聚合物的制剂。如这一发明的实施例中所述，含500mg药物的各药片的总重量超过900mg，需要足够量的聚合物来控制药物释放的速率。当按照本发明进行制备时，含1000mg药物的单个药片至少重1800mg。这对患者服用来得不能接受。
美国专利No.4,389,393描述了持续释放药物的组合物，它使用低于固体单元剂型重量约1/3的羟基丙基甲基纤维素或者羟基丙基甲基纤维素和某些其它速率控制聚合物的混合物。在这一专利的说明书中，发明人公开他们已经能够从含仅仅5-30％(重量/重量)的这些羟基丙基甲基纤维素的固体剂型中获得持续的释放。所有实施例均公开了含9％或以上速率控制聚合物的组合物。
因此迄今为止，口服控制的药物给药系统中没有一个能完全满足输递水溶性低的高剂量药物。
现在令人惊奇的是发现，当和约0.1-4.5％(重量/重量)的一种或多种高粘度纤维素醚聚合物一起配制时，水溶性低的高剂量药物形成缓释的制剂，它可以在长时间内释放药物。
当克拉霉素和大约0.1-4.5％(重量/重量)的一种或多种高粘度羟基丙基甲基纤维素聚合物一起配制时，可以形成缓释制剂，其中，如美国食品药品管理局(USFDA)批准的，当和两个Biaxin Xl药片比较时，在浓度-时间曲线下的面积以及最大血浆浓度处于0.80-1.25的区间内。
与使用大量聚合物所制得的相比，使用所述量的速率控制聚合物不仅可以获得更经济的制剂，也可以确保患者更好地遵照服用，只需服用一片而不是两片。
发明概述
本发明的目的是提供一种适用于每天服用一次的控释制剂，它包含药物有效量的至少一种药物和约0.1-4.5％(重量/重量)的一种或多种速率控制的高粘度纤维素醚聚合物，上述药物的水溶性小于每30份水溶解1份。
本发明也可以应用到更加不溶的药物上，例如高达10000份水溶解1份的溶解性。
虽然本发明尤其适用于高剂量药物，但是它也用于低剂量药物，其中，使用少量的聚合物可以产生更加经济的制剂。
本发明的另一目的是提供用于每天服用一次水溶性低的高剂量药物的控释制剂，其中，所述制剂具有可接受的大小，且便于口服。使用少量的聚合物可以使所述剂型的总重量低，单剂量单位就足以提供治疗剂量的药物，即使当所述剂型必须携带高有效载荷的药物时。本发明制剂提供了小药片的明显好处，它更加经济，容易服用，因此使患者更方便更好地遵照服用。
本发明所用的药物可以在约100-1500mg的剂量范围内。它们包括但不限于如下所属的类别：
镇痛药如乙哚乙酸、非诺洛芬、曲马多、对乙酰氨基酚、布洛芬、甲芬那酸、萘普生等；
驱肠虫药如阿苯达唑、噻苯达唑等；
心血管药如氯噻嗪、双嘧达莫等；
抗菌药如环丙沙星、红霉素及其衍生物、诺氟沙星、头孢克洛、头孢泊肟、头孢呋辛、头孢氨苄等；
支气管扩张药/抗哮喘药如脱氧荷胺呋色酮、齐留通、茶碱等；
胃肠药如西咪替丁和5-氨基水杨酸(mesalamine)；
口服抗糖尿病药如甲苯磺丁脲和妥拉磺脲；
抗原虫药如替硝唑、硝呋拉太、奥硝唑、塞克硝唑；
抗病毒药如阿昔洛韦；
抗癫痫药如卡马西平、非氨酯、美芬妥英等。
在本发明中有效的纤维素醚聚合物包括但不限于羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素和羧基甲基纤维素聚合物。它们均可以从市场上以各种粘度等级购得，它们可以单独使用或者和其它纤维素醚聚合物混合使用。
羟基丙基甲基纤维素聚合物可以以不同的粘度等级购得。这些包括从DowChemical Co.，USA购得的4000和15000厘泊(cps)粘度等级的Methocel K(即Methocel K4M和Methocel K15m)，从Shin Etsu Ltd，Japan购得的4000、15000和39000cps粘度等级的Metalose 90SH，从Dow Chemical Co.购得的5000、12000、75000cps粘度等级的Methocel J(即Methocel JSM、J12M、J20M和J75M)以及从Dow Chemical Co.购得的高粘度等级的Methocel E。
可以使用一种或多种粘度为4000cps或以上的羟基丙基甲基纤维素作为唯一的载体基质材料或者和粘度相同或较高的其它纤维素醚聚合物混合。
可以以商品名Klucel从Nippon Soda，Japan购得各种粘度等级范围的羟基丙基纤维素。
除了所述药物和速率控制纤维素醚聚合物外，所述组合物可以含约6-50％(重量/重量)的其它药学上可接受的赋形剂，如填充剂、粘合剂和润滑剂。
本发明的组合物含填充料，它选自本领域常用的那些，如纤维素、单糖如乳糖和葡萄糖、二糖如蔗糖、多糖如甘露醇；硅酸；以及它们的混合物。填充剂优选占所述制剂的约5-15％(按重量计)。
本发明的组合物也可以含粘合剂，它选自本领域常用的那些，如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、低粘度羟基丙基甲基纤维素等。
本发明药学上可接受的润滑剂选自滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇、胶体二氧化硅、十八烷基延胡索酸钠以及它们的混合物。
