HU219818B - Elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyag - Google Patents
Elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyag Download PDFInfo
- Publication number
- HU219818B HU219818B HU9503456A HU9503456A HU219818B HU 219818 B HU219818 B HU 219818B HU 9503456 A HU9503456 A HU 9503456A HU 9503456 A HU9503456 A HU 9503456A HU 219818 B HU219818 B HU 219818B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- sustained release
- sodium
- crosslinking agent
- release carrier
- gum
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Character Spaces And Line Spaces In Printers (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Memory System Of A Hierarchy Structure (AREA)
- Push-Button Switches (AREA)
- Superstructure Of Vehicle (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
A találmány elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyag orális, szilárdgyógyszerkészítményekhez, amely tartalmazza a következőket: valamelyheteropoliszacharid mézga, amely mintegy 10 és mintegy 40 tömeg%-banvan jelen az elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyagban, valamelykationos térhálósító ágens, amely képes arra, hogy a nevezettheteropoliszacharid mézgával vizes oldatok jelenlétébenkeresztkötéseket alakítson ki, mimellett a nevezettheteropoliszacharid mézga és a nevezett kationos térhálósító ágenstömegaránya mintegy 1:1 és mintegy 3,5:1 közötti; valamely inersgyógyszerészeti hígítóanyag, mégpedig a következők valamelyike: egymonoszacharid, egy diszacharid, egy polihidrált alkohol, egy cellulóz,egy keményítő és ezek bármelyikének keveréke, mimellett a nevezettiners hígítóanyag aránya a nevezett elnyújtott hatóanyag-leadásúhordozóanyaghoz viszonyítva mintegy 60 és mintegy 85 tömeg% közötti.Az iners gyógyszerészeti hígítóanyag a következők valamelyike: laktóz,dextróz, szukróz, fruktóz, mikrokristályos cellulóz, xilit és/vagyszorbit. ŕ
Description
A jelen találmány elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyagra vonatkozik, amely számos terápiás hatású hatóanyaggal dolgozható össze elnyújtott hatóanyagleadású gyógyszerkészítményekké.
A 4.994.276, 5.128.143 és 5.135.757 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmak leírásában beszámoltunk olyan elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyagról, amely szinergetikus heterodiszperz poliszacharidokból áll, amely megfelel arra, hogy abból orális, szilárd gyógyszerkészítmények készüljenek közvetlen kompresszióval (majd ezt követően a hatóanyag és kenőpor hozzáadásával), vagy konvencionális nedves granulálással, vagy a kettő kombinációjával. Ilyen heteropoliszacharidként xantánmézgát ismertettünk valamely, a heteropoliszachariddal térhálósodásra képes poliszacharid mézgával együtt, mint amilyen a lokuszt bab mézga. A készítményekből a hatóanyag zéró rendű vagy első rendű mechanizmus szerint szabadult fel. Ezek az elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyagok a kereskedelmi forgalomban kaphatók TIMERxR márkanéven az Edward Mendell Co., Inc. Patterson, N. Y. (USA) cégtől, a jelen találmány tulajdonosától.
Ismertettek továbbá (234.670 számú európai szabadalmi leírás) egy nyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerkészítményt, amelyben olyan xantánmézga volt, amely 7,5-28 tömeg% közötti formulázó hordozót tartalmazott. Ez olyan készítmény előállítására szolgált, amelyben a nyújtott hatóanyag-leadású hordozó 15-50 tömegrész dimetil-sziloxánt, 30-100 tömegrész kovasavat, 30-100 tömegrész mannánokat vagy galaktánokat, vagy ezek keverékeit, 50-150 tömegrész xantánokat és 5-75 tömegrész mikronizált tengeri algát tartalmazott.
Leírták továbbá (4795642, 5169639 számú amerikai egyesült államokbeli, 360562 számú európai szabadalmi leírás), hogy poliszacharid mézga felhasználásával szabályozott hatóanyag-felszabadítású gyógyszerek állíthatók elő. Ezek vagy zselatinburkolatban elhelyezett folyékony töltetek voltak, vagy olyan heterodiszperz poliszacharidokból álló térhálósított hordozót tartalmaztak, amelyben nem volt kationos keresztkötést létrehozó heteropoliszacharid-vegyület.
A jelen találmány célja új, elnyújtott hatóanyag-leadású mátrixok biztosítása, amelyek - a végtermékbe foglalva - a terápiásán hatásos hatóanyag felszabadítását hosszabb időn át biztosítják akkor, ha a készítményt a felhasználási környezet folyadékaival érintkeztetjük, például mintegy 12 órától mintegy 24 óráig vagy tovább.
A találmány tárgya elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyag orális, szilárd gyógyszerkészítményekhez, amely tartalmazza a következőket:
valamely heteropoliszacharid mézga, amely 10-40 tömeg% között van jelen az elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyagban, valamely kationos térhálósító ágens, mégpedig a következők valamelyike: kalcium-szulfát, nátrium-klorid, kálium-szulfát, nátrium-karbonát, lítium-klorid, trikálium-foszfát, nátrium-borát, kálium-bromid, kálium-fluorid, nátrium-bikarbonát, kálium-klorid, magnézium-klorid, nátrium-citrát, nátrium-acetát, kalcium-laktát, magnézium-szulfát, nátrium-fluorid és ezek keverékei, amely kationos térhálósító ágens képes arra, hogy a nevezett heteropoliszacharid mézgával vizes oldatok jelenlétében keresztkötéseket alakítson ki, mimellett a heteropoliszacharid mézga és a nevezett kationos térhálósító ágens tömegaránya 1:1 és 3,5:1 közötti;
valamely iners gyógyszerészeti hígítóanyag, mégpedig a következők valamelyike: monoszacharid, diszacharid, polihidrált alkohol, cellulóz, keményítő és ezek bármelyikének keveréke, mimellett a nevezett iners hígítóanyag aránya a nevezett elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyaghoz viszonyítva 60 és 85 tömeg% közötti.
Előnyös megvalósítási fonnák esetén a kationos térhálósító ágens 1 és 20 tömeg% közötti mennyiségben van jelen a fenti elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyagban. További előnyös megvalósítási formáknál az iners gyógyszerészeti töltőanyag 60-85 tömeg% nyújtott hatóanyag-leadású mátrixot tartalmaz.
