JPH08512061A - 持続放出性賦形剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 約１５〜３０重量％またはそれ以上のヘテロ多糖ガム、使用環境下でヘテロ多糖を架橋することができる有効量のカチオン架橋剤、および不活性の製剤学的充填剤を含有する、経口固体剤形で使用するための持続放出性賦形剤を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 持続放出性賦形剤発明の分野 本発明は、広範囲の治療用薬剤とブレンドして持続放出性経口固体剤形に製剤 化することができる持続放出性賦形剤配合物に関する。発明の背景 米国特許第4,994,276号、第5,128,143号および第5,135,757号（その教示内容 を参考としてここに組み入れる）において、我々は、相乗的なヘテロ分散多糖類 （例えば、キサンタンガムのようなヘテロ多糖と、該ヘテロ多糖と架橋可能なロ ーカストビーンガムのような多糖ガムとの組合せ）を含む制御放出性賦形剤は、 薬剤と滑沢剤粉末の添加後に、直接圧縮もしくは従来の湿式顆粒化またはその両 方を用いて経口固体剤形に成形し得ることを報告した。そこでは処方物からの薬 剤の放出が零次または一次機構に従って進行した。 米国特許第4,994,276号、第5,128,143号および第5,135,757号に記載された制 御放出性賦形剤は、本発明の譲受人であるEdward Mendell Co.，Inc．（ニュー ヨーク、パターソン）から商標名TIMERx^TMとして販売されている。 欧州特許第234670 B号（Pankhaniaら）には、持続放出性担体が１５〜５０重 量部のジメチルシロキサン、３０〜１００重量部 のケイ酸、３０〜１００重量部のマンナンもしくはガラクタンまたはこれらの混 合物、５０〜１５０重量部のキサンタンおよび５〜７５重量部の微粉砕海草を含 む混合物からなる配合物を別にすれば、キサンタンガムが配合物の約７．５〜２ ８重量％を占めるキサンタンガム含有の持続放出性製剤学的配合物が記述されて いる。発明の目的および概要 本発明の目的は、最終製品に配合した場合、その剤形（dosageform）を使用環 境中の液体にさらしたとき長期間（例えば約１２〜２４時間またはそれ以上）に わたり治療用薬剤の放出をもたらす新規な持続放出性マトリックスを提供するこ とである。 上記の目的並びに以下の記載から明らかな他の目的に従い、本発明は、約１５ 〜３０重量％またはそれ以上のヘテロ多糖ガム、使用環境において該ヘテロ多糖 を架橋することができる有効量のカチオン架橋剤、および不活性の製剤学的充填 剤を含有する、経口固体剤形で使用するための持続放出性賦形剤に関する。ある 好ましい実施態様において、カチオン架橋剤は持続放出性マトリックスの約１〜 ２０重量％を占める。別の好ましい実施態様において、不活性の製剤学的充填剤 は持続放出性マトリックスの約６０〜８５重量％を占める。 本発明の持続放出性マトリックスは広範囲の治療用薬剤と混合され、その後、 錠剤のような固体剤形に圧縮される。かくして、固体剤形は、摂取後使用環境（ 例えば、胃液）にさらされると、およそ２４時間にわたって薬剤を徐々に放出す る。薬剤に対する 賦形剤の量を変えることによって、所望の持続放出プロフィールを得ることがで きる。 好ましい実施態様では、ヘテロ多糖としてキサンタンガム（xanthan gum）が 挙げられる。 他の好ましい実施態様において、カチオン架橋剤は硫酸カルシウムである。 本発明はまた、（Ｉ）(a)ヘテロ多糖、または(b)ヘテロ多糖と該ヘテロ多糖を 架橋することができるカチオン架橋剤、を含む親水性物質、（II）親水性物質の 約６０〜８５重量％を占める不活性の製剤学的充填剤、および（III）有効量の 治療用活性成分、を含有してなる経口投与用の２４時間持続放出性錠剤を提供す る。 