本发明中，所述药物组合物可以包含高剂量的药物。组合物中所用的药物量高达1300mg，且药片总重量不超过1500mg。含1000mg药物的制剂的最终药片重量优选为1300mg。因此，本发明所得药片是独特的，这是由于它们能携带高有效载荷的药物，并且使用很少量的聚合物来控制药物释放，同时保持药片的完整性。
本发明所得组合物可以配制成胶囊或药片。更优选所述组合物是药片。所述药片可以任选地用形成薄膜的聚合物或者药物赋形剂包衣。
本文还举例说进一步明本发明所得的组合物。
实施例1
本实施例涉及使用2.37％总速率控制纤维素醚聚合物(分别以商品名Methocel K15 MCR和Methocel K4 MCR购得的粘度为15000和4000cps的羟基丙基甲基纤维素混合物)制得的替硝唑控释片剂。
                         表1.1
  成分     mg/片 组成的％(重量/重量)
  替硝唑(tinidazole)     1000.0     87.1
  Methocel K15 MCR     17.5     1.5
  Methocel K4 MCR     10.0     0.87
  乳糖     50.0     4.36
  聚乙烯吡咯烷酮K30     25.0     2.18
  滑石     10.0     0.87
  胶体二氧化硅     5.0     0.44
  十八烷基延胡索酸钠     31.5     2.74
  硬脂酸镁     1.0     0.1
  总计     1148.0
将所述药物和两种聚合物及乳糖掺合，并在水中用聚乙烯吡咯烷酮溶液制粒。将所述颗粒干燥、上涂料、润滑并压成片剂。
由此制得的药片任选地涂膜。在pH4.0乙酸盐缓冲液中，在USP设备2中以60rpm测试药片的药物释放。
结果(表1.2)显示只有2.37％速率控制的聚合物能在长时间内控制药物的释放。
               表1.2
    时间(小时)     药物释放的累积百分数
    1     11
    2     19
    4     35
    6     51
    10     76
实施例2
本实施例描述了使用3.23％总速率控制的纤维素醚聚合物(4000和15000cps粘度等级的羟基丙基甲基纤维素的混合物)制得的克拉霉素控释药片。
                      表2.1
  成分     mg/片  组成的％(重量/重量)
  克拉霉素     1000.0     86.1
  Methocel K15 MCR     25     2.15
  Methocel K4 MCR     12.5     1.08
  乳糖     50.0     4.3
  十八烷基延胡索酸钠     20.0     1.72
  硬脂酸镁     12.5     1.08
  滑石     10.0     0.86
  胶体二氧化硅     0.5     0.43
  总计     1161.5
将克拉霉素和两种聚合物及乳糖掺合，并用水进行湿法制粒。将所述颗粒干燥、上涂料、润滑并压成药片。
由此制得的药片任选地涂膜。在pH4.0的混合磷酸盐缓冲液中，在USP设备2中以80rpm测试药片的药物释放。结果(表2.2)显示了从所述剂型中药物的控释情况。
               表2.2
    时间(小时)     药物释放的累积百分数
    1     20
    2     35
    4     65
    6     83
    8     86
实施例3
本实施例制得的替硝唑控释药片使用1.2％的总速率控制的纤维素醚聚合物(15000和4000cps的羟基丙基甲基纤维素的混合物)。
                             表3.1
  成分     mg/片 组成的％(重量/重量)
  替硝唑     1000.0     86.5
  Methocel K15 MCR     10.0     0.865
  Methocel K4 MCR     4.0     0.346
  淀粉1500     75.0     6.5
  聚乙烯吡咯烷酮K30     15.0     1.3
  滑石     10.0     0.865
  十八烷基延胡索酸钠     31.5     2.73
  胶体二氧化硅     5.0     0.43
  硬脂酸镁     5.0     0.43
  总计     1155.5
将所述药物和两种聚合物及乳糖掺合，并用淀粉1500的水溶液进行制粒。将所述颗粒干燥、上涂料、润滑并压成药片。
由此制得的药片任选地涂膜。在pH4.0乙酸盐缓冲液中，在USP设备2中以60rpm测试药片的药物释放。结果(表3.2)显示了从所述剂型中药物的控释情况。
                表3.2
    时间(小时)     药物释放的累积百分数
    1     18
    2     29
    4     44
    6     56
    10     79
实施例4
本实施例描述了使用4.1％的总速率控制聚合物(4000和15000cps粘度等级的羟基丙基甲基纤维素的混合物)制得的500mg强度克拉霉素控释药片。
                          表4.1
  成分     mg/片 组成的％(重量/重量)
  克拉霉素     500.0     58.82
  Methocel K15 MCR     7.0     0.82
  Methocel K4 MCR     28.0     3.29
  乳糖     263.0     30.94
  PVP30     12.0     1.41
  十八烷基延胡索酸钠     17.0     2.0
  硬脂酸镁     3.0     0.35
  滑石     15.0     1.76
  Aerosil 200     5.0     0.58
  总计     850.0
由此制得的药片任选地涂膜。在pH4.0混合磷酸盐缓冲液中，在USP设备2中以80rpm测试药片的药物释放。结果(表4.2)显示了从所述剂型中药物的控释情况。
              表4.2
    时间(小时)     药物释放的累积百分数
    1     19
    2     35
    4     62
    6     83
    8     92
实施例5
使用两种粘度等级(4000cps和15000cps)的HPMC聚合物以及羧基甲基纤维素钠(CMC钠)混合物制备的制剂。所用速率控制的聚合物总量仅为2.39％。
                        表5.1
  成分     mg/片 组成的％(重量/重量)
  克拉霉素     1000.0     87.33
  Methocel K15 MCR     10.0     0.87
  Methocel K4 MCR     9.0     0.78
  CMC钠     8.5     0.74
  乳糖     50.0     9.36
  PVP30     20     1.74
  十八烷基延胡索酸钠     31.5     2.7
  硬脂酸镁     1.0     0.08
  滑石     10.0     0.87
  Aerosil 200     5.0     0.43
  总计     1145.0
由此制得的药片任选地涂膜。在pH4.0混合磷酸盐缓冲液中，在USP设备2中以80rpm测试药片的药物释放。结果(表5.2)显示了从所述剂型中药物的控释情况。
              表5.2
    时间(小时)     药物释放的累积百分数
    1     20
    2     45
    4     77
    8     91
实施例6
使用羧基甲基纤维素钠(CMC钠)和羟基丙基纤维素作为速率控制的聚合物制备克拉霉素的控释制剂。仅使用2.5％速率控制聚合物来控制从所述制剂的药物释放。
                        表6.1
  成分     mg/片 组成的％(重量/重量)
  克拉霉素     1000.0     84.21
  CMC钠     20.0     1.68
  羟基丙基纤维素L     10.0     0.84
  乳糖     90.0     7.57
  PVP30     20.0     1.68
  十八烷基延胡索酸钠     31.5     2.65
  硬脂酸镁     1.0     0.084
  滑石     10.0     0.84
  Aerosil 200     5.0     0.42
  总计     1187.5
由此制得的药片任选地涂膜。在pH4.0混合磷酸盐缓冲液中，在USP设备2中以80rpm测试药片的药物释放。结果(表6.2)显示了从所述剂型中药物的控释情况。
              表6.2
    时间(小时)     药物释放的累积百分数
    1     20
    2     43
    4     75
    6     88
    8     91
实施例7
使用两种粘度等级(15000和4000cps)的速率控制聚合物(以商品名Methocel K4 MCR和Methocel K15 MCR销售的羟基丙基甲基纤维素)的混合物配制克拉霉素控释药片。所含两种聚合物一起仅占药片总重的1.75％。
                          表7.1
  成分     mg/片 组成的％(重量/重量)
  克拉霉素     1000.0     84.8
  Methocel K15 MCR     12.5     1.06
  Methocel K4 MCR     8.0     0.68
  Methocel E 50     8.0     0.68
  乳糖     75.0     6.36
  硬脂酸镁     12.5     1.06
  滑石     10.0     0.85
  胶体二氧化硅     5.0     0.43
  十八烷基延胡索酸钠     20.0     1.7
  总计     1179.00
将克拉霉素和两种聚合物及乳糖掺合，并用Methocel E50的水溶液进行制粒。将所述颗粒干燥、上涂料、润滑并压成药片。
由此制得的药片任选地涂膜。在pH4.0的混合磷酸盐缓冲液中，在USP设备2中以80rpm测试药片的药物释放，所得结果显示了只有1.75％速率控制聚合物可以在长时间内控制从所述剂型中药物的释放(表1.2)。
               表7.2
    时间(小时)     药物释放的累积百分数
    1     23
    2     38
    4     70
    6     93
    8     99
实施例8
本实施例中，使用2.35％的总速率控制聚合物(4000和15000cps粘度等级的羟基丙基甲基纤维素混合物)制备克拉霉素控释药片。
                        表8.1
  成分     mg/片 组成的％(重量/重量)
  克拉霉素     1000.0     84.6
  Methocel K15 MCR     10.0     0.85
  Methocel K4 MCR     17.5     1.5
  乳糖     50.0     4.2
  聚乙烯吡咯烷酮     25.0     2.1
  硬脂酸镁     12.5     1.1
  滑石     10.0     0.85
  胶体二氧化硅     5.0     0.40
  十八烷基延胡索酸钠     20.0     1.70
  总计     1182.0
将克拉霉素和两种聚合物及乳糖掺合，并用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液进行制粒。将所述颗粒干燥、上涂料、润滑并压成药片。
由此制得的药片任选地涂膜。在pH4.0的混合磷酸盐缓冲液中，在USP设备2中以80rpm测试药片的药物释放，所得结果再次显示了2.35％的速率控制聚合物可以在10小时内控制药物释放的速率(表2.2)。
               表8.2
    时间(小时)     药物释放的累积百分数
    1     23
    2     43
    4     70
    6     88
    8     97
药物代谢动力学研究
用实施例7和8所得制剂与以每日两次(BID)剂量方案以及以商品名Biaxin购得的克拉霉素500mg即释药片进行生物利用度比较。
对本发明克拉霉素XL 1000mg药片随机、三种处理方式、三个时期、三种顺序、单剂量的交叉生物利用度研究是使健康成年男性受试者每天服用一次Abbott实验室的Biaxin500mg药片以及每12小时分两个剂量服用。
计算包括Cmax和AUCo-t的克拉霉素药物代谢动力学参数值。表9概述了所得药物代谢动力学结果。
                         表9
    制剂   Cmax(微克/毫升)   AUC0-t(微克.小时/毫升)
    A     2.669     37.248
    B     3.025     33.389
    参考     3.401     37.945
表10给出了通过分析AUC(0-t)和Cmax的Log变换得到的两个片面试验步骤的相对生物利用度的点估计(试验/参考比)。
                         表10
    制剂比较 Cmax(微克/毫升) AUC0-t(微克.小时/毫升)
    A/R     78.07     94.34
    B/R     92.01     88.29
A：实施例8制得的制剂；
B：实施例7制得的制剂
参考：以BID剂量方案服用的BiaxinIR 500mg药片。
如从上表9和10可见，本发明制得的两种控释制剂A和B显示了类似于以BID剂量方案服用的市售即释Biaxin制剂的生物利用度分布图。
在下一研究中，本发明制得的单片制剂与市售Biaxin XL药片(每天服用一次的两种控释药片)进行比较生物利用率研究。
表11列出了两种克拉霉素XL制剂在健康男性受试者上的药物代谢动力学参数。
                          表11
  制剂比较   Cmax(微克/毫升)   AUC0-t(微克.小时/毫升)
  Biaxin XL(2×500mg)药片(参考)     3.041     42.016
  克拉霉素XL1000mg药片(试验)     3.032     42.210
表12给出了由AUC(0-t)和Cmax的Log变换得到相对生物利用度的点估计和90％置信区间。
                               表12
 制剂比较     Cmax(微克/毫升)     AUC0-t(微克.小时/毫升)     AUC0-∝(微克.小时/毫升)
 试验/参考     99.33     99.15     103.39
 90％置信区间     81.5-121.0     87-112.9     91-114.8
以上所列数据显示本发明的制剂仅含2.35％的速率控制聚合物，令人惊奇的是，它可以产生和Biaxin XL生物相当的制剂(如US FDA对生物等效性准则的要求)，上述Biaxin XL是使用较高量的速率控制聚合物制备的。
虽然已经根据其具体实施方式描述了本发明，但是对本领域的技术人员来说，某些修改以及等效方式是显而易见的，且包括在本发明的范围内。

Claims (27)

1.一种控释制剂，它适于每天服用一次，它包含药物有效量的至少一种药物和约0.1-4.5％(重量/重量)一种或多种速率控制的高粘度纤维素醚聚合物，所述药物的水溶解性小于每30份水溶解1份。
2.权利要求1所述的控释制剂，其特征在于，所述药物占所述组合物的约10-90％(重量/重量)。
3.权利要求1所述的控释制剂，其特征在于，所述药物优选占所述组合物的约50-90％(重量/重量)。
4.权利要求1所述的控释制剂，其特征在于，所述药物选自镇痛药、驱肠虫药、心血管药、抗菌药、支气管扩张药、抗哮喘药、胃肠药、抗糖尿病药、抗原虫药、抗病毒药和抗癫痫药的治疗剂种类。
5.权利要求1所述的控释制剂，其特征在于，所述药物选自乙哚乙酸、阿苯达唑、氯噻嗪、环丙沙星、红霉素及其衍生物、脱氧荷胺呋色酮、西咪替丁、甲苯磺丁脲、替硝唑、阿昔洛韦、卡马西平以及它们药学上可接受的盐和酯。
6.权利要求1所述的控释制剂，其特征在于，所述纤维素醚聚合物选自羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羧基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素钠以及它们的混合物。
7.权利要求6所述的控释制剂，其特征在于，所述纤维素醚聚合物是单独的羟基丙基甲基纤维素或者是和其它纤维素醚聚合物的混合。
8.权利要求7所述的控释制剂，其特征在于，所述羟基丙基甲基纤维素的粘度为4000cps或以上。
9.权利要求8所述的控释制剂，其特征在于，所述高粘度羟基丙基甲基纤维素聚合物是选自粘度为4000cps、15000cps的羟基丙基甲基纤维素聚合物以及它们的混合物。
10.权利要求1所述的控释制剂，其特征在于，所述制剂还含其它药学上可接受的赋形剂，如填充剂、粘合剂和润滑剂。
11.权利要求10所述的控释制剂，其特征在于，所述填充剂选自单糖、二糖、多糖、淀粉、纤维素、以及它们的混合物。
12.权利要求10所述的控释制剂，其特征在于，所述填充剂占所述组合物的5-15％(重量/重量)。
13.权利要求10所述的控释制剂，其特征在于，所述润滑剂选自滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇、十八烷基延胡索酸钠以及它们的混合物。
14.权利要求10所述的控释制剂，其特征在于，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、低粘度羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素等。
15.权利要求1所述的控释制剂，其特征在于，所述制剂是药片或胶囊。
16.权利要求15所述的控释制剂，其特征在于，所述制剂优选是药片。
17.权利要求15所述的控释制剂，其特征在于，所述药片任选地涂膜。
18.一种控释单片制剂，它包含100-1300mg药物和0.1-4.5％(重量/重量)的一种或多种速率控制的纤维素醚聚合物，药片的总重不超过1500mg。
19.权利要求18所述的控释单片制剂，它包含1000mg药物，其总重优选不超过1300mg。
20.权利要求18所述的控释单片制剂，其特征在于，所述药片包含水溶解性低的药物以及0.1-4.5％(重量/重量)一种或多种速率控制的聚合物，所述速率控制的聚合物是纤维素醚聚合物。
21.权利要求18所述的控释药片制剂，其特征在于，所述速率控制的聚合物是粘度等级为4000cps和15000cps的羟基丙基甲基纤维素以及它们的混合物。
22.一种缓释制剂，它包含1000mg克拉霉素以及药学上可接受的赋形剂，所述剂量单位的总重不超过1500mg。
23.一种1000mg克拉霉素的缓释药物单位剂量组合物，它包含约0.1-4.5％(重量/重量)高粘度羟基丙基甲基纤维素聚合物，当口服时所述组合物使浓度-时间曲线下的面积以及最大血浆浓度基本上等于同时服用两个500mg强度克拉霉素药片所提供的面积和浓度。
24.一种单位剂量的缓释药片组合物，它包含1000mg克拉霉素和约0.1-4.5％(重量/重量)高粘度羟基丙基甲基纤维素聚合物，当和同时每天服用两个500mg强度克拉霉素药片比较时，在浓度-时间曲线下的面积克拉霉素的90％置信区间以及最大血浆浓度在0.80-1.25的区间内。
25.权利要求23所述的缓释组合物，其特征在于，所述高粘度羟基丙基甲基纤维素聚合物包含一种或多种粘度为4000cps或以上的聚合物。
26.权利要求23所述的缓释组合物，其特征在于，克拉霉素占所述组合物的约10-90％(重量/重量)。
27.权利要求25所述的缓释组合物，其特征在于，克拉霉素优选占所述组合物的约50-90％(重量/重量)。
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