A jelen találmány szerinti, a hatóanyagot elnyújtottan leadó mátrixok a terápiásán hatásos hatóanyagok igen széles skálájával keverhetők össze, és ezt követően szilárd készítményekké préselhetők, például tablettákká. Az így kapott szilárd gyógyszerkészítményekből a szer bevétele után és a felhasználás környezetében például az emésztőnedvekkel való érintkezéskor lassan szabadul fel a hatóanyag mintegy 24 órás időtartamon túl terjedően is. Ha a hordozóanyag mennyiségét a hatóanyaghoz képest változtatjuk, kívánt elnyújtott hatóanyag-felszabadítási profilt alakíthatunk ki.
Előnyös megvalósítási formák esetén a heteropoliszacharid xantán mézgát tartalmaz.
Egy további előnyös magvalósítási formában kationos térhálósító anyagként kalcium-szulfát szerepel.
A jelen találmány tárgya továbbá egy 24 órán át ható, nyújtott hatóanyag-leadású tabletta orális adagolásra, amely tartalmaz (I) valamely hidrofil anyagot, amelyben van (a) egy heteropoliszacharid vagy (b) egy heteropoliszacharid és egy kationos térhálósító anyag, amely a nevezett heteropoliszachariddal keresztkötésbe tud lépni, valamint (II) egy iners gyógyszerészeti töltőanyag, amely a hidrofil anyagot mintegy 60 és mintegy 85 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazza, és amely (III) tartalmaz továbbá hatásos mennyiségű terápiásán hatásos hatóanyagot.
A fentieken túlmenően a jelen találmány tárgya eljárás elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyag előállítására egy vagy több terápiásán aktív hatóanyagot tartalmazó elnyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerkészítményekhez, amelynél elnyújtott hatóanyag-leadású hordozót állítunk elő a szükséges mennyiségű heteropoliszacharid mézga, iners gyógyszerészeti töltőanyag és kationos térhálósító ágens száraz összekeverésével. Bizonyos előnyös megvalósítási módoknál a nyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyagot úgy állítjuk elő, hogy szárazon összekeverjük a kívánt mennyiségű heteropoliszacharid mézgát, iners gyógyszerészeti töltőanyagot és kationos térhálósító anyagot, majd a keveréket granuláljuk, és azután a keveréket megszárítva kapjuk a nyújtott hatóanyag-leadású hordozót. Az ily módon kapott nyújtott hatóanyag-leadású hordozót ezután közvetle2
HU 219 818 Β nül összekeverhetjük a hatóanyaggal, és adott esetben valamely további gyógyszerészeti szempontból szükséges iners adalékanyaggal, majd végső orális, szilárd készítménnyé formázzuk.
A terápiásán aktív hatóanyagokkal való összekeverés után a nyújtott hatóanyag-leadású hordozó/hatóanyag keveréket a végleges készítménnyé alakítjuk például oly módon, hogy a keveréket közvetlenül tablettává préseljük össze.
A jelen találmány szerinti hordozóanyagokat megközelítően optimális formába hoztuk oly módon, hogy olyan nyújtott hatóanyag-leadású hordozót biztosítottunk, amelyet a hatóanyagok széles skálájával keverhetünk össze és amelyet olyan orális szilárd készítményekké alakíthatunk, amelyek képesek arra, hogy a hatóanyagot a felhasználási környezetben több mint 12-24 órás időtartamon át szabadítsák fel. Ezt a célt úgy valósítjuk meg, hogy nem alkalmazunk szokásos gyógyszerészeti száraz vagy nedves kötőanyagokat, töltőanyagokat, dezintegráló szereket, csúsztatókat stb. - amelyek az elfogadható szilárd gyógyszerdózis előállítására sok korábban ismert készítményben elengedhetetlenek. így a jelen találmány szerinti hordozóanyagok gyakorlatilag feleslegessé teszik a további kísérleti munkát, amely ahhoz volna szükséges, hogy a felszabadítási jellemzőket és tablettázási tulajdonságokat valamely konkrét hatóanyagra nézve optimalizáljuk.
Más szóval a jelen találmány szerint alkalmazott szabályozott hatóanyag-felszabadítású hordozóanyag olyan terméket biztosit, amely előre választott arányokban tartalmaz komponenskombinációkat. Ez egy több mint 12 és legalább 24 órás időtartamon át biztosítja a kívánt szabályozott hatóanyag-felszabadítást jelentős számú hatóanyag esetén. Ha tehát a hordozóanyag-keveréket olyan arányban keveijük össze valamely hatóanyaggal (és adott esetben előnyösen egy kenőanyaggal), ahogy az a jelen találmánynak megfelel, akkor a kapott keverék átalakítható orális, szilárd gyógyszerkészítményekké, amelyek képesek arra, hogy a hatóanyagot hosszabb időtartamon át szabadítsák fel.
A találmányunk szerint kedvezőnek talált heteropoliszacharidot, a xantán mézgát mikroorganizmusokkal állítják elő, például xanthomonas compestris fermentációjával. A legelőnyösebb az a xantánmézga, amely magas molekulasúlyú (>106) heteropoliszacharid. A xantánmézga D-glukózt, D-mannózt, D-glukuronátot tartalmaz 2,8:2,0:20 mólarányban és részlegesen acetilezett mintegy 4,7 tömeg% acetillel. A xantánmézga ezen túlmenően 3 tömeg% piruvátot tartalmaz, amely fémként kapcsolódik a D-glukopiromozil-oldallánc egy egységéhez. Forró vagy hideg vízben feloldódik és a xantánmézga vizes oldatainak viszkozitását alig befolyásolja az oldat pH-értékének változása pH=1 és pH=11 között.
A jelen szabadalmi leírásban alkalmazott „heteropoliszacharid” kifejezés jelentése a következő: valamely vízoldható poliszacharid, amely két vagy többféle cukoregységet tartalmaz, és amelynél a heteropoliszacharid lehet elágazó vagy helikális konfigurációjú és továbbá amelynek kiválóak a vízben való duzzadási és kiugróan jók a sűrűsítő tulajdonságai.
Megfelelő kationos térhálósító ágenssel összekeverve (amely képes arra, hogy a heteropoliszachariddal a jelen találmány értelmében keresztkötést hozzon létre, amikor vizes oldattal, emésztőnedvekkel stb. kapcsolatba lép) a mézga szoros burkolattá alakul. Számos intermolekuláris kötődés képződik, amely a szerkezetet megerősíti és amely biztosítja, hagy magas gélerősségű hidrofil mézgamátrix jöjjön létre. A kationos térhálósító ágens ezért olyan, amely képes a heteropoliszacharidban keresztkötéseket létrehozni és ezáltal a hatóanyag-felszabadulás sebességét befolyásolni.
A kationos térhálósító ágens lehet egyértékű vagy többértékű fémkation.