さらに、本発明は、必要量のヘテロ多糖ガムと不活性の製剤学的充填剤とカチ オン架橋剤を乾式ブレンドして持続放出性マトリックスを調製することを含んで なる、１種以上の治療用活性成分を含有する持続放出性剤形のための持続放出性 マトリックスを得る方法を提供する。ある好ましい実施態様では、必要量のヘテ ロ多糖ガムと不活性の製剤学的充填剤とカチオン架橋剤を乾式ブレンドし、この 混合物を湿式顆粒化し、その後、該混合物を乾燥することにより最終的な持続放 出性賦形剤を調製する。こうして得られた持続放出性賦形剤は、他の製剤学的に 必要な不活性賦形剤とともに活性成分と直接混合され、その後、最終的な経口固 体剤形へと製剤化される。 治療用の活性成分と混合した後、持続放出性賦形剤／薬剤混合物は最終的な剤 形へと、例えば該混合物を錠剤に直接圧縮することにより、製剤化され得る。発明の詳細な説明 本発明の賦形剤は事前に最適化されたものであり、広範囲の薬剤と混合して、 許容される固体剤形とするために従来の多くの組成物に添加する必要のあった慣 用の乾燥または湿潤結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤などを用いずに、約１２〜 ２４時間にわたって使用環境中に活性薬剤を放出させることができる経口固体剤 形に製剤化しうる持続放出性賦形剤製品を提供する。かくして、本発明の賦形剤 は、個々の治療用薬剤について放出特性および打錠特性を最適化するのに必要で あった更なる実験作業を実施する必要性を実質的に排除するものである。 言い換えれば、本発明で用いる制御放出性賦形剤は、さまざまな薬剤に対して １２〜２４時間またはそれ以上にわたる所望の制御放出プロフィールをもたらす 、予め定められた割合で組み合わされた諸成分を含む製品を提供するものである 。従って、ひとたび本発明による持続放出性賦形剤がある比率で活性薬剤と（そ して好ましくは滑沢剤と）混合されると、得られた混合物は長期間にわたり活性 薬剤を放出しうる経口固体剤形に製剤化することが可能である。 好ましいヘテロ多糖であるキサンタンガムは、微生物、例えばキサントモナス ・カンペストリス（Xanthomonas campestris）を用いる発酵により産生される。 高分子量（＞１０⁶）のヘテロ多糖であるキサンタンガムが最も好ましいもので ある。キサンタンガムはＤ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−グルクロネート を２．８：２．０：２０のモル比で含み、約４．７％のアセチルで部分的にアセ チル化されている。そのほかに、キサンタンガムは 約３％のピルベートを含み、これは金属として１単位のＤ−グルコピロモシル側 鎖に結合されている。キサンタンガムは熱湯にも冷水にも溶解し、その水溶液の 粘度は１〜１１の溶液のｐＨ変化によりほんのわずかに影響を受けるだけである 。 本発明で用いる「ヘテロ多糖」という用語は２種類以上の糖単位を含む水溶性 の多糖と定義され、ヘテロ多糖は分枝鎖状またはらせん状の形状をしており、優 れた吸水性と限りない増粘性を有するものである。本発明に従ってヘテロ多糖を 架橋しうる適当なカチオン架橋剤と混合して、水溶液や胃液などにさらすと、ガ ムは密に固まって、その構造を強固にしかつ高いゲル強度を有する親水性ガムマ トリックスを生じる分子間付着を数多く形成する。それゆえ、カチオン架橋剤は ヘテロ多糖架橋能を有する物質で、活性薬剤の放出速度に影響を及ぼすことがで きる。 カチオン架橋剤は１価または多価の金属カチオンであり得る。好ましい塩は無 機塩であり、種々のアルカリ金属および／またはアルカリ土類金属の硫酸塩、塩 化物、ホウ酸塩、臭化物、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩などが含まれる。適当な カチオン架橋剤の特定の例として、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸カリ ウム、炭酸ナトリウム、塩化リチウム、リン酸三カリウム、ホウ酸ナトリウム、 臭化カリウム、フッ化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグ ネシウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、硫酸マグネ シウム、フッ化ナトリウムまたはこれらの混合物を挙げることができる。多価金 属カチオンを使用してもよい。しかし、好ましいカチオン架橋剤は２価のもので ある。特に好ましい塩は硫酸カルシウムと塩化ナトリウ ムである。本発明のカチオン架橋剤は、ゲル化剤（例：ヘテロ多糖およびホモ多 糖ガム）の架橋により望ましいゲル強度の増加を達成するのに有効な量で添加さ れる。 ゲル化には一般に２段階が必要であり、親水性物質を含む巨大分子の急速な水 和段階と、その後に起こるゲル形成のための分子会合段階である。かくして、持 続放出性システムへの適用のために必要とされる親水性ゲルマトリックスの２つ の重要な性質は、そのシステムが迅速に水和されること並びにマトリックスが高 いゲル強度をもつことである。上述したように、カチオン架橋剤はヘテロ多糖の 水和プロセスに影響を及ぼし得る。持続放出性システムへの適用のために必要と されるこれら２つの重要な性質は、そのシステムの迅速な水和および高いゲル強 度をもつマトリックスである。徐放性の親水性マトリックスを得るのに必要なこ れら２つの重要な性質は、特定の物質の組合せにより本発明において最大とする ことができる。特に、キサンタンガムの如きヘテロ多糖類は優れた吸水性を有し 、迅速な水和をもたらす。一方、キサンタンガムと、キサンタンガムの強固なら せん状構造を架橋することができるカチオン架橋剤と、の組合せはゲル化プロセ スを変更し、それにより活性薬剤の放出速度に影響を及ぼすことができる。 本発明においては、キサンタンガム対カチオン架橋剤（例：硫酸カルシウムな ど）の比を約１：１から約３．５：１、最も好ましくは約１．５：１から約３： １とする場合に、錠剤の制御放出性を最適化できることが見いだされたものの、 持続放出性賦形剤の重量基準で約１５〜３０％の量のキサンタンガムが許容され る 徐放性製品を提供する。 好ましい実施態様において、カチオン架橋剤は硫酸カルシウムからなり、賦形 剤の重量基準で約１０％の量で持続放出性賦形剤中に存在する。ヘテロ多糖対カ チオン架橋剤の比は約１．５：１から約３：１とすることが好ましい。 一般的に受け入れられる可溶性または不溶性の不活性製剤学的充填剤（希釈剤 ）はどれも使用することができる。好ましくは、不活性の製剤学的充填剤は単糖 、二糖、多価アルコール、セルロース（例：微結晶質セルロース）および／また はこれらの混合物からなるものである。適当な製剤学的充填剤の例として、スク ロース、デキストロース、ラクトース、微結晶質セルロース、キシリトール、フ ルクトース、ソルビトール、デンプンおよびこれらの混合物を挙げることができ る。しかし、デキストロース、スクロース、これらの混合物といった可溶性の製 剤学的充填剤を用いることが好適である。 本発明のある好ましい実施態様において、持続放出性マトリックスは、その処 方物を使用環境中の液体にさらすとき、ヘテロ多糖によって形成された親水性マ トリックスを崩壊することなくガムの水和を遅らせるのに効果的な量で疎水性物 質をさらに含有する。これは、薬剤を配合する前に、持続放出性マトリックスを 疎水性物質の溶液または分散体とともに顆粒化することにより達成しうる。