CN1131023C

CN1131023C - 缓释赋形剂

Info

Publication number: CN1131023C
Application number: CN95190339A
Authority: CN
Inventors: A·R·贝克华尔; T·W·麦考尔
Original assignee: Penwest Pharmaceuticals Co
Current assignee: Penwest Pharmaceuticals Co
Priority date: 1994-04-25
Filing date: 1995-03-21
Publication date: 2003-12-17
Anticipated expiration: 2015-03-21
Also published as: DK0706377T3; EP1145712B1; EP1145712A1; HK1040487B; KR100232020B1; JP3279318B2; ATE308318T1; IL113167A0; EP0706377A4; EP0706377B1; ATE209906T1; DE69524358T2; CA2164513A1; HU9503456D0; FI956209A; KR960703016A; AU705378B2; PT706377E; EP0706377A1; FI119353B

Abstract

用于口服固体剂型的缓释赋形剂，包括约15～30%(重量)杂多糖，在使用环境中能交联杂多糖的有效量阳离子交联剂；及药用惰性填料。

Description

缓释赋形剂

发明的领域

本发明涉及缓释赋形剂，它可与广泛的治疗活性药物混合，制成缓释口服固体剂型。

发明的背景

在本发明者的美国专利4,994,276号、5,128,143号和5,135,757号中报告了由协同的杂分散多糖类(例如黄原胶之类杂多糖合用能与杂多糖交联的多糖胶，如刺槐豆胶)组成的控释赋形剂能用加入药物和润滑剂粉后直接压片，或常规的湿法制粒，或两者兼用。药物从制剂中的释放遵循零级或一级机制。

美国专利4,994,276号、5,128,143号和5,135,757号所公开的控释赋形剂可购自本发明的受让者Wdward Mendell Co.，Inc.，Patterson，N.Y.，商品名TIMERX^TM。

欧洲专利No.234670 B(Pankhania et al.)描述了一种含有黄原胶的缓释药物制剂，其中黄原胶占了处方量的约7.5～28％。而另一种缓释载体含15～50份二甲基硅氧烷，30～100份硅酸，30～100份甘露聚糖或半乳聚糖或其混合物、50～152份黄原胶和5～75份微粒化海藻(均为重量比)。

发明的目的和概述

本发明的一个目的是提供新的缓释基质，其掺入进终产品后，当制剂与使用环境中液体接触时可引起治疗活性药物的释出时间延长，例如约12～24小时或更长。

与上述目的一致的其他方面可从下面的描述中了解。本发明涉及用于口服固体剂型的缓释赋形剂，它包含重量约15～30％或更多杂多糖胶；在使用环境中能交联杂多糖的有效量的阳离子交联剂；及惰性药用填料。在某些优选实施例中，阳离子交换剂占缓释基质重量的约1～20％。在其他的优选的实施例中，惰性药用填料占了缓释基质量的60～85％。

本发明的缓释基质可与广泛的治疗活性药物混合，然后压成固体剂型，如片剂。这种固体剂型在使用环境(如胃液)中消化和暴露时，缓释药物超过24小时。通过改变赋形剂与药物的相对量，可达到所需的缓释目的。

在优选的实施例中，杂多糖包括黄原胶。

在另一优选实施例中，阳离子交联剂为硫酸钙。

本发明还提供口服用的24小时缓释片，包含：(I)亲水性物质，含(a)杂多糖，或(b)杂多糖和能交联所述杂多糖的阳离子交联剂；(II)含约60～85％亲水性物质重量的药用惰性填料；和(III)有效量的治疗活性成分。

而且，本发明还提供一种方法，用于提供含一种或一种以上治疗活性药物的缓释剂型用缓释基质，该方法包括通过干性混合所需量的杂多糖树胶、药用惰性填料和阳离子交联剂而制备缓释基质。在某些优选中，通过干性混合所需量的杂多糖树胶、药用惰性填料和阳离子交联剂，混合物湿法制粒，然后干燥混合物，得到最终的缓释赋形剂。这样得到的缓释赋形剂则可直接与活性成分及制剂中进一步需要的惰性赋形剂混合，然后制成最终的口服固体剂型。

在与治疗活性药物混合后，缓释赋形剂/药物混合物可制成最终的剂型，例如，通过直接压片将混合物制成片剂。发明的详述

本发明的赋形剂通过提供缓释赋形剂产品而被预先最优化，这种缓释赋形剂产品可与广泛的药物混合，制成能在使用环境中历时约12～24小时释放的活性药物固体口服剂型，而无需通常制剂用的干或湿粘合剂、填充剂、崩解剂、助流剂等的帮助，这些物质在很多现有技术中获得合适的固体制剂是必须加入的，因此，本发明的赋形剂基本上无须对特殊治疗活性药物优化释放性能和压片性能作进一步实验。

换言之，本发明所用的控释赋形剂提供了一种产品，包含按预定比例组合起来的各种成分，可为各种各样药物提供历时12到至少24小时的所需控释要求。因此，按照本发明，赋形剂产品与活性药物(最好还有润滑剂)以一定比例混合，所得混合物即可制成能经长时间释放的活性药物固体口服剂型。

较佳的杂多糖黄原胶是用微生物制备的，例如，通过微生物Xanthomonas compestris发酵。最佳的是高分子量(＞10⁶)杂多糖黄原胶。黄原胶含D-葡萄糖、D-甘露糖、D-葡萄醛酸，摩尔比为2.8∶2.0∶2.0，并且被约4.7％乙酰基部分乙酰化。黄原胶还包括约3％丙酮酸盐，它象金属附在单一单元D-glucopyromosyl侧链上。它溶于热水或冷水，溶液pH在1～11之间变动只轻微影响黄原胶水溶液的粘度。

本发明中所用的术语“杂多糖”指含两种或两种以上糖单元的水溶性多糖，具有侧链或螺旋构型且具有优异毛细管吸水性和巨大增稠性的杂多糖。当杂多糖按本发明与能交联杂多糖的合适的阳离子交联剂混合并与水溶液、胃液等接触时，此胶紧密填塞，形成分子间连接，使结构坚固，形成具有高凝胶强度的亲水性胶基质。因此，阳离子交联剂是能交联杂多糖，从而影响活性药物释放速率的物质。

阳离子交联剂可为单价或多价金属阳离子。较佳的盐是无机盐，包括各种碱金属和/或碱土金属碳酸盐、氯化物、硼酸盐、溴化物、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐等。合适的阳离子交联剂的具体例子包括硫酸钙、氯化钠、硫酸钾、碳酸钠、氯化锂、磷酸三钾、硼酸钠、溴化钾、氟化钾、碳酸氢钠、氯化钙、氯化镁、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钙、硫酸镁和氟化钠或它们的混合物。多价金属阳离子也可使用。但较佳的阳离子交联剂是二价的。特佳的盐是硫酸钙和氯化钠。本发明的阳离子交联剂的加入量为足以因胶凝剂(如杂多糖和同多糖胶)的交联而得到满意的凝胶强度增加。

胶凝作用一般所需的两个步骤为：包括亲水性物质的大分子的快速水合作用和其后的分子缔合形成凝胶。因此，缓释系统中应用需要的亲水性胶基质的两个重要性质是系统的快速水合和具有高凝胶强度的基质。如上面所提到的，阳离子交联剂可影响杂多糖的水合过程。缓释系统中应用需要的这两个主要性质是系统的快速水合和具有高凝胶强度的基质。获得缓释亲水基质所需的这两个重要性质在本发明中通过物质的特定合用而得到最大的发挥。特别是，如黄原胶这样的杂多糖具有极好的毛细管吸水性，有快速水合作用。另一方面，黄原胶与能交联黄原胶的刚性螺旋结构的阳离子交联物质等合用能改变胶凝过程，从而影响活性药物的释放速率。

在本发明中，发现当黄原胶与阳离子交联剂(如硫酸钙等)的比例为约1∶1至约35∶1，最佳为约1.5∶1至约3∶1时，片剂的控释性能最优，尽管黄原胶的量为缓释赋形剂重量的约15～30％能提供可接受的缓释产品。

在一个较佳实施例中，阳离子交联剂包括硫酸钙，在缓释赋形剂中占赋形剂重量的约10％。杂多糖与阳离子交联剂的比例较佳为约1.5∶1至约3∶1。

任何一般应用的可溶或不溶性药用惰性填料(稀释剂)材料可被采用。较好的药用惰性填料包括单糖、二糖、多元酸、纤维素(如微晶纤维素)和/或它们的混合物。合适的药用惰性填料包括庶糖、右旋糖、乳糖、微晶纤维素、木糖醇、果糖、山梨醇、淀粉、它们的混合物等，但是，较好是使用可溶性药用填料，如右旋糖、蔗糖或其混合物。

在本发明的某些较佳实施例中，缓释基质还包括疏水性物质，其量为当制剂与环境中的液体接触时能有效地减慢胶的水合作用而不破坏杂多糖形成亲水性基质。这可在掺入药物前将缓释基质与疏水性材料的溶液或分散体制粒而完成。疏水性材料可选自乙基纤维素、丙烯酸和/或甲基丙烯酸聚合物或共聚物、氢化植物油、玉米醇溶蛋白及本领域技术人员知晓的其它制剂上可行的疏水性材料。其它疏水性纤维素材料如：其它烷基纤维素也可使用。掺入缓释基质的疏水性材料的量为当制剂与环境液体接触时能有效地减慢胶的水合作用而不破坏亲水性基质。在本发明的某些较佳实施例中，疏水性材料为缓释基质重量的约1～20％。更佳的是，缓释基质中疏水性材料可为最终制剂重量的约3～12％，最佳为约5～10％。疏水性材料可溶于有机溶剂或分散在水溶液中以加入到制剂中。

亲水性材料(如黄原胶)与阳离子交联剂和惰性稀释剂合用为使用缓释赋形剂作了准备，制剂者只需将所需要的活性药物和任选的润滑剂与赋形剂混合，然后制成口服固体制剂。因此，缓释赋形剂可包括杂多糖和阳离子交联剂的物理掺和，或为可溶性赋形剂，如：蔗糖、乳糖或右旋糖。

直接压片作为片剂制备方法的限制之一是片剂的大小。例如，在口服缓释片中，片剂中析含治疗活性剂量相当大时，制剂人员可选择将药物与其它赋形剂湿法制粒以获得所需片剂大小和适当的紧密度(如硬度)。通常，湿度制粒中所需的填料/粘合剂或赋形剂比直接压片所需的少，因为湿法制粒工艺在某种程度上可获得适当物理性质的片剂。因此，在加入药物前，可将按本发明制成的药用缓释赋形剂制成湿颗粒。在此技术中，将所需量的杂多糖、阳离子交联剂和惰性填料一起混合，然后加入湿润剂，如水、丙二醇、甘油、乙醇或类似物质，制成湿块。再将湿块干燥。然后将干块用常规设备研成颗粒，即得缓释赋形剂产品。这样得到的颗粒有某些优点，包括如下：自由流动；有好的粘结性；可与活性物质(如药物)混合，可直接压片。另一方面，颗粒可填充胶囊剂，颗粒剂，与活性药物一起挤压和/或球形化，形成丸剂，等。

不应用湿法制粒，可将缓释赋形剂的成分干性混合。这一方法是可行的，例如当活性成分在湿法制粒即将完成时直接加到缓释赋形剂成分中。另一方面，这一方法也可用在不希望采用湿法制粒的情况。如果要不采用湿法制粒而制混合物，且最终混合物要压片，较可取的是惰性稀释剂的全部或部分包含预制的直接压片用稀释剂。这种直接压片稀释剂广泛地用于制剂领域，可得自大量商品来源。这种预制的直接压片赋形剂包括Emcocel^(微晶纤维素，N.F.)、Emdex^(dextrates，N.F.)和Tab-Fine^(很多直接压片用糖，包括蔗糖、果糖和右旋糖)，它们均可购自Edward Mendell Co.，Inc.，Patterson，New York)。其它直接压片稀释剂包括脱水乳糖(乳糖N.F.，无水直接压片)，得自Sheffield Chemical，Union，N.J.07083；Elcems^G-250(粉状纤维素，N.F.)，得自Degussa，D-600Frankfurt(Main)Germany；Fast-Flo Lactose^(乳糖N.F.，喷雾干燥)，得自Foremost Whey Products，Banaboo，WI 53913；Mal-trin^(烧结的maltrodextrin)，得自Grain Processing Corp.，Mus-catine，IA 52761；Neosorb 60^，(山梨醇，N.F.，直接压片用)，得自Roquette Corp.，645 5th Ave.，New York，NY 10022；Nu-Tab^(可压片性糖，N.F.)，得自Ingredient Technology，Inc.，Pennsauken，NJ 08110；Polyplasdone XL^(Crospovidone，N.F.，(交联的聚乙烯吡咯烷酮)，得自GAF Corp.，New York，NY10020；Primojel^(甘醇酸钠淀粉，N.F.，羧甲基淀粉)，得自Gener-ichem Corp.，Little Falls，NJ 07424；Solka Floc^(纤维素絮凝物)，得自Edward Mendell Co.，Carmel，NY 10512；喷雾干燥乳糖^(乳糖N.F.，喷雾干燥)，得自Foremost Whey Products，Bara-boo，WI 53913和DMV Corp.，Vehgel，Holland；和Sta-Rx 1500^(淀粉1500)(胶凝化淀粉，N.F.，可压片)，得自Colorcon，Inc.，West Point，PA 19486。

一般来说，制剂者可通过例如将乳糖湿制粒或喷雾干燥而制得可直接压片用稀释剂。本发明的目的，是这些特殊处理的惰性稀释剂将被称作”可直接压片”的惰性稀释剂。

在本发明进一步的实施例中，与本发明的药用缓释赋形剂合用的可直接压片的惰性稀释剂是J.Staniforth，B.Sherwood和E.Hunter于1995年1月9日提交的题为“增强可压性的药用赋形剂”的美国专利申请No.08/370,576中公开的强化微晶纤维素。

本发明的缓释赋形剂一经制成，就可将其与活性药物，如美托洛尔，在V-混合机中混合。然后可将混合物制成理想的最终剂型。如果需要，混合物可直接压片，或经其它加工步骤，如湿法制粒。

本发明的剂型以片剂为宜。但各成分也可与活性药物一起制成胶囊，挤压和球形化成为丸剂，等等。

例如，将足以制成批量片剂的完全混合物在常规压片机中以通常的压力即约2000～1600磅/吋²进行压片。但是，混合物不应压成与胃液接触时难以水合的程度。在加入药物时或在压成所述剂型之前任何时候，可将有效量的包括钙或镁肥皂在内的任何常用药用润滑剂加到上述赋形剂成分中。一种较佳润滑剂是Pruv^，例如，在固体剂型中约为3.0％。

平均片剂大小，固形片以约500mg～750mg为宜，胶囊型片剂以约750mg～1000mg为宜。

本发明的颗粒赋形剂的平均粒度在50～400μ的范围内，以约185～265μ为佳。制粒的颗粒大小并不非常严格，重要的是颗粒的平均大小必须能形成直接压片用赋形剂，从制备合适的片剂。本发明制粒的理想实密度和堆密度通常在约0.3～0.8g/ml之间，平均密度约0.5～0.7g/ml。为达到最好的结果，从本发明的制粒形成的片剂硬度为约6～8Kg。按本发明制得的颗粒平动流量为约25～40克/秒。

可影响用本发明赋形剂所制片剂的释放速率和可压性的变量为药物与胶的比例，赋形剂加入的方法(制粒法)；胶与阳离子交联剂的相对量；及活性药物与缓释赋形剂的比例。

本发明的缓释赋形剂可用于制备广泛的水溶性或水不溶性药物的24小时长效固体剂型。这种治疗活性剂的例子包括抗组胺药(如茶苯海明、苯海拉明、扑尔敏和右氯苯那敏)、镇痛药(如阿斯匹林、可待因、吗啡、双氢吗啡、羟考酮等)、抗炎剂(如萘普生、双氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、阿斯匹林、舒林酸)、对乙酰氨基酚、胃肠道药物和镇吐药(如甲氧氯普胺)、抗癫痫药(如苯妥因、甲丙氨酯和硝西泮)、血管扩张剂(如硝苯地平、罂粟碱、地尔硫和尼卡地平)、镇咳剂和祛痰剂(如磷酸可待因)、平喘药(如茶碱)、解痉剂(如阿托品、东莨菪碱)、激素(如胰岛素、肝素)、利尿剂(如依他尼酸、苄氟噻嗪)、抗高血压药(如普萘洛尔、可乐定)、支气管扩张药(如沙丁胺醇)、抗炎皮质类甾醇(如氢化可的松、曲安西龙；泼尼松)、抗生素类(如四环素)、治痔药、催眠药、精神药物、止泻药、溶粘蛋白剂、镇静剂、解除充血剂、轻泻剂、止酸剂、维生素、刺激剂(包括食欲抑制剂、如苯西醇胺)。上面所列并非排他性的。

按本发明所制的控释片剂在口中消化和接触胃酸后溶胀并成凝胶，形成亲水性凝胶基质，药物从中释出。基质的溶胀引起片子堆密度降低，产生使凝胶体浮在胃内容物上所需的浮力，使药物缓慢释放。基质的大小依赖于原来片剂的大小，它可在相当大程度上溶胀，被堵塞在近幽门口处。因为药物分布子整个片子(继而分布于整个凝胶基质)，因此，在体内通过扩散或基质外部侵蚀，可在单位时间内释出恒量的药物。这种现象通常称作零级释放特性或零级动力学。基质在胃中保持悬浮状态，此过程继续，直至全部药物释出。包括本发明赋形剂的某些成分如黄原胶的化学本质使赋形剂被认为是自身缓冲剂，对药物的溶解度不敏感，对沿胃肠道的pH变化也不敏感。此外，包括本发明的赋形剂的成分的化学本质与某些已知的粘膜粘附物质(如聚卡波非)相似。粘膜粘附性对口腔给药系统是合乎需要的。有可能凝胶系统与胃肠道内的粘蛋白潜在疏松地相互作用，从而提供达到恒定给药速率的另一种模式。上述假说仅仅为讨论目的而设，并不是为了限制本发明的范围。

这两种现象，即上面讨论的凝胶基质的悬浮和粘膜粘附性质，是本发明的凝胶基质可与胃肠道的粘蛋白和液体相互作用，提供恒定给药速率的可能机制。其它机制也是可能的，因此，本假说并不意味着对本发明范围的限制。

最佳实施方案的详述

下面的实施例阐述本发明的各方面。它们无论如何不能认为以某种方式限制权利要求。

实施例1～3

通常在高速混合器/制粒机中将需要量的黄原胶、右旋糖和硫酸钙干性混合2分钟制备缓释赋形剂。在刀/叶片运转过程中加水，将混合物再制粒2分钟。然后在流动床干燥器中将颗粒干燥到干燥失重(LOD)在4～7％之间。然后用20目筛整粒。实施例1的缓释赋形剂成分列于下表1。

表1

缓释赋形剂的制备组分实施例1 (实施例2) (实施例3)

(％) (％) (％)1.黄原胶 30 15 302.右旋糖 60 75 703.硫酸钙 10 10 04.水 10^* 10^* 10^*

*加工过程中除去

接着，在V-混合器中，将如上制得的缓释赋形剂与需要量的药物(在下面的实施例中为美托洛尔，以酒石酸盐的形式)干性混合10分钟。在下面的实例中加入适量压片用润滑剂Pruv^(硬脂酰富马酸钠、NF，购自Edward Mendell Co.，Inc.)，将混合物再混合5分钟。将此终混合物压成片，每片含100mg美托洛尔。实施例片重618.5mg，实施例2片重618.5mg，实施例3片重618.5mg。药物：黄原胶的比例，实施例1为1∶1.5，实施例2为1∶0.75，实施例3为1∶1.5。实施例1～3片剂的成分列于下表2。

表2

成分％

1.缓释赋形剂 80.8

2.美托洛尔 16.2

3.Pruv^ 3.0

然后，对实施例1～3的片剂进行溶出试验。溶出试验在自动USP溶出仪(浆板法，II型，pH6.8缓冲液，100转/分)中进行。结果见表3：

表3

单剂树胶组合物的效应

时间(小时) 实施例1 实施例2 实施例3

0 0.0 0.0 0.0

2 25.3 29.0 20.7

4 37.9 42.7 32.3

8 56.3 63.6 50.2

12 70.6 77.9 64.1

16 81.3 88.2 74.3

20 89.0 94.9 81.3

24 97.6 98.8 --

从表3提供的结果可以看出，用较大浓度树胶制成的制剂具有较慢的药物释放速率，也证明硫酸钙掺入单一树胶系统与不加硫酸钙的制剂相比药物释放快。相应结果表明，实例1的片剂作为口服固体剂型适于口服历时24小时释放药物。

上面提供的实施例不意味具有排他性。本发明的很多其它改变对于本领域技术人员是显而易见的，被认为落在所附权利要求书的范围内。

Claims

1.用于口服固体剂型的药用缓释赋形剂，其特征在于包括：

杂多糖树胶，所述杂多糖的量为缓释赋形剂的10～40％；

在水溶液中能交联所述杂多糖树胶的阳离子交联剂，所述杂多糖树胶与所述阳离子交联剂的比例为1∶1至3.5∶1；

选自单糖、二糖、多元醇、纤维素、淀粉及其混合物的药用惰性稀释剂，所述惰性稀释剂为缓释赋形剂重量的60～85％，

且所述缓释赋形剂是一种干的混合物或颗粒。

2.按权利要求1所述的缓释赋形剂，其中所述药用惰性稀释剂选自乳糖、右旋糖、蔗糖、果糖、微晶纤维素、木糖醇、山梨醇和它们的混合物。

3.按权利要求1所述的缓释赋形剂，其中所述药用惰性稀释剂与所述杂多糖树胶的比例为6∶1至2∶1。

4.按权利要求1所述的缓释赋形剂，其中所述阳离子交联剂占所述缓释赋形剂重量的1～20％。

5.按权利要求1所述的缓释赋形剂，其中阳离子交联剂选自硫酸钙、氯化钠、硫酸钾、碳酸钠、氯化锂、磷酸三钾、硼酸钠、溴化钾、氟化钾、碳酸氢钠、氯化钙、氯化镁、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钙、硫酸镁、氟化钠和它们的混合物。

6.按权利要求1所述的缓释赋形剂、其中所述阳离子交联剂为硫酸钙。

7.按权利要求1所述的缓释赋形剂，其中所述杂多糖树胶为黄原胶。

8.按权利要求1所述的缓释赋形剂，其中所述赋形剂为颗粒形。

9.按权利要求1所述的缓释赋形剂，其中所述药用惰性稀释剂为可直接压片型的。

10.按权利要求1所述的缓释赋形剂，其中所述杂多糖树胶、所述药用惰性稀释剂和所述阳离子交联剂是与选自烷基纤维素、丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物，蜡、虫胶、玉米醇溶蛋白、氢化植物油及其混合物的疏水性材料一起制粒的，所述疏水性材料的量为减缓所述凝胶剂在环境液体中水合作用的有效量。

11.按权利要求10所述的缓释赋形剂，其中所述疏水性材料为乙基纤维素。

12.用作口服固体剂型的药用缓释赋形剂颗粒；其特征在于包括：

杂多糖树胶，所述杂多糖的百分率为缓释赋形剂的10～40％；

选自单糖、二糖、多元醇、纤维素、淀粉及其混合物的药用惰性稀释剂，所述惰性稀释剂的百分率为缓释赋形剂重量的60～85％；

所述杂多糖树胶、阳离子交联剂和所述药用惰性稀释剂经湿制粒法附聚成颗粒。

13.按权利要求12所述的颗粒，其中所述药用惰性稀释剂选自乳糖、右旋糖、蔗糖、果糖、微晶纤维素、木糖醇、山梨醇和它们的混合物。

14.按权利要求12所述的颗粒，其中所述药用惰性稀释剂与所述杂多糖树胶的比例为6∶1至2∶1。

15.按权利要求12所述的颗粒，其中所述阳离子交联剂为所述缓释赋形剂重量的1～20％。

16.按权利要求12所述的颗粒，其中阳离子交联剂选自硫酸钙、氯化钠、硫酸钾、碳酸钠、氯化锂、磷酸三钾、硼酸钠、溴化钾、氟化钾、碳酸氢钠、氯化钙、氯化镁、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钙、硫酸镁、氟化钠和它们的混合物。

17.按权利要求12所述的颗粒，其中所述阳离子交联剂为硫酸钙。

18.按权利要求12所述的颗粒，其中所述杂多糖树胶为黄原胶。

19.制备缓释赋形剂的方法，其特征在于包括：

将杂多糖树胶、在水溶液中能交联所述杂多糖树胶的阳离子交联剂和选自单糖、二糖、多元醇、纤维素、淀粉及其混合物的药用惰性稀释剂湿法制粒，

干燥此混合物以得到独特的赋形剂颗粒。

20.按权利要求19所述的方法，其中所述杂多糖为颗粒重量的10～40％，所述惰性稀释剂为颗粒重量的60～85％，且所述杂多糖树胶与阳离子交联剂的比例为1∶1至3.5∶1。

21.按权利要求20所述的方法，其中所述杂多糖树胶为黄原胶，所述阳离子交联剂为硫酸钙。

22.缓释固体口服剂型，其特征在于包括权利要求1～11之一的赋形剂和有效量的治疗活性药物。

23.缓释固体口服剂型，其特征在于包括权利要求12～18之一的颗粒和有效量的治疗活性药物。