Megfelelő kationos térhálósító például a kalciumszulfát, nátrium-klorid, kálium-szulfát, nátrium-karbonát, lítium-klorid, trikálium-foszfát, nátrium-borát, káliumbromid, kálium-fluorid, nátrium-bikarbonát, kalcium-klorid, magnézium-klorid, nátrium-nitrát, nátrium-acetát, kalcium-laktát, magnézium-szulfát, nátrium-fluorid és ezek keverékei. Alkalmazhatunk többértékű fémkationokat is. Előnyösek azok a térhálósító ágensek, amelyek kétértékűek. Különösen előnyösnek találtuk a kalcium-szulfát és a nátrium-klorid alkalmazását. A jelen találmány értelmében a kationos térhálósító ágenseket olyan mennyiségben adagoljuk, hogy a kívánt fokozott gélerősséget a gélesítő ágens (például a heteropoliszacharid és homopoliszacharid mézgák) térhálósodása következtében eléijük.
A gélképződéshez általában szükséges két lépés a hidrofil anyagot képező makromolekulák gyors hidratációja és ezt követően a molekulák asszociációja a gélképződés céljából. így a hatóanyagot elnyújtottan felszabadító rendszerben való alkalmazáshoz szükséges két fontos követelmény a hidrofil gélmátrixszal szemben a rendszer gyors hidratálódása és egy olyan mátrix, amelynek jelentős a gélerőssége. Mint fent már említettük, a kationos térhálósító ágens a heteropoliszacharid hidratálási folyamatát befolyásolhatja. A lassú hatóanyag-felszabadításhoz szükséges két fenti fontos tulajdonság valamely hidrofil mátrixban maximális szintre emelhető a jelen találmány értelmében bizonyos anyagok megfelelő kombinációjával. így különösen bizonyos heteropoliszacharidoknak (mint amilyen a xantánmézga) kitűnő vízmegkötő tulajdonságai vannak, amelyek gyors hidratációt biztosítanak. Másrészt pedig a xantánmézga kombinációja kationos térhálósító anyagokkal és más anyagokkal (amelyek képesek a xantánmézga merev, helikálisan elrendezett szerkezetét térhálósítani és meg tudják változtatni a gélesedési folyamatot) a hatóanyag felszabadításának sebességét képes befolyásolni.
A jelen találmány értelmében felismertük, hogy a tabletták elnyújtott hatóanyag-felszabadítási tulajdonságai kiválóak akkor, ha a xantánmézga és a kationos térhálósító ágens (például kalcium-szulfát stb.) tömegaránya 1:1-től 3,5:1 közötti, különösen előnyösen 1,5:1 és 3:1 közötti. Megjegyzendő azonban, hogy mintegy 15 és mintegy 30 tömeg% vagy még ennél több xantánmézga jelenléte is elfogadható nyújtott hatású hordozót biztosít a hatóanyagot lassan felszabadító termékhez.
HU 219 818 Β
Egyik előnyös megvalósítási mód szerint a kationos térhálósító ágens kalcium-szulfátot tartalmaz, és a nyújtott hatóanyag-leadású hordozóban mintegy 10 tömeg%ban van jelen a hordozóra számítva. A heteropoliszacharid tömegaránya a kationos térhálósító ágenshez előnyösen 1,5:1 és 3:1 közötti.
Bármelyik általában elfogadott oldható vagy oldhatatlan iners gyógyszerészeti töltőanyag (hígító) alkalmazható. Előnyös, ha az iners gyógyszerészeti töltőanyag monoszacharidot, biszacharidot, valamely polihidrált alkoholt, valamely cellulózt (például mikrokristályos cellulózt) és/vagy ezek keverékeit tartalmazza. A megfelelő gyógyszerészetileg elfogadott iners töltőanyagok közé tartozik a szukróz, dextróz, laktóz, mikrokristályos cellulóz, xilit, fruktóz, szorbit, keményítők, valamint ezek keverékei és az ezekhez hasonló anyagok. Előnyösnek találtuk valamely oldható gyógyszerészeti töltőanyag, például dextróz, szukróz vagy ezek keverékeinek alkalmazását.
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint a nyújtott hatóanyag-leadású hordozó a fentieken túlmenően valamely hidrofób anyagot is tartalmaz olyan mennyiségben, amely alkalmas arra, hogy lelassítsa a mézga hidratálását - anélkül, hogy megszakítaná a heteropoliszacharid által képezett hidrofil mátrixot, amikor a készítményt a felhasználási környezetben folyadékokkal érintkeztetik.
Ezt a célt úgy érhetjük el, hogy a nyújtott hatóanyag-leadású mátrixot a hatóanyag beépítése előtt valamely hidrofób anyag oldatával vagy diszperziójával granuláljuk. Hidrofób anyagként alkalmazható etil-cellulóz, akrilsav-észter és metakrilsav-észter valamely kopolimerje, viaszok, sellak, hidrogénezett növényi olajok, zein és ezek bármelyikének keveréke. Más, a szakember ismert gyógyszerészetileg elfogadható hidrofób anyag is felhasználásra kerülhet. így alkalmazhatók más alkil-cellulózok is.
A hidrofób anyag olyan hatásos mennyiségben kerül felhasználásra, hogy az az említett gélesítő anyag hidratálását lelassítsa, akkor, amikor környezeti folyadékokkal kerül érintkezésbe, anélkül, hogy a hidrofil mátrix megtörne. A jelen találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjainál a hidrofób anyagot 1 tömeg% és 20 tömeg% közötti mennyiségben építjük be a nyújtott hatóanyag-leadású mátrixba. Még előnyösebb, ha 3 tömeg% és 12 tömeg%, legelőnyösebb, ha 5 tömeg% és 10 tömeg% közötti mennyiségben alkalmazzuk a hidrofób anyagot a végső készítmény tömegére számítva. A hidrofób anyagot valamely szerves oldószerben oldva vagy valamely vizes oldatban diszpergálva alkalmazzuk a készítménybe való bedolgozásakor.
A hidrofil anyag (például xantánmézga) és a kationos térhálósító anyag, valamint az iners hígító kombinációja felhasználásra kész nyújtott hatóanyag-leadású hordozót biztosít, amelybe a gyógyszerkikészítőnek csak be kell kevernie a kívánt hatóanyagot és adott .pa esetben egy tetszőleges kenőanyagot, és azután már elkészítheti az orális, szilárd gyógyszerkészítményt. így a nyújtott hatóanyag-leadású hordozó megjelenhet a heteropoliszacharid és a kationos térhálósító anyag vagy oldható hordozó, például szukróz, laktóz vagy dextróz fizikai keverékeként is.