疎水 性物質はエチルセルロース、アクリル酸および／またはメタクリル酸ポリマーま たはコポリマー、水素化植物油、ゼインおよび当業者に公知の他の製剤学的に許 容される疎水性物質から選択することができる。他のアルキルセルロースの如き 疎水 性のセルロース系物質を使用してもよい。持続放出性マトリックスに配合される 疎水性物質の量は、環境中の液体にさらした際に形成される親水性マトリックス を崩壊することなくガムの水和を遅らせるのに効果的な量である。本発明のある 好ましい実施態様では、疎水性物質が約１〜２０重量％の量で持続放出性マトリ ックス中に添加される。より好ましくは、最終配合物の重量基準で、約３〜１２ ％、最も好ましくは約５〜１０％の量の疎水性物質を持続放出性マトリックス中 に加える。配合物に混ぜるために疎水性物質を有機溶媒に溶解しても、水性溶液 中に分散させてもよい。 親水性物質（例：キサンタンガム）とカチオン架橋剤と不活性希釈剤の組合せ は、配合者が所望の活性薬剤および任意の滑沢剤を賦形剤とブレンドして経口固 体剤形に製剤化するだけでよい即使用可能な持続放出性賦形剤を提供する。かく して、持続放出性賦形剤はヘテロ多糖とカチオン架橋剤またはスクロース、ラク トース、デキストロースなどの可溶性賦形剤との物理的混合物を含み得る。 打錠法としての直接圧縮の一つの制限は錠剤のサイズである。例えば、剤形が 経口持続放出性錠剤であり、かつ該錠剤に含まれる治療用薬剤の用量が比較的多 い場合、調剤者は正確な圧縮強度（例：硬度）の錠剤サイズを得るために薬剤と 他の賦形剤とを湿式顆粒化することを選ぶかもしれない。通常、湿式顆粒化で必 要とされる充填剤／結合剤または賦形剤の量は直接圧縮で必要とされる量よりも 少なくてすむ。なんとなれば、湿式顆粒化の工程がある程度、錠剤の希望する物 理的性質に寄与するからである。それゆえ、薬剤を添加する前に、本発明により 調製された持続放出 性賦形剤を湿式顆粒化に付すことができる。この技法では、希望する量のヘテロ 多糖とカチオン架橋剤と不活性充填剤を一緒に混合し、その後で水、プロピレン グリコール、グリセロール、アルコールなどの加湿剤を加えて湿塊を調製する。 次に、この湿塊を乾燥する。その後、乾燥塊を慣用の装置で粉砕して粒子とする 。従って、持続放出性賦形剤製品は即使用可能である。このようにして得られた 粒状物は、自由流動性、良好な凝集特性を含めていくつかの利点を有し、活性物 質（例：薬剤）と混合し、直接圧縮して錠剤にすることができる。また、粒状物 はカプセルに製剤化したり、粒子形態で使用したり、押出しを行ったり、かつ／ また活性薬剤とともに球状化してペレットとすることもできる。 これとは別に、湿式顆粒化工程を使用せずに、持続放出性賦形剤の諸成分を乾 式混合することが可能である。この方法は、例えば、活性成分を持続放出性賦形 剤の諸成分に直接添加した後で、湿式顆粒化工程を実施することになっている場 合に利用される。一方、この方法は湿式顆粒化工程がまったく意図されていない 場合にも使用しうる。湿式顆粒化工程を行わずに混合物を調製し、そして最終混 合物を打錠する予定であるならば、不活性希釈剤の全部または一部が予備製造さ れた直接圧縮用の希釈剤を含むようにすることが好ましい。このような直接圧縮 希釈剤は薬品業界で広く用いられており、多種多様の市販品の中から得ることが でき スを含む多くの直接圧縮糖類）を挙げることができ、これらは全 てEdward Mendell Co.，Inc．（Patterson，New York）から販売されている。そ の他の直接圧縮希釈剤として次のものがある：Sheffield Chemical（Union，N.J ．07083）から得られる無水ラクトース（ラクトース，N.F.，無水直接製錠）、D egussa（D-600 末セルロース，N.F.）、Foremost Whey Products（Banaboo，WI 噴霧乾燥品）、Grain Processing Corp．