A tabletta gyártása során a közvetlen préseléssel való tabletta-előállítás egyik határát a tabletta mérete jelenti. így például olyan esetekben, amikor orális nyújtott hatóanyag-leadású tabletta előállításakor az abba beépítendő terápiás hatású hatóanyag dózisa viszonylag magas, a gyógyszerkikészítő gyakran fordul a nedves granulálás műveletéhez. Ekkor a hatóanyagot más hordozókkal granulálja, hogy a megfelelő méretű tablettaméret a megfelelő kompakt szilárdsággal (például keménységgel) együtt elérhető legyen. Általában a töltőanyag/kötőanyag vagy a hordozók szükséges mennyisége a nedves granulálás során kisebb mint az, ami a közvetlen préseléskor szükséges. A nedves granulációs eljárás ugyanis bizonyos mértékben hozzájárul a tabletta megkívánt fizikai tulajdonságainak eléréséhez. Ennek megfelelően a jelen találmány értelmében előállított nyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerhordozó a hatóanyag beépítése előtt nedves granulálásnak vethető alá. Ennél a technikánál kívánt mennyiségű a heteropoliszacharid, a kationos térhálósító ágens és az iners töltőanyag összekeverése után valamely nedvesítő anyagot például vizet, propilénglikolt, glicerint, alkoholt vagy hasonlót adunk hozzá úgy, hogy nedvesített tömeg keletkezzen. Ezután ezt a nedvesített tömeget megszárítjuk. A szárított tömeget szokásos készülékekben granulákká őröljük. A nyújtott hatóanyag-leadású hordozó anyag használatra kész. Az így kapott granulák bizonyos előnyökkel rendelkeznek. Ilyen például a szabadon folyás, a jó kohezív tulajdonság, az, hogy könnyen keverhetők össze hatóanyaggal (például gyógyszerhatóanyaggal) és közvetlenül préselhetők tablettákká. Másrészt a granulák kapszulákba is tölthetők, közvetlenül granulátum formájában felhasználhatók, extrudálhatók és/vagy térben alakíthatók valamely aktív gyógyszerhatóanyaggal pilulák, szemcsék előállítására stb.
Eljárhatunk úgy is, hogy a nyújtott hatóanyag-leadású hordozó komponenseit szárazon összekeverjük nedves granulációs lépés alkalmazása nélkül. Ez az eljárás használható például, ha a nedves granulációs lépést akkor alkalmazzuk, amikor a hatóanyagot közvetlenül adjuk hozzá a nyújtott hatóanyag-leadású hordozó komponenseihez. Másrészt azonban ez az eljárás akkor is alkalmazható, amikor egyáltalán nem tervezzük a nedves granulációs lépés beiktatását.
Amikor a keveréket a nedves granulációs lépés nélkül gyártjuk és a végső keveréket tablettázni kívánjuk, akkor előnyös, ha az iners hígító teljesen vagy részben előre gyártott közvetlen préselési hígítóból áll. Ilyen közvetlen préselési hígítókat széles körben alkalmaznak a gyógyszergyártás során és számos kereskedelmi fonásból beszerezhetők. Ilyen közvetlen préselési hordozóként megemlíthetők például az EncocelR (mikrokristályos cellulóz, N. F.), EndexR (dextrátok, N. F.) és Tab-FineR (közvetlenül komprimálható cukrok, például szukróz, fruktóz és dextróz), amelyek valamennyien a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők az Edward Mendell Co., Inc., Patterson, New York, USA cégtől. További közvetlen kompressziós hígítók a vízmentes laktóz
HU 219 818 Β (Lactose N. F., anhydrous direct tabletting), amely beszerezhető a Sheffield Chemical, Union, N. J. 07083 cégtől; ElcemsR G-250 (porított cellulóz, N. F.), amely beszerezhető a Degussa, D-600 Frankfurt (Main) Németország cégtől; Fast-Flo LactoseR (laktóz, N. F., porlasztva szárított), amely beszerezhető a Foremost Whey Products, Ba naboo, WI 53913 cégtől; MaltrinR (agglomerált maltrodex trin), amely beszerezhető a Grain Processing Corp., Muscati ne, IA 52761 cégtől; Neosorb 60R (Szorbit, N. F., direktkompressziós), amely beszerezhető a Roquette Corp., 645 5th Ave., New York, NA 10022 cégtől; Nu-TabR (kompresszíbilis cukor, N. F.), amely beszerezhető az Ingredient Technology, Inc., Pennsauken, NJ 08110 cégtől; Polyplasdone XLR [Crospovidone, N. F., keresztkötéses poli(vinil-pirrolidon)], amely beszerezhető a GAF Corp., New York, NY 10020 cégtől; PrimojelR (nátrium-keményítő glikolát, N. F., karboximetil keményítő), amely beszerezhető a Generichem Corp., Little Falls, NJ 07424 cégtől: Solka FlocR (cellulózpehely), amely beszerezhető az Edward Mendell Co., Carmel, NY 10512 cégtől; Spray-dried lactoseR (laktóz porlasztva szárított), amely beszerezhető a Foremost Whey Products, Baraboo, WI 53913 és DMV Corp. Vehgel, Holland cégtől; és Sta-Rx 1500R (Starch 1500) (előzselatinált keményítő, N. F., préselhető), amely beszerezhető a Colorcon, Inc., West Point, Pa 19486 cégtől.
A gyógyszerkikészítő szakember számára ismert, egyik közvetlenül összepréselhető hígítóanyag úgy készül, hogy például laktózt nedvesen granulálnak és porlasztva megszárítanak. A jelen találmány értelmében az ilyen speciálisan kezelt iners hígítókat „közvetlenül préselhető” iners hígítóknak nevezzük.
A jelen találmány további megvalósítási módja szerint a jelen találmány szerinti nyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerhordozóhoz alkalmazásra kerülő közvetlenül préselhető iners hordozó valamely speciális mikrokristályos cellulóz is lehet (lásd például a 08/370 576 számú amerikai egyesült államokbeli leírás).
Amint elkészült a jelen találmány szerinti nyújtott hatóanyag-leadású hordozó, lehetőség nyílik arra, hogy azt valamely gyógyszerhatóanyaggal összekeverjük (például metoprolollal). Erre a célra előnyösen alkalmazhatunk egy V keverőt. A keverék ezután - megfelelő gyártási eljárással - a kívánt végleges gyógyszer alakba hozható. Kívánt esetben a keveréket közvetlenül préselhetjük tablettákká vagy valamely más közbenső eljárási lépésnek, például nedves granulálásnak vethetjük alá.
A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen tabletták formájában jelennek meg. A komponensek azonban kapszulák, extrudátumok vagy gömbök formájában is szerepelhetnek, illetve pilulákká, szemcsékké alakíthatók stb.
Eljárhatunk például úgy, hogy a teljes keveréket olyan mennyiségben amely elegendő egy egységes tablettagyártási tétel előállítására - hagyományos üzemi méretű tablettázógépben, szokásos préselési nyomás alatt (mintegy 2000-1600 lbs/sq in) tablettázzuk. Ügyelni kell azonban arra, hogy a keverék összepréselése ne legyen túlzott, mert ez a későbbiekben nehézségeket okozhat a hidratálódásnál, amikor a termék az emésztőnedvekkel érintkezésbe jut. Eljárhatunk úgy, hogy a hatóanyag hozzáadásával egyidejűleg, de mindenképpen a dózissá való préselés előtt - hatásos mennyiségben valamely általánosan elfogadott gyógyszerészeti kenőanyagot adunk a készítménybe. Ilyen kenőanyagként alkalmazhatunk kalcium- vagy magnézium-szappanokat. Egyik előnyös kenőanyagnak bizonyult a PruvR, amely a szilárd gyógyszerkészítmény tömegére számítva mintegy 3,0%-ban kerülhet felhasználásra.
Kerek tabletták esetén az átlagos tablettaméret mintegy 500 mg és 750 mg közötti és kapszula alakú tabletták esetén mintegy 750 mg és mintegy 1000 mg közötti.
A jelen találmány szerinti granulált hordozó átlagos részecskenagysága mintegy 50 mikron és mintegy 400 mikron közötti és előnyösen 185 mikron és 265 mikron közötti. A granulátum részecskenagysága nem nagyon kritikus; a fontos paraméter az, hogy a granulátum átlagos részecskenagysága megengedje a közvetlen összepréselhető hordozó kialakulását, amely gyógyszerészetileg elfogadható tablettákat biztosít. A jelen találmány szerinti granulátumok kívánt ömlesztett térfogat(tap and búik) sűrűsége általában mintegy 0,3 és mintegy 0,8 g/ml közötti, mimellett az átlagos sűrűség mintegy 0,5 és mintegy 0,7 g/ml közötti. A legjobb eredmények akkor érhetők el, ha a jelen találmány szerinti granulátumokból készített tabletták keménysége mintegy 6 és mintegy 8 kg közötti. A jelen találmány szerinti granulátumok átlagos folyása mintegy 25 és mintegy 40 g/s közötti.
További változók, amelyek a felszabadítási sebességet és a jelen találmány szerinti hordozóval készített tabletták préselhetőségét befolyásolhatják a következők: a hatóanyag és a mézga aránya; a hordozó beépítésének módja (a granulálás módja); a mézga és a kationos térhálósító ágens tömegének aránya; és a gyógyszerhatóanyag aránya a nyújtott hatóanyag-leadású hordozóhoz.
A nyújtott hatóanyag-leadású hordozó formulációk a jelen találmány értelmében felhasználhatók különféle 24 órás szilárd gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek a vízoldható vagy vízoldhatatlan gyógyszerek igen széles skáláját foglalják magukba. Ilyen terápiásán hatásos anyagok lehetnek például antihisztaminok (például dimenhidrinát, difenhidramin, klórfeniramin és dexklórfeniramin-maleát), fájdalomcsillapítók (például aszpirin, kodein, morfin, dihidromorfon, oxikodon stb.), gyulladásgátló anyagok (például naproxen, diklofenak, indometacin, ibuprofen, acetaminofen, aszpirin, szulindac), a gyomor-bél rendszerre ható anyagok és antiemetikumok (például metoklopramid), antiepileptikumok (például fentoin, meprobamát és nitrazepam), értágítók (például nifedipin, papaverin, diltiazem és nikardipin), köhögéscsillapítók és expektoránsok (például kodein-foszfát), antiasztmatikumok (például teofillin), görcsoldók (például atropin, szkopolamin), hormonok (például inzulin, heparin), húgyhajtók (például etakrinsav, bendroflumetiazid), vémyomásemelők (például propranolol, klonidin), bronchodilátorok (például
HU 219 818 Β albuterol), gyulladásgátló szteroidok (például hidrokortizon, triamcinolon, prednizolon), antibiotikumok (például tetraciklin), aranyérellenes szerek, hipnotikumok, pszihotrop szerek, hasmenésellenes szerek, mukolitikumok, nyugtatok, pangáscsökkentők, hashajtók, antacidok, vitaminok, stimulánsok (ezek között szerepelnek az étvágycsökkentők is, mint a fenil-propanol-amin). A fenti felsorolás nem korlátozó szándékkal íródott.
Az orális bevétel után és az emésztőnedvekkel való érintkezéskor a jelen találmány szerint készített nyújtott hatóanyag-leadású tabletták megduzzadnak és gélesednek, úgyhogy egy hidrofil gélmátrix keletkezik, amelyből a hatóanyag felszabadul. A mátrix duzzadása a tabletta ömlesztett térfogatsűrűségét csökkenti és biztosítja azt a könnyedséget, amely megengedi, hogy a géltömeg a gyomortartalom felszínén úszva a gyógyszerhatóanyag lassú leadását biztosítsa. A mátrix (amelynek mérete az eredeti tabletta méretétől függ) jelentősen megduzzadhat és elakadhat a pylorus nyílásának közelében. Tekintettel arra, hogy a gyógyszer az egész tablettában diszpergált alakban van jelen (és ezáltal a teljes gélmátrixban is diszpergált) a gyógyszerből állandó mennyiség szabadul fel egységnyi idő alatt in vivő a mátrix külső részeinek diszperziója vagy eróziója következtében. Ezt a jelenséget általában zéró rendű felszabadítási profilnak vagy zéró rendű kinetikának nevezik. A folyamat folytatódik, miközben a mátrix továbbra is lebeg a gyomorban, mindaddig, ameddig gyakorlatilag a teljes hatóanyag-mennyiség felszabadul.
A jelen találmány szerinti hordozók komponensei közül néhánynak olyan a kémiája (ilyen például a xantánmézga), hogy a hordozók önpufferoló ágensekként foghatók fel. Ezért ezek gyakorlatilag érzéketlenek a hatóanyag oldhatósága iránt és hasonlóképpen érzéketlenek a gyomor-bél traktus mentén megjelenő változó pH-val szemben is.