（Muscatine，IA 52761） Corp．（645 5th Ave.，New York，NY 10022）から得られる Technology，Inc．（Pennsauken，NJ 08110）から得られるNu- 架橋ポリビニルピロリドン）、Generichem Corp．（Little Falls， コレート，N.F.，カルボキシメチルデンプン）、Edward Mendell ースフロック）、Foremost Whey Products（Banaboo，WI 53913）およびDMV Cor p．（Vehgel，Holland）から得られるSpray-dried Colorcon，Inc．（West Point，PA 19486）から得られるSta-Rx 一般に、配合者は、例えばラクトースを湿式顆粒化または噴霧乾燥することに より、直接圧縮可能な希釈剤を調製することがで きる。本発明においては、これらの特別に処理された不活性希釈剤は「直接圧縮 可能」な不活性希釈剤と呼ぶことにする。 本発明の更なる実施態様において、本発明の持続放出性賦形剤と共に使用され る直接圧縮可能な不活性希釈剤は、1995年１月９日付けの「圧縮性が改良された 製剤学的賦形剤」と題する、発明者J．Staniforth，B．SherwoodおよびE．Hunte rによる米国特許出願第08/370,576号に開示されるような、改良された微結晶質 セルロースである。 ひとたび本発明の持続放出性賦形剤が調製されたら、それを活性薬剤、例えば メトプロロール（metoprolol）、とＶ配合機を使ってブレンドすることが可能と なる。その後、混合物は希望する最終剤形へと製剤化しうる。所望であれば、混 合物を錠剤へ直接圧縮したり、湿式顆粒化のごとき中間成形工程に付すことがで きる。 本発明の剤形は錠剤とすることが好ましい。しかし、カプセル剤に製剤化した り、活性薬剤とともに押し出して球状化し、ペレットなどを形成してもよい。 例えば、錠剤の均一なバッチを作るのに十分な量の完全混合物は、その後、慣 用の製造規模の打錠機を使って標準的な圧縮圧、すなわち2000〜1600lbs/sq in で錠剤とする。しかし、あとでそれを胃液にさらすとき、その水和が困難となる ほど混合物を圧縮すべきでない。薬剤を添加するときに、または、上記剤形に圧 縮する前に添加される賦形剤の上記成分に、カルシウムまたはマグネシウムセッ ケンを含めて、一般的に許容される製剤学的滑沢剤の有効量を加えてもよい。１ つの好ましい滑沢剤は、例えば固体 丸い錠剤の平均サイズは約500〜750mgとし、カプセル形の錠剤は約750〜1000m gとすることが好ましい。 本発明の粒状化された賦形剤の平均粒子サイズは約50〜400ミクロン、好まし くは約185〜265ミクロンの範囲である。粒子サイズはさほど限定的なものでなく 、重要なパラメーターは、粒子の平均粒子サイズが製剤学的に許容される錠剤を 形成するような直接圧縮可能な賦形剤の製造を可能にしなければならない点であ る。本発明の粒子の望ましいタップ(tap)および嵩密度は通常約0.3〜0.8g/mlで あり、平均密度は約0.5〜0.7g/mlである。最良の効果を得るためには、本発明の 粒子から形成される錠剤の硬度を約６〜８kgとする。本発明に従って製造される 粒子の平均流速は約25〜40g/secである。 本発明の賦形剤を用いて製造される錠剤の放出速度ならびに圧縮性に影響を及 ぼしうる変動要因は、薬剤対ガム比、賦形剤の配合方法（顆粒化法）、ガムとカ チオン架橋剤の相対量、それに活性薬剤と持続放出性賦形剤の比である。 本発明の持続放出性賦形剤配合物は、広範な水溶性または水不溶性の薬剤を含 有する各種の２４時間固体剤形の製造に利用することができる。こうした治療用 の活性薬剤の例として、抗ヒスタミン薬（例：ジメンヒドリネート、ジフェンヒ ドラミン、クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン）、鎮痛薬 （例：アスピリン、コデイン、モルヒネ、ジヒドロモルホン、オキシコドンなど ）、抗炎症薬（例：ナプロキセン、ジクロフェナック、インドメタシン、イブプ ロフェン、アスピリン、スリンダ ック）、アセトアミノフェン、胃腸薬および鎮吐薬（例：メトクロプラミド）、 抗てんかん薬（例：フェニトイン、メプロバメート、ニトレゼパム）、血管拡張 薬（例：ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼム、ニカルジピン）、咳止めお よび去痰薬（例：リン酸コデイン）、抗喘息薬（例：テオフィリン）、抗痙攣薬 （例：アトロピン、スコポラミン）、ホルモン（例：インスリン、ヘパリン）、 利尿薬（例：エタクリン酸、ベンドロフルメサイアザイド）、抗低血圧薬（例： プロプラノロール、クロニジン）、気管支拡張薬（例：アルブテロール）、抗炎 症性ステロイド（例：ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、 抗生物質（例：テトラサイクリン）、抗出血薬、催眠薬、向精神薬、下痢止め、 粘液溶解薬、鎮静薬、うっ血除去薬、緩下薬、制酸薬、ビタミン剤、刺激薬（フ ェニルプロパノールアミンのような食欲抑制薬を含む）などが挙げられる。上の リストは排他的なものではない。 経口摂取後に胃液と接触すると、本発明により製造された制御放出性錠剤は膨 潤し、ゲル化して、親水性のゲルマトリックス（これから薬剤が放出される）を 形成する。マトリックスの膨潤は錠剤の嵩密度を減少させて、ゲル塊を胃の内容 物上に浮き上がらせるのに必要な浮力を与え、薬剤の遅い送達をもたらす。マト リックス（その大きさはもとの錠剤のサイズに左右される）は相当に膨潤可能で 、幽門への開口部付近を塞ぐようになる。薬剤は錠剤全体（結果的に、ゲルマト リックス全体）に分散されているので、マトリックスの外側部分の放散または浸 食により単位時間あたり一定量の薬剤が生体内に放出され得る。この現象は一般 に 零次放出プロフィールまたは零次速度論と呼ばれている。このプロセスは、マト リックスが胃の中で浮力を残しつつ、実質的に全部の薬剤が放出されるまで続け られる。本発明の賦形剤に配合される各種の成分（例えばキサンタンガム）の化 学はその賦形剤が自己緩衝剤とみなされるようなものである。自己緩衝剤とは薬 剤の溶解度に実質的に無感応性で、同様に胃腸管の長さに沿ったｐＨ変化にも反 応を示さないものである。さらに、本発明の賦形剤に配合される諸成分の化学は 、ポリカルボフィル(polycarbophil)のようなある種の既知の粘膜付着性物質に 似ていると考えられる。粘膜付着特性はバッカル送達システムにとって望ましい ものである。かくして、このゲルシステムは胃腸管内のムチンとゆるく相互作用 して、一定速度の薬剤の送達を達成するような別の様式をもたらす可能性がある 。このような仮説は論議のために追加されるもので、本発明の範囲を制限するも のではない。 これら２つの現象、すなわち上で論じたゲルマトリックスの浮力および粘膜付 着特性、は本発明のゲルマトリックスが胃腸管のムチンおよび液体と相互作用し て一定速度の薬剤送達をもたらし得ると考えられる作用機構である。その他の作 用機構も考えられ、それゆえ、この仮説は本発明の範囲の制限を意味するもので はない。好ましい実施態様の詳細な説明 以下の実施例は本発明の種々の態様を例示するものである。それらはいかなる 場合も特許請求の範囲の制限であると解釈される べきでない。実施例１〜３ 持続放出性賦形剤は、必要量のキサンタンガム、デキストロース、硫酸カルシ ウムを高速混合／造粒機で２分間、乾式ブレンドすることにより製造した。チョ ッパー／羽根車を運転している間に、水を加え、この混合物をさらに２分間顆粒 化した。次に、顆粒を４〜７％の乾燥減量（ＬＯＤ）となるまで流動床乾燥機で 乾かした。その後、２０メッシュのスクリーンを使って顆粒を粉砕した。実施例 １の持続放出性賦形剤の諸成分を下記の表１に示す。 次に、上に詳述したごとく製造した持続放出性賦形剤を希望の量の薬剤（以下 の実施例では酒石酸塩としてのメトプロロール）とＶ配合機で１０分間乾式ブレ ンドした。以下の実施例では、適 Edward Mendell Co.，Inc.から入手）を加え、この混合物をさらに５分間ブレン ドした。この最終混合物を各錠剤が100mgのメトプロロールを含む錠剤に圧縮し た。実施例１の錠剤の重量は 618.5mgであった。実施例２の錠剤の重量は618.5mgであった。実施例３の錠剤の 重量は618.5mgであった。実施例１の錠剤の薬剤：ガム比は１：1.5であった。実 施例２の錠剤の薬剤：ガム比は１：0.75であった。実施例３の錠剤の薬剤：ガム 比は１：1.5であった。実施例１〜３の錠剤の成分を下記の表２に示す。 その後、実施例１〜３の錠剤についての溶解試験を行った。この溶解試験は自 動ＵＳＰ溶解装置（パドル型、pH6.8の緩衝液、100rpm）を使って実施した。結 果を下記の表３に示す。 表３に示した結果から、より高濃度のガムを用いて製造した製 剤は薬剤放出速度がより遅くなることが分かる。また、単一ガム系に硫酸カルシ ウムを配合すると、硫酸カルシウムを含まない製剤と比べて、薬剤放出速度がよ り速くなることも明らかである。従って、これらの結果は、実施例１の錠剤が２ ４時間にわたる経口固体剤形として薬剤を送達するのに適していることを示して いる。 前述した実施例は排他的であることを意図するものではない。当業者であれば 本発明のその他の多くの改変が自明であろう。こうした改変も添付した特許請求 の範囲に含まれるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マッコール，トロイ ダブリュ. アメリカ合衆国 06776 コネチカット州 ニュー ミルフォード，サリヴァン フ ァーム ４番地

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．経口固体剤形のための持続放出性製剤学的賦形剤であって、 ヘテロ多糖ガム（ヘテロ多糖ガムの百分率は持続放出性賦形剤の約１０〜４ ０％である）、 水性溶液の存在下でヘテロ多糖ガムを架橋することができるカチオン架橋剤 （ヘテロ多糖ガム対カチオン架橋剤の比は約１：１から約３．５：１である）、 単糖、二糖、多価アルコール、セルロース、デンプンおよびこれらの混合物 より成る群から選ばれる不活性の製剤学的希釈剤（不活性希釈剤の百分率は持続 放出性賦形剤の約６０〜８５重量％である）、 を含んでなる持続放出性賦形剤。 ２．不活性の製剤学的希釈剤がラクトース、デキストロース、スクロース、フル クトース、微結晶質セルロース、キシリトール、ソルビトールおよびこれらの混 合物より成る群から選ばれる、請求項１に記載の持続放出性賦形剤。 ３．不活性の製剤学的希釈剤対ヘテロ多糖ガムの比が約６：１から約２：１であ る、請求項１に記載の持続放出性賦形剤。 ４．カチオン架橋剤が重量基準で持続放出性賦形剤の約１〜２０％を占める、請 求項１に記載の持続放出性賦形剤。 ５．カチオン架橋剤が硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナ トリウム、塩化リチウム、リン酸三カリウム、ホウ酸ナトリウム、臭化カリウム 、フッ化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ク エン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウム、フッ化ナトリウムおよび これらの混合物より成る群から選ばれる、請求項１に記載の持続放出性賦形剤。 ６．カチオン架橋剤が硫酸カルシウムである、請求項１に記載の持続放出性賦形 剤。 ７．ヘテロ多糖ガムがキサンタンガムである、請求項１に記載の持続放出性賦形 剤。 ８．前記の賦形剤が粒子の形をしている、請求項１に記載の持続放出性賦形剤。 ９．不活性の製剤学的希釈剤が直接圧縮可能な形態である、請求項１に記載の持 続放出性賦形剤。 10．ヘテロ多糖ガム、不活性の製剤学的希釈剤およびカチオン架橋剤がアルキル セルロース、アクリルおよびメタクリル酸エステルのコポリマー、ワックス、シ ェラック、ゼイン、水素化植物油および前記のものの任意の混合物より成る群か ら選ばれる疎水性物質と共に顆粒化され、その際、疎水性物質が環境中の液体に さらしたとき該ゲル化剤の水和を遅くするのに効果的な量で用いられる、請求項 １に記載の持続放出性賦形剤。 11．疎水性物質がエチルセルロースである、請求項10に記載の持続放出性賦形剤 。 12．経口固体剤形のための持続放出性製剤学的賦形剤として有用な粒子であって 、 ヘテロ多糖ガム（ヘテロ多糖ガムの百分率は持続放出性賦形剤の約１０〜４ ０％である）、 水性溶液の存在下でヘテロ多糖ガムを架橋することができるカ チオン架橋剤（ヘテロ多糖ガム対カチオン架橋剤の比は約１：１から約３．５： １である）、 単糖、二糖、多価アルコール、セルロース、デンプンおよびこれらの混合物 より成る群から選ばれる不活性の製剤学的希釈剤（不活性希釈剤の百分率は持続 放出性賦形剤の約６０〜８５重量％である）、 を含んでなり、 上記のヘテロ多糖ガム、カチオン架橋剤および不活性の製剤学的希釈剤が湿 式顆粒化法により粒状物に凝集されているものである粒子。 13．不活性の製剤学的希釈剤がラクトース、デキストロース、スクロース、フル クトース、微結晶質セルロース、キシリトール、ソルビトールおよびこれらの混 合物より成る群から選ばれる、請求項12に記載の粒子。 14．不活性の製剤学的希釈剤対ヘテロ多糖ガムの比が約６：１から約２：１であ る、請求項12に記載の粒子。 15．カチオン架橋剤が重量基準で持続放出性賦形剤の約１〜２０％を占める、請 求項12に記載の粒子。 16．カチオン架橋剤が硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナ トリウム、塩化リチウム、リン酸三カリウム、ホウ酸ナトリウム、臭化カリウム 、フッ化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ク エン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウム、フッ 化ナトリウムおよびこれらの混合物より成る群から選ばれる、請求項12に記載の 粒子。 17．カチオン架橋剤が硫酸カルシウムである、請求項12に記載の粒子。 18．ヘテロ多糖ガムがキサンタンガムである、請求項12に記載の粒子。 19．持続放出性賦形剤の製造方法であって、 ヘテロ多糖ガム、水性溶液の存在下でヘテロ多糖ガムを架橋することができ るカチオン架橋剤、および単糖、二糖、多価アルコール、セルロース、デンプン およびこれらの混合物より成る群から選ばれる不活性の製剤学的希釈剤を湿式顆 粒化し、そして この混合物を乾燥して離散賦形剤粒子を得る、 ことを含んでなる方法。 20．ヘテロ多糖ガムの百分率が前記粒子の約１０〜４０％であり、前記不活性希 釈剤の百分率が前記粒子の約６０〜８５重量％であり、そしてヘテロ多糖ガム対 カチオン架橋剤の比が約１：１から約３．５：１である、請求項19に記載の方法 。 21．ヘテロ多糖ガムがキサンタンガムで、カチオン架橋剤が硫酸カルシウムであ る、請求項20に記載の方法。