A hatóanyagok kémiája a jelen találmány szerinti hordozóanyagokban hasonlítható bizonyos ismert, mukoadhezív szubsztanciákhoz, mint amilyen a polycarbophil. A mukoadhezív tulajdonságok a szájon át felszívódó gyógyszerek esetében kívánatosak. így lehetséges, hogy a gélrendszer gyenge kölcsönhatásba lép a gyomor-bél traktusban lévő mucinnal és ezáltal egy további módot biztosít, amelynek segítségével a gyógyszer konstans felszabadítása biztosítható. A fenti hipotézist csupán tárgyalási alapnak vetjük fel, és ezzel nem az a szándékunk hogy a jelen találmány oltalmi körét szűkítsük.
Ez a két jelenség, vagyis a gélmátrix lebegése és a mukoadhezív tulajdonságok, amelyeket fent ismertettünk, olyan lehetséges mechanizmusok, amelyek értelmében a jelen találmány szerinti gélmátrix a gyomorbél traktusban lévő nedvekkel és mucinnal kapcsolatba léphet a gyógyszer állandó hatóanyag-felszabadításának biztosítására. Más mechanizmusok is lehetségesek azonban, és ezért ez a hipotézis nem a jelen találmány korlátozása céljából került előadásra.
A találmányt részletesebben az alábbi példákban írjuk le, anélkül, hogy az igénypontokat ezáltal korlátozni kívánnánk.
Példák
1-3. példa
Az elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyagot úgy állítjuk elő, hogy nagy sebességű keverő/granulátorban szárazon összekeverjük a szükséges mennyiségű xantánmézgát, dextrózt és kalcium-szulfátot. Miközben az aprító/keverőt mozgásban tartjuk, beadagoljuk a vizet és a keveréket tovább granuláljuk további 2 percig. A granulátumot ezután egy fluid ágyas szárítóban megszáritjuk, mindaddig ameddig a szárítási veszteség (LOD) 4-7 tömeg% közötti lesz. A granulátumot ezután 20 mesh finomságú szita alkalmazásával megőröljük. Az 1. példa szerinti elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyag összetételét az alábbi 1. táblázatban mutatjuk be:
1. táblázat
Elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyag előállítása
| Komponens | %-l. példa | %-2. példa | %-3. példa |
| 1. Xantánmézga | 30 | 15 | 30 |
| 2. Dextróz | 60 | 75 | 70 |
| 3. Kalcium-szulfát | 10 | 10 | 0 |
| 4. Víz | 10* | 10* | 10* |
* Feldolgozás alatt cltávolitva.
Ezután az alábbiak szerint előállított elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyagot V keverőben 10 percen át szárazon összekeveijük a kívánt mennyiségű hatóanyaggal. A hatóanyagot a legtöbb esetben sója formájában alkalmazzuk, az előzőkben felsorolt anyagok közül, a kívánt dózisban. Megfelelő mennyiségű tablettázó kenőanyagként a következő példákban PruvR-ot adunk a keverékbe és további 5 percen át keveijük. Ezt a végső keveréket tablettává préseljük, úgy hogy minden tabletta .pa
100 mg hatóanyagot tartalmaz. Az 1. példa tablettáinak tömege 618,5 mg. A 2. példa tablettáinak tömege 618,5 mg. A 3. példa tablettáinak tömege 618,5 mg. Az 1. példában a hatóanyag: mézgaarány a tablettákban 1:1,5. A 2. példában a hatóanyag: mézgaarány a tablettákban 1:0,75. A 3. példában a hatóanyag:mézgaarány a tablettákban 1:1,5.
Az 1-3. példák szerinti tablettákban a komponensek összetételét az alábbi 2. táblázat tartalmazza:
2. táblázat
| Komponens% | |
| 1. Elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyag | 80,8 tömeg% |
| 2. Hatóanyag | 16,2 tömeg% |
| 3. PruvR | 3,0 tömeg% |
Ezután kioldódási teszteket végzünk az 1-3. példák szerinti tablettákon. A kioldódási teszteket automatikus
HU 219 818 Β
USP kioldódásvizsgáló készüléken végezzük el (Paddle Type II, pH=6,8 puffer, 100 rpm fordulat). Az eredményeket az alábbi 3. táblázatban mutatjuk be:
3. táblázat
Az egyetlen mézgát tartalmazó keverék hatása
| Idő (óra) | 1. példa | 2. példa | 3. példa |
| 0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 2 | 25,3 | 29,0 | 20,7 |
| 4 | 37,9 | 42,7 | 32,3 |
| 8 | 56,3 | 63,6 | 50,2 |
| 12 | 70,6 | 77,9 | 64,1 |
| 16 | 81,3 | 88,2 | 74,3 |
| 20 | 89,0 | 94,9 | 81,3 |
| 24 | 97,6 | 98,9 | - |
A 3. példa eredményeiből kitűnik, hogy a nagyobb mézgakoncentrációval készült készítmények lassabb hatóanyag-felszabadítási sebességekhez vezetnek. Az is .pa látható, hogy - amennyiben kalcium-szulfátot adunk az egyetlen, mézgát tartalmazó rendszerekhez - a hatóanyagfelszabadulás felgyorsul az olyan formulációkhoz képest, amelyekben nincs kalcium-szulfát. Ennek megfelelően az eredmények azt mutatják, hogy az 1. példa szerinti tabletták alkalmasak arra, hogy 24 órán át biztosítsák orális, szilárd gyógyszerkészítmény formájában történő adagolás esetére a hatóanyag felszabadítását.
A fenti példákat nem korlátozó jelleggel ismertettük. A jelen találmánynak számos variációja lehet a szakember számára kézenfekvő és az ilyeneket szintén az igénypontok alá tartozónak tekintjük.
Claims (21)
1. Elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyag orális, szilárd gyógyszerkészítményekhez, amely tartalmazza a következőket:
valamely heteropoliszacharid mézga, amely 10-40 tömeg% között van jelen az elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyagban, valamely kationos térhálósító ágens, mégpedig a következők valamelyike: kalcium-szulfát, nátrium-klorid, kálium-szulfát, nátrium-karbonát, lítium-klorid, trikálium-foszfát, nátrium-borát, kálium-bromid, káliumfluorid, nátrium-bikarbonát, kálium-klorid, magnézium-klorid, nátrium-citrát, nátrium-acetát, kalciumlaktát, magnézium-szulfát, nátrium-fluorid és ezek keverékei, amely kationos térhálósító ágens képes arra, hogy a nevezett heteropoliszacharid mézgával vizes oldatok jelenlétében keresztkötéseket alakítson ki, mimellett a nevezett heteropoliszacharid mézga és a nevezett kationos térhálósító ágens tömegaránya mintegy 1:1 és mintegy 3,5:1 közötti;
valamely iners gyógyszerészeti hígítóanyag, mégpedig a következők valamelyike: monoszacharid, diszacharid, polihidrált alkohol, cellulóz, keményítő és ezek bármelyikének keveréke, mimellett a nevezett iners hígítóanyag aránya a nevezett elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyaghoz viszonyítva 60 és 85 tömeg% közötti.
2. Az 1. igénypont szerinti elnyújtott hatóanyagleadású hordozóanyag, amelyben az iners gyógyszerészeti hígítóanyag a következők valamelyike: laktóz, dextróz, szukróz, fruktóz, mikrokristályos cellulóz, xilit, szorbit és ezek keveréke.
3. Az 1. igénypont szerinti elnyújtott hatóanyagleadású hordozóanyag, amelyben az iners gyógyszerészeti hígítóanyag és a heteropoliszacharid mézga tömegaránya 6:1 és 2:1 közötti.
4. Az 1. igénypont szerinti elnyújtott hatóanyagleadású hordozóanyag, amelyben a fenti kationos térhálósító ágens 1 és 20 tömeg% közötti mennyiségben van jelen.
5. Az 1. igénypont szerinti elnyújtott hatóanyagleadású hordozóanyag, amelyben a térhálósító anyag kalcium-szulfát.
6. Az 1. igénypont szerinti elnyújtott hatóanyagleadású hordozóanyag, amelyben a heteropoliszacharid mézga xantánmézga.
7. Az 1. igénypont szerinti elnyújtott hatóanyagleadású hordozóanyag, amelyben nevezett hordozóanyag granulátum formájában van jelen.
8. Az 1. igénypont szerinti elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyag, amelyben a gyógyszerészeti hígítóanyag közvetlenül összepréselhető formában van jelen.
9. Az 1. igénypont szerinti elnyújtott hatóanyagleadású hordozóanyag, amelyben a gyógyszerészeti hígítóanyag és a kationos térhálósító anyag granulált állapotban van jelen valamely hidrofób anyaggal, amely a következő lehet: alkil-cellulóz, akrilsav-észter és metakrilsav-észter valamely kopolimerje, viaszok, sellak, zein, hidrogénezett növényi olajok és ezek bármelyikének keveréke, mimellett a hidrofób anyag olyan hatásos mennyiségben van jelen, hogy az az említett gélesítő anyag hidratálását lelassítja, amikor környezeti folyadékokkal kerül érintkezésbe.
10. A 9. igénypont szerinti elnyújtott hatóanyagleadású hordozóanyag, amelyben a hidrofób anyag etilcellulóz.
11. Granulátum, amely orális, szilárd gyógyszerkészítmények elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyagához használható fel és amely tartalmazza a következőket:
valamely heteropoliszacharid mézga, amely 10 és 40 tömeg% között van jelen a hordozóanyagra számítva;
valamely kationos térhálósító ágens, amely a következők valamelyike: kalcium-szulfát, nátrium-klorid, kálium-szulfát, nátrium-karbonát, lítium-klorid, trikáliumfoszfát, nátrium-borát, kálium-bromid, kálium-fluorid, nátrium-bikarbonát, kálium-klorid, magnézium-klorid, nátrium-citrát, nátrium-acetát, kalcium-laktát, magnézium-szulfát, nátrium-fluorid és ezek keverékei, amely képes arra, hogy a heteropoliszacharid mézgával vizes oldatok jelenlétében keresztkötéseket alakítson ki, mi7
HU 219 818 Β mellett a heteropoliszacharid mézga és a kationos térhálósító ágens tömegaránya 1:1 és 3,5:1 közötti;
valamely iners gyógyszerészeti hígítóanyag a következők közül: valamely monoszacharid, valamely diszacharid, valamely polihidrált alkohol, valamely cellulóz, valamely keményítő és ezek keveréke; mimellett az iners hígítóanyag aránya az elnyújtott hatóanyagleadású hordozóanyaghoz viszonyítva 60 és 85 tömegszázalék közötti;
amelynél az említett heteropoliszacharid mézga, kationos térhálósító anyag és az említett iners gyógyszerészeti hígító nedves granulálási eljárás segítségével granularészecskékké agglomerált állapotban van.
12. A 11. igénypont szerinti granulátum, amelyben az iners gyógyszerészeti hígítóanyag a következők valamelyike : laktóz, dextróz, szukróz, fruktóz, mikrokristályos cellulóz, xilit, szorbit és ezek keveréke.
13. A 11. igénypont szerinti granulátum, amelyben az iners gyógyszerészeti hígító és a heteropoliszacharid mézga tömegaránya 6:1 és 2:1 közötti.
14. A 11. igénypont szerinti granulátum, amelyben a fenti kationos térhálósító ágens 1 és 20 tömeg% közötti mennyiségben van jelen az elnyújtott hatóanyag-leadású granulátumban.
15. A 11. igénypont szerinti granulátum, amelyben a térhálósító anyag kalcium-szulfát.
16. A 11. igénypont szerinti granulátum, amelyben a heteropoliszacharid mézga xantánmézga.
17. Eljárás elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyag előállítására, azzal jellemezve, hogy nedvesen granulálunk valamely heteropoliszacharid mézgát és valamely kationos térhálósító anyagot, amelyben a nevezett kationos térhálósító anyag a következők valamelyike: kalcium-szulfát, nátrium-klorid, káliumszulfát, nátrium-karbonát, lítium-klorid, trikálium-foszfát, nátrium-borát, kálium-bromid, kálium-fluorid, nátrium-bikarbónát, kálium-klorid, magnézium-klorid, nátrium-citrát, nátrium-acetát, kalcium-laktát, magnéziumszulfát, nátrium-fluorid és ezek keverékei és amely térhálósító anyag képes arra, hogy a poliszacharid mézgával keresztkötéseket hozzon létre vizes oldatok jelenlétében, továbbá valamely iners gyógyszerészeti hígítóanyagot, amely lehet: monoszacharid, diszacharid, polihidrált alkohol, cellulóz, keményítő és ezek keveréke, és a keveréket megszárítjuk, miáltal különálló hordozóanyag-részecskéket kapunk.
18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nedvesen granulálunk, a granulátum tömegére számítva 10-40 tömeg% heteropoliszacharid mézgát, 60-85 tömeg% iners hígítóanyagot és a heteropoliszacharid mézga tömegére számított 1:1 kationos térhálósító anyagot.
19. A 17. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy poliszacharid mézgaként xantánmézgát és kationos térhálósító ágensként kalcium-szulfátot alkalmazunk.
20. Elnyújtott hatóanyag-leadású orális, szilárd gyógyszerkészítmény, amelyben az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyag van jelen valamely terápiásán aktív hatóanyaggal együtt.
21. Elnyújtott hatóanyag-leadású orális, szilárd gyógyszerkészítmény, amelyben a 10-16. igénypontok bármelyike szerinti granulátum van jelen valamely terápiásán aktív hatóanyaggal együtt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23262594A | 1994-04-25 | 1994-04-25 | |
| PCT/US1995/003825 WO1995028916A1 (en) | 1994-04-25 | 1995-03-21 | Sustained release excipient |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9503456D0 HU9503456D0 (en) | 1996-02-28 |
| HUT73636A HUT73636A (en) | 1996-08-28 |
| HU219818B true HU219818B (hu) | 2001-08-28 |
Family
ID=22873888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9503456A HU219818B (hu) | 1994-04-25 | 1995-03-21 | Elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyag |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1145712B1 (hu) |
| JP (1) | JP3279318B2 (hu) |
| KR (1) | KR100232020B1 (hu) |
| CN (1) | CN1131023C (hu) |
| AT (2) | ATE209906T1 (hu) |
| AU (1) | AU705378B2 (hu) |
| CA (1) | CA2164513C (hu) |
| DE (2) | DE69524358T2 (hu) |
| DK (1) | DK0706377T3 (hu) |
| ES (2) | ES2246961T3 (hu) |
| FI (1) | FI119353B (hu) |
| HK (1) | HK1040487B (hu) |
| HU (1) | HU219818B (hu) |
| IL (1) | IL113167A (hu) |
| MX (1) | MX9600022A (hu) |
| PT (1) | PT706377E (hu) |
| TW (1) | TW357085B (hu) |
| WO (1) | WO1995028916A1 (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6890524B1 (en) | 1997-04-04 | 2005-05-10 | Monsanto Company | Hydrolyzable delivery system using cross-linked polymeric resins as vehicles |
| WO1998044951A2 (en) * | 1997-04-04 | 1998-10-15 | Monsanto Company | Hydrolysable delivery system using cross-linked polymeric resins as vehicles |
| US6471955B1 (en) | 1997-04-04 | 2002-10-29 | Pharmacia Corporation | Ph-selective delivery system using crosslinked polymeric resins as vehicles |
| CN1268338C (zh) | 2001-07-06 | 2006-08-09 | 恩德制药公司 | 用作止痛剂的6－羟基羟吗啡酮的口服给药 |
| CA2459976A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Penwest Pharmaceuticals Company | Opioid formulations having reduced potential for abuse |
| MXPA04009701A (es) * | 2002-04-05 | 2005-05-27 | Penwest Pharmaceuticals Co | Formulaciones de metoprolol de liberacion sostenida. |
| KR101999055B1 (ko) * | 2018-02-28 | 2019-10-01 | 경북대학교 산학협력단 | 과황산 이온 서방성 구조체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 유기 오염 물질 처리 방법 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4303691A (en) * | 1977-11-09 | 1981-12-01 | Anderson, Clayton & Co. | Proteinaceous food product |
| US4309405A (en) * | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
| US4764380A (en) * | 1982-03-22 | 1988-08-16 | Alza Corporation | Drug delivery system comprising a volume increasing matrix containing a plurality of tiny pills |
| US4795642A (en) * | 1986-05-01 | 1989-01-03 | Pharmacaps, Inc. | Gelatin-encapsulated controlled-release composition |
| IT1198449B (it) * | 1986-10-13 | 1988-12-21 | F I D I Farmaceutici Italiani | Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico |
| US4994276A (en) * | 1988-09-19 | 1991-02-19 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible sustained release excipient |
| SE8703881D0 (sv) * | 1987-10-08 | 1987-10-08 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparation |
| IT1219587B (it) * | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
| US5169639A (en) * | 1988-09-19 | 1992-12-08 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release verapamil tablets |
| US5128143A (en) * | 1988-09-19 | 1992-07-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release excipient and tablet formulation |
| HU209251B (en) * | 1992-03-13 | 1994-04-28 | Synepos Ag | Process for producing stable, peroral solution drug forms with controlled release of active ingredient and comprising beta-blocking pharmacons |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5399358A (en) * | 1993-11-12 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release formulations for 24 hour release of metroprolol |
| US5399362A (en) * | 1994-04-25 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day metoprolol oral dosage form |
-
1995
- 1995-03-21 ES ES01112778T patent/ES2246961T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-21 JP JP52764295A patent/JP3279318B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-21 DK DK95914917T patent/DK0706377T3/da active
- 1995-03-21 AT AT95914917T patent/ATE209906T1/de active
- 1995-03-21 KR KR1019950705841A patent/KR100232020B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-21 ES ES95914917T patent/ES2164764T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-21 PT PT95914917T patent/PT706377E/pt unknown
- 1995-03-21 HU HU9503456A patent/HU219818B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-03-21 WO PCT/US1995/003825 patent/WO1995028916A1/en active IP Right Grant
- 1995-03-21 CN CN95190339A patent/CN1131023C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-21 CA CA002164513A patent/CA2164513C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-21 DE DE69524358T patent/DE69524358T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-21 EP EP01112778A patent/EP1145712B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-21 DE DE69534575T patent/DE69534575T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-21 AT AT01112778T patent/ATE308318T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-21 AU AU21982/95A patent/AU705378B2/en not_active Ceased
- 1995-03-21 EP EP95914917A patent/EP0706377B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-28 IL IL11316795A patent/IL113167A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 TW TW084103832A patent/TW357085B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 FI FI956209A patent/FI119353B/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-03 MX MX9600022A patent/MX9600022A/es not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-30 HK HK02100732.1A patent/HK1040487B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0360562B1 (en) | Directly compressible sustained release excipient | |
| US6039980A (en) | Sustained release excipient | |
| US5135757A (en) | Compressible sustained release solid dosage forms | |
| EP0550737B1 (en) | Controlled release verapamil tablet | |
| CN1131028C (zh) | 一天一次的美托洛尔口服制剂 | |
| US5128143A (en) | Sustained release excipient and tablet formulation | |
| KR100264024B1 (ko) | 서방성 제형(알부테롤) | |
| FI116450B (fi) | Menetelmä valmistaa metoprololin 24 tunnin valmistetta | |
| HU219818B (hu) | Elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyag | |
| JP2669517B2 (ja) | ロキソプロフェン・ナトリウム含有固形製剤 | |
| MXPA96000024A (en) | Form of oral dosing of metoprolol one time | |
| MXPA94008792A (en) | Sustained release formulations for 24 hours of metopro release |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |