KR100232020B1 - 지속방출성 부형제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약 15중량%부터 약 30중량% 이상의 헤테로다당류 검; 사용 환경에서 헤테로다당류를 가교시킬수 있는 유효량의 양이온성 가교제; 및 불활성 제약학상 충전물을 포함하는 경구용 고형 적량형태용 지속-방출성 부형제를 제공하는 것이다.

Description

[발명의 명칭]

지속방출성 부형제

[발명의 상세한 설명]

[발명의 분야]

본 발명은 넓은 범위의 치료활성 약물과 혼합되어 지속방출성 경구용 고형 적량형태로 제조될 수 있는 지속방출성 부형제 제형에 관계한다.

[발명의 배경]

본원에 참고자료로 첨부된 우리의 미국특허 제 4,994,276호; 제5,128,143호; 및 제5,135,757호에서, 우리는 약물 및 윤활제 분말의 첨가후의 직접 압축법, 종래의 습식과립화 또는 이 두 가지를 결합한 방법에 의해 경구용 고형 적량형태로 가공될 수 있는, 상승작용을 하는 헤테로분산성 다당류(예컨대, 로커스트 콩 검과 같은 헤테로다당류와 가교할 수 있는 다당류 검과 함께 크산탄 검과 같은 헤테로다당류)로 구성되는 서방성 부형제를 보고하였다. 이들에 있어서 제형으로부터 약물의 방출은 영차 또는 일차 메카니즘에 따라 진행되었다.

미국특허 제 4,994,276호;제5,128,143호; 및 제5,135,757호에 개시된 서방성 부형제들은 본 발명의 양수인인 에드워드 멘델 컴퍼니 인코퍼레이티드(Edward Mendll Co., Inc., Patterson, N.Y.)에 의해 상표명 TIMERx^TM하에 시판되고 있다.

유럽특허 제 234670 B(Pankhania et al.)호는 지속방출성 담체가 15-50중량부의 디메틸실록산, 30-100중량부의 규산, 30-100중량부의 만난 또는 갈락탄 또는 이들의 혼합물, 50-100중량부의 크산탄 및 5-75중량부의 미분된 해초의 혼합물을 포함하는 제형을 제외하고 제형의 약 7.5중량%로부터 약 28중량%까지의 크산탄 검을 포함하는 지속방출성 약제 제형을 기술하고 있다.

[발명의 목적 및 개요]

본 발명의 목적은, 최종 제품에 혼입되는 경우, 적량 형태가 사용환경내의 유체에 노출될 때 장기간(예컨대, 약 12시간부터 약 24시간 이상)에 걸쳐서 치료활성약물의 방출을 초래할 수 있는 신규한 지속방출성 매트릭스를 제공하는 것이다.

상술한 목적 및 이하의 상세한 설명에 의해 자명해질 기타의 목적에 따라, 본 발명은 약 15중량%부터 약 30중량% 이상의 헤테로다당류 검; 사용환경에서 헤테로다당류를 가교시킬 수 있는 유효량의 양이온성 가교제; 및 불활성 제약학상 충전물을 함유하는 경구용 고형 적량형태용 지속방출성 부형제에 관계한다. 특정한 바람직한 실시양태에 있어서, 양이온성 가교제는 지속방출성 매트릭스의 약 1중량%부터 약 20중량%를 구성한다. 추가의 바람직한 실시양태에 있어서, 불활성 제약학상 충전물은 지속방출성 매트릭스의 약 60중량%부터 약 85중량% 까지를 구성한다.

본 발명의 지속방출성 매트릭스는 광범위한 치료활성약물과 혼합되어 정제와 같은 고형 적량형태로 압출될 수 있다. 이와같이 하여 제조된 경구용 적량형태는 섭취되어 위액과 같은 사용환경에 노출될 때 약 24-시간에 걸쳐서 약물을 서서히 방출시킨다. 약물에 대한 부형제의 상대적인 양을 변화시킴으로써, 목적으로 하는 지속방출성 거동을 수득할 수 있다.

바람직한 실시양태에 있어서, 헤테로다당류는 크산탄 검을 포함한다.

다른 바람직한 실시양태에 있어서, 양이온성 가교제는 황산칼슘을 포함한다.

본 발명은 또한 (Ⅰ) (a) 헤테로다당류; 또는 (b) 헤테로다당류 및 상기 헤테로다당류를 가교시킬수 있는 양이온성 가교제를 포함하는 친수성 물질; 및 (Ⅱ) 친수성 물질의 약 60중량%부터 약 85중량% 까지의 불활성 제약학상 충전물; 및 (Ⅲ) 유효량의 치료활성성분을 포함하는 경구투여용 24-시간 지속-방출성 정제를 제공한다.

또한, 본 발명은 필수량의 헤테로다당류 검, 불활성 제약학상 충전물, 및 양이온성 가교제를 건식혼합함에 의해 지속방출성 매트릭스를 제조하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 치료 활성 약물을 함유하는 지속방출성 적량형태용 지속방출성 매트릭스의 제조방법을 제공한다. 특정한 바람직한 실시양태에 있어서, 지속방출성 부형제는 필수량의 헤테로다당류 검, 불활성 제약학상 충전물, 및 양이온성 가교제를 건식혼합하고, 혼합물을 습식과립화한다음 혼합물을 건조하여 최종 지속방출성 부형제를 수득하는 방법으로 제조된다. 이렇게 함으로써 수득된 지속방출성 부형제는 이어서 활성성분 및 기타의 제약학상 불활성 부형제와 함께 직접적으로 혼합된 다음 최종 경구용 고형적량 형태로 제형될 수 있다.

치료활성 약물과의 혼합후에, 지속방출성 부형제/약물 혼합물은 예컨대, 혼합물을 직접 정제로 압축함으로써 최종 적량형태로 제조될 수 있다.

[발명의 상세한 설명]

본 발명의 부형제는 다수의 선행기술상의 조성물에서는 허용가능한 고형 적량형태를 수득하기 위해 반드시 첨가되어야만 했던, 통상의 약제 건조 또는 습윤 결합제, 충전물, 붕괴제, 활제등의 도움 없이, 광범위한 약물들과 혼합되어, 활성 약물을 사용환경에서 약 12 시간 내지 24 시간에 걸쳐서 방출할 수 있는 경구용 고형 적량형태로 제조될 수 있는 경구용 지속방출성 부형제 제품을 제공함으로써 사전에 최적화되었다. 따라서, 본 발명의 부형제는 실질상 특정한 치료활성 약물에 대한 방출특성 및 정제화 특성을 최적화하기 위해서 요구되는 추가 실험의 수행 필요성을 극복한다.

다른 한편으로, 본 발명에 사용된 서방성 부형제는 다양한 약물에 대해 12시간내지 적어도 24시간에 걸쳐서 목적 서방성 거동을 제공하는 상호간에 사전선정된 비율로 조합된 성분들을 포함하는 제품을 제공한다. 따라서, 일단 부형제 제품이 활성성분( 및 바람직하게 윤활제와)과 본 발명에 따른 지속방출성 부형제에 대한 비율로 혼합되면, 그 결과로서 생기는 혼합물은 활성성분을 장기간에 걸쳐서 방출할 수 있는 경구용 고형 적량형태로 만들어질 수 있다.

바람직한 헤테로다당류인 크산탄 검은, 미생물로부터 생성되는 것으로, 이를테면, 미생물 크산토모나스 컴페스트리스에 의해 발효에 의해 생성된다. 가장 바람직한 크산탄 검은 고분자량(＞10⁶) 헤테로다당류이다. 크산탄 검은 D-글루코오스, D-만노스, D-글루쿠로네이트를 2.8 : 2.0 : 20의 비율로 포함하고, 부분적으로 약 4.7% 아세틸에 의해 아세틸화되어 있다. 크산탄 검은 또한 약 3%의 피루베이트를 포함하는데, 이는 단일 유니트 D-글루코피로모실 측쇄에 금속으로 결합되어 있다. 그것은 온수 또는 냉수에 용해되고, 크산탄 검 수용액의 점도는 1 및 11 사이의 수소이온농도의 변화에 단지 약간만 영향을 받을뿐이다.

본 발명에서 사용될 때 “헤테로다당류”라는 용어는 두 종류 이상의 당 단위를 포함하는 수용성 다당류로서 정의되며, 이러한 헤테로다당류는 분기된 또는 나선형의 구조를 갖고, 탁월한 수-위킹 특성(water-wicking-properties) 및 큰 증점특성을 갖는다. 본 발명에 따라 헤테로다당류를 가교시킬 수 있는 적당한 양이온성 가교제와 혼합되고 위액등과 같은 수용액에 노출되는 경우에, 검은 밀접하게 패킹되고 구조를 더 강하게 만들어 높은 겔 강도를 갖는 친수성 검 매트릭스를 제공하는 다수의 분자간 결합이 형성된다. 따라서, 양이온성 가교제는 헤테로다당류를 가교시켜, 활성 약물의 방출속도에 영향을 미칠 수 있는 작용제이다.

양이온성 가교제는 1가 또는 다가 금속 양이온일 수 있다. 바람직한 염은 여러 가지 알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속 황산염, 염화물, 붕산염, 브롬화물, 시트르산염, 아세트산염, 젖산염등을 포함하는 무기염이다. 적합한 양이온성 가교제의 구체적인 예들은 황산칼슘, 염화나트륨, 황산칼륨, 탄산나트륨, 염화리튬, 인산삼칼륨, 붕산나트륨, 브롬화칼륨, 플루오르화칼륨, 중탄산나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 젖산칼슘, 황산마그네슘, 및 플루오르화나트륨 및 이들의 혼합물을 포함한다. 다가 금속 양이온들이 이용될 수도 있다. 그러나, 바람직한 양이온성 가교들은 2가 금속 양이온이다. 특히 바람직한 염은 황산칼슘 및 염화나트륨이다. 본 발명의 양이온성 가교제는 겔화제(예컨대, 헤테로다당류 및 호모다당류 검)의 가교에 의해 목적으로 하는 증가된 겔 강도를 수득하기에 유효한 양으로 첨가된다.

겔화에 일반적으로 요구되는 두 가지 단계는 친수성 물질을 포함하는 거대분자들의 빠른 수화 및 그 이후의 겔 형성을 위한 분자간의 회합이다. 따라서, 지속방출성 시스템에 적용하는데 필요한 친수성 겔 매트릭스의 두 가지 중요한 특성은 시스템의 빠른 수화 및 높은 겔 강도를 갖는 매트릭스이다. 위에서 지적한 바와 같이, 양이온성 가교제는 헤테로다당류의 수화과정에 영향을 미칠 수 있다. 지속방출성 시스템에 적용하는데 필요한 두 가지 중요한 특성은 시스템의 빠른 수화 및 높은 겔 강도를 갖는 매트릭스이다. 서방성 친수성 매트릭스의 달성에 필요한 이들 두 가지 중요한 특성들은 본 발명에서 특정한 물질들의 조합에 의해 최대화된다. 특히, 크산탄 검과 같은 헤테로다당류는 빠른 수화를 제공하는 탁월한 수-위킹 특성을 갖는다. 다른 한편, 크산탄 검과 크산탄 검의 견고한 나선형 질서 구조를 가교시킬 수 있는 양이온성 가교제 물질등과의 결합은 겔화 과정을 변화시켜 활성 약물의 방출속도에 영향을 미칠 수 있다.

본 발명에서, 비록 지속방출성 부형제의 약 15 내지 약30중량% 이상의 양의 크산탄 검이 허용가능한 서방성 제품을 제공한다고 하더라도, 크산탄 검의 양이온성 가교제(예컨대, 황산칼슘등)에 대한 비율이 약 1 : 1부터 약 3.5 대 1 및 가장 바람직하게 약 1.5 : 1 내지 약 3 : 1일 때 정제의 서방성이 최적화된다는 사실이 밝혀졌다.

하나의 바람직한 실시양태에 있어서, 양이온성 가교제는 황산칼슘을 포함하고, 지속방출성 부형제내에 부형제의 약 10중량%의 양으로 존재한다. 양이온성 가교제에 대한 헤테로다당류의 비율은 바람직하게 약 1.5 : 1부터 약 3 : 1까지이다.

일반적으로 허용되는 가용성 또는 불용성 불활성 제약학상 충전물(희석제)이 이용될 수 있다. 바람직하게는, 불활성 제약학상 충전물은 단당류, 이당류, 다가 알콜, 셀룰로오스(예컨대, 미정성 셀룰로오스와 같은) 및/또는 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 불활성 제약학상 충전물의 예는 수크로오스, 덱스트로오스, 락토오스, 미정성 셀룰로오스, 프럭토오스, 크실리톨, 소르비톨, 전분, 이들의 혼합물등을 포함한다. 그러나, 덱스트로오스, 수크로오스 또는 이들의 혼합물과 같은 수용성 제약학상 충전물이 이용되는 것이 바람직하다.

본 발명의 특정한 바람직한 실시양태에 있어서, 지속방출성 매트릭스는 제형이 사용환경내의 유체에 노출될 때, 헤테로다당류에 의해 형성된 친수성 매트릭스를 붕괴시키지 않으면서 검의 수화를 서행시키는데 유효한 양의 소수성 물질을 추가로 포함할 수 있다. 이것은 약물의 혼입이전에 지속방출성 매트릭스를 소수성 물질의 용액 또는 분산액과 함께 과립화함으로써 달성될 수 있다. 소수성 물질은 다른 당업자들에게 공지된 제약학상 허용되는 소수성 물질은 물론, 에틸셀룰로오스, 아크릴 및 메타크릴산 중합체 또는 공중합체, 수소첨가 식물성유, 제인으로부터 선택될 수 있다. 다른 알킬셀룰로오스와 같은 다른 소수성 셀룰로오스 재료가 이용될 수도 있다. 지속방출성 매트릭스내에 혼입되는 소수성물질의 양은 환경 액체에 노출시 형성된 친수성 매트릭스를 붕괴시키지 않으면서 검의 수화를 서행시키기에 유효한 양이다. 본 발명의 특정한 바람직한 실시양태에 있어서, 소수성 물질은 지속방출성 매트릭스내에 약 1중량%부터 약20중량%까지의 양으로 포함될 수 있다. 더욱 바람직하게, 소수성 물질은 지속방출성 매트릭스내에 최종 제형의 중량의 약 3중량%부터 약 12중량%까지의 양으로, 가장 바람직하게는 약 5중량%부터 약 10중량%까지의 양으로 포함될 수 있다. 소수성 물질은 제형내로 혼입되기 위해 유기용매에 용해되거나 또는 수용액에 분산될 수 있다.

친수성 물질(예컨대, 크산탄 검)과 양이온서 가교제 및 불활성 희석제와의 결합은 조제자가 목적 활성 화합물 및 선택적으로 윤활제를 부형제와 혼합하여 경구용 고형 적량형태를 만들기만 하면 되는 바로 사용할 수 있는 지속-방출성 부형제를 제공한다. 따라서 지속방출성 부형제는 헤테로다당류와 양이온성 가교제 또는 수크로오스, 락토오스 또는 덱스트로오스와 같은 가용성 부형제와의 물리적 혼합물을 포함할 수 있다.

정제 제조 방법으로서 직접 압축법의 하나의 제한은 정제의 크기이다. 예를들어, 적량형태가 경구용 지속방출성 정제이고 정제내에 포함될 치료활성제의 도스가 상대적으로 많은 경우에, 약제 조제사는 정확한 조밀강도(예컨대, 경도)를 갖는 목적 정제 크기를 수득하기 위해서 약물과 다른 부형제의 습식과립화를 선택할 수 있다. 습식과립화 과정은 어느 정도 정제의 목적으로 하는 물리적 성질에 기여하기 때문에, 습식과립화에 필요한 충전물/결합제 또는 부형제의 양은 통상적으로 직접압축법에서 필요한 양 보다 적다. 따라서, 본 발명에 따라 제조되는 지속방출성 제약학상의 부형제는 약물이 첨가되기 전에 습식과립화될 수 있다. 이 기술에 있어서, 헤테로다당류, 양이온성 가교제 및 불활성 충전물의 목적량은 서로 혼합되고 나서, 물, 프로필렌 글리콜, 알콜등과 같은 습윤제가 첨가되어 함습 매스(moistened mass)로 제조될 수 있다. 그 다음으로, 함습 매스는 건조된다. 건조된 매스는 이어서 종래의 장치에 의해 과립으로 제분된다. 따라서, 지속-방출성 부형제 제품은 바로 사용할 수 있다. 이와 같이 하여 수득된 과립은 자유-유동성이고, 양호한 응집성을 구비하며, 활성제(예컨대, 약물)와 혼합될 수 있고 직접 정제로 압축될 수 있다는 사실을 포함하는 일정한 이점들을 갖는다. 다른 한편으로는, 과립은 캡슐로 제형화될 수 있고, 과립 형태로 사용될 수 있으며, 추출되거나 및/또는 펠렛등을 형성하기 위해 활성 약물과 함께 구상화 될 수 있다.

대안으로, 습식과립화 단계를 거치지 않고 지속방출성 부형제의 성분들을 건식 혼합하는 것도 가능하다. 이러한 방법은 예를 들어, 활성 성분이 지속 방출성 부형제의 성분에 직접적으로 첨가될 때 습식과립화 단계가 이루어져야 하는 경우에 이용될 수도 있다. 다른 한편으로, 이 방법은 어떠한 습식과립화 단계도 계획되지 않는 경우에 이용될 수도 있다. 만약 혼합물이 습식과립화를 거치지 않고 제조되고 최종 혼합물이 정제화된다면, 모든 또는 일부의 활성 희석제는 미리 제조된 직접 압축 희석제를 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 직접 압축 희석제는 제약학 분야에서 널리 사용되고 있고 다양한 판매원으로부터 구입할 수 있다. 이러한 미리 제조된 직접 압축 부형제들은 Emcocel(미정성 셀룰로오스, N.F.), Emdax(덱스트레이트, N.F.) 및 Tab-Fine(수크로오스, 프럭토오스, 및 덱스트로오스를 포함하는 다수의 직접-압축 당들)을 포함한다. 이들은 모두 에드워드 멘델사(Edward Mendell Co., Inc., Patterson, New York)로부터 구매할 수 있다. 다른 직접-압축 희석제들은 Sheffield Chemical(Union, N.J. 07083)으로 부터의 무수 락토오스(락토오스 N.F., 무수 직접 정제화); Degussa(D-600 Frankfurt (Main) Germany)로 부터의 ElcomsG-250(분말 셀룰로오스, N.F.); foremost Whey Products(Banaboo, WI 53913)로 부터의 Fast-Flo Lactose(락토오스, N.F., 분무 건조); Grain Processing Corp.(Muscatine, IA 52761)로 부터의 Maltrin(응집된 말트로덱스트린); Roquette Corp.(645 5th Ave. New York, NY 10022)로 부터의 Neosorb 60(소르비톨, N.F., 직접-압축); Ingredient Technology, Inc.(Pennsauken, NJ 08110)으로 부터의 Nu-Tab(압축가능한당, N.F.); GAF Corp.,(New York, NY 10020)로 부터의 Poly-plasdone XL(크로스포비돈, N.F., 가교-폴리비닐-피롤리돈); Generichem Corp.(Little Falls, NJ 07424)로 부터의 Primojel(소디움 스타치 글리콜레이트, N.F., 카복시메틸전분); Edward Mendell Co.(Carmel, NY 10512)으로 부터의 Solka Floc(셀룰로오스 플록); Fore-most Whey Products(Baraboo, WI 53913) 및 DMV Corp.(Vehgel, Holland)로 부터의 Spray-dried lactose(락토오스 N.F., 분무 건조); 및 Colorcon, Inc.(West Point, PA 19486)로 부터의 Sta-Rx 1500(전분 1500)(미리겔화된 전분, N.F., 압축가능)을 포함한다.

일반적으로, 조제자는 예를 들어 락토오스를 습식 과립화 또는 분무건조함에 의해 직접적으로 압축가능한 희석제를 제조할 수 있다. 본 발명의 목적상, 이들 특수치리된 불활성 희석제를 “직접 압축가능한”불활성 희석제로 정의한다.

본 발명의 다른 실시양태에 있어서, 본 발명의 지속방출성 제약학상 부형제와 함께 사용되는 직접 압축가능한 불활성 희석제는 1995년 1월 9일 출원되고 발명의 명칭이 “우수한 압축성을 갖는 제약학상의 부형제”인 미국특허출원 제 08/370,576호(발명자; J.Staniforth, B. Sherwood 및 E. Hunter)에 개시된 바와 같은 첨자 미정성 셀룰로오스이다.

일단 본 발명의 지속방출성 부형제가 제조되면, 그 이후에 그것을 예컨대, V-혼합기를 이용하여 메토프롤롤과 같은 활성 약물과 혼합할 수 있다. 혼합물은 이어서 목적으로 하는 최종 적량형태로 제조될 수 있다. 원한다면, 혼합물은 정제로 직접압축되거나,또는 습식과립화와 같은 다른 중간 과정을 거칠 수 있다.

본 발명의 적량형태는 바람직학 정제이다. 그러나, 성분들은 캡슐로 제형화되고, 압출되고, 및 활성 약물과 함께 구상화되어 펠렛등을 형성할 수 있다.

예를 들어, 정제의 단일 배치의 정제를 형성하기에 충분한 양의 복합 혼합물은, 이어서 종래의 생산 스케일 타정기에 의해 보통 압력으로 즉, 약 2000-1600 lbs/sq in.로 정제화된다. 그러나, 혼합물은 위액에 노출될 때 그의 수화가 곤란한 정도로 압축되어서는 안된다. 칼슘 및 마그네슘 소프를 포함하는 유효량의 일반적으로 허용되는 제약학상 윤활제가 약물이 첨가될 때 첨가되거나 또는 어떠한 경우라도 상기 적량형태로 압축되기 이전에 첨가되는 상술한 부형제 성분이 첨가될 수 있다. 하나의 바람직한 윤활제는 예컨대, 고형 적량형태의 약 3.0% 양의 Pruv이다.

원형 정제의 평균 정제 크기는 바람직하게 약 500mg 내지 약 750mg이고, 캡슐 형태의 정제의 경우는 약 750mg 내지 1000mg 이다.

본 발명의 과립화된 부형제의 평균 입도는 약 50μ부터 약 400μ까지, 바람직하게는 약 185μ부터 약 265μ까지의 범위내이다. 과립의 입도는 별로 중요하지 않고, 중요한 파라미터는 과립의 평균 입도가 제약학상 허용가능한 정제를 만드는 직접 압축가능한 부형제의 생성을 허용해야만 한다는 것이다. 본 발명의 과립의 목적 탭밀도(tab density) 및 용적밀도는 통상적으로 약 0.3 내지 약 0.8g/ml이고, 평균밀도는 약 0.5 내지 약 0.7g/ml이다. 최선의 결과를 위해서, 본 발명의 과립으로부터 형성되는 정제는 약 6부터 약 8kg까지의 경도이다. 본 발명에 따라 제조된 과립의 평균 유량은 약 25부터 약 40g/sec이다.

본 발명의 부형제에 의해 제조된 정제의 방출속도 및 압축율에 영향을 미칠 수 있는 변수는 약물 대 검 비율; 부형제의 혼입 방법(과립화 방법); 양이온 가교제에 대한 검의 상대적인 양; 및 지속방출성 부형제에 대한 활성 약물의 비율이다.

본 발명의 지속방출성 부형제 제형은 광범위한 수용성 또는 수불용성 약물을 포함하는 넓은 범위의 24시간 고형 적량형태의 조제에 이용될 수 있다. 이러한 치료활성성분의 예들은 항히스타민약(예컨대, 다이멘히드리네이트, 다이펜히드라민, 클로로페니라민, 및 덱스클로르페니라민 말레이트), 진통제(예컨대, 아스피린, 코데인, 모르핀, 디히드로모르폰, 옥시코돈등), 소염제(예컨대, 나프록센, 디클로페낙, 인도메타신, 이뷰프로펜, 아스피린, 술린닥), 아세트아미노펜, 위장관약 및 진토제(예컨대, 메토클로프라미드), 항간질제(예컨대, 페니토인, 메프로바메이트, 및 니트레제팜), 혈관확장제(예컨대, 니페디핀, 파파베린, 딜티아젬 및 니카르디핀), 진해제 및 거담제(예컨대, 코데인 포스페이트), 항천식제(예컨대, 테오필린), 진경약(예컨대, 아트로핀, 스코폴아민), 호르몬(예컨대, 인슐린, 헤파린), 이뇨제(예컨대, 에타크린산, 벤드로플루메티아지드), 혈압상승제(예컨대, 프로프라놀올, 클로니딘), 기관지확장제(예컨대, 알부테롤), 항감염제 스테로이드(예컨대, 히드로코르티손, 트리암시놀론, 프레드니손), 항생제(예컨대, 테트라사이클린), 지혈제, 최면제, 향정신약, 지사제, 점액 분해제, 진정제, 충혈제거제, 완하제, 제산제, 비타민, 흥분제(페닐프로판올아민과 같은 식욕억제제 포함)를 포함한다. 상기에 나열한 것이 배타적인 것을 의미하는 것은 아니다.

경구 섭취되어 위액과 접할 때, 본 발명에 따라 제조되는 서방성 정제는 팽윤되고 겔화되어 그로부터 약물이 방출되는 친수성 겔 매트릭스를 형성한다. 매트릭스의 팽윤은 정제의 용적밀도를 감소시키고 겔 매스가 위 내용물중에 부유하여 약물의 느린 배송을 제공할 수 있게 하는데 필요한 부양성을 제공한다. 그 크기가 최초 정제의 크기에 의존하는 매트릭스는, 크게 팽윤되어 유문(幽門)의 개구부 근방에서 폐색될 수 있다. 약물은 정제( 및 결과적으로 겔 매트릭스의 전면에)의 전면에 분산되기 때문에, 매트릭스의 외측부분의 분산 또는 부식에 의해 단위 시간당 일정한 양의 약물이 생체내로 방출될 수 있다. 이러한 현상을 일반적으로 영차 방출거동 또는 영차 동력학이라 칭한다. 이런 과정은 매트릭스가 위에 부유되어 있는 상태로 실질상 모든 약물이 방출될 때까지 계속된다. 크산탄 검과 같은 본 발명의 부형제들을 포함하는 특정 성분들의 화학은 부형제들이 실질상 약물의 용해도에 영향을 받지 않고 마찬가지로 위장관액의 길이에 따른 수소이온농도의 변화에도 영향을 받지 않는 자기-완충제(self-buffering agents)라고 간주되는 것이다. 더욱이, 본 발명의 부형제들을 포함하는 특정 성분들의 화학은 폴리카르보힐과 같은 특정한 공지의 점액흡착물질과 유사할 것으로 생각된다. 점액흡착성은 구강 배송 시스템을 위해 바람직하다. 따라서, 겔 시스템이 위장관내의 점액과 잠재적으로 느슨하게 상호작용할 수 있어 약물의 일정한 속도로의 방출이 달성되는 다른 모드를 제공할 수 있게 된다. 상기 가설은 논의의 목적을 위해 포함된 것일뿐으로 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.

이러한 두 가지 현상들, 즉, 위에서 논의된 겔 매트릭스의 부양성 및 점액흡착성은 본 발명의 겔 매트릭스가 위장관내의 점액 및 액체와 상호작용하여 일정한 속도의 약물배송을 제공할 수 있는 가능한 메카니즘이다. 다른 메카니즘도 가능하므로 이러한 가설은 본 발명의 범주를 한정하는 것을 의미하지는 않는다.

[바람직한 실시예의 상세한 설명]

이하에서 본 발명의 여러 가지 양상을 실시예를 들어 설명한다. 이들은 어떠한 방식으로든 본 발명의 특허청구범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.

[실시예 1-3]

필수량의 크산탄 검, 덱스트로오스 및 황산칼슘을 고속 혼합기/과립기를 이용하여 2분간 건식혼합함으로써 지속방출성 부형제를 제조하였다. 초퍼/임펠러를 작동시키면서, 수분을 첨가하고 혼합물을 2분간 과립화한다. 이어서 과립을 유동상 건조기로 LOD(loss on drying weight; 건조감량)가 약 4% 및 7% 사이가 되도록 건조한다. 그 다음으로 과립을 20메쉬 스크린을 이용하여 분쇄한다. 실시예 1-3의 과립들의 성분은 하기 표 1에 나타내었다.

[표 1]

다음으로, 상술한 바와 같이 하여 제조된 지속-방출성 부형제를 목적량의 약물(이하의 실시예에서 주석산염으로 제공된 메토프롤롤)과 V-블렌더를 이용하여 10분간 건식혼합한다. 적당한 정제화 윤활제(Pruv, 소디움 스테아릴 푸마레이트, NF, 에드워드 맨델 컴퍼니 인코퍼레이티드사로부터 상업적으로 구매가능)를 첨가하여 혼합물을 5분간 더 혼합한다. 이러한 최종 혼합물을 각각 100mg의 메토프롤롤을 함유하는 정제로 압축한다. 실시예 1의 정제는 618.5mg이었다. 실시예 2의 정제는 618.5mg이었다. 실시예 3의 정제는 618.5mg이었다. 실시예 1의 정제의 약물 : 검 비율은 1 : 1.5이었다. 실시예 2의 정제의 약물 : 검 비율은 1 : 0.75이었다. 실시예 3의 정제의 약물 : 검 비율은 1 : 1.5이었다. 실시예 1-3의 정제들의 성분은 하기 표 2에 나타내었다:

[표 2]

이어서 실시예 1-3의 정제에 대하여 용해시험을 행하였다. 용해시험은 자동 USP 용해시험장치(Paddle type Ⅱ, pH 6.8 버퍼, 100rpm)를 이용하여 실시하였다. 결과는 하기 표 3에 나타내었다:

[표 3]

상기 표 3의 결과로부터, 더 많은 양의 검으로 제조된 제형이 더 느린 약물방출속도를 제공한다는 사실을 확인할 수 있다. 또한 단일 검 시스템내 황산칼슘의 첨가가 황산칼슘을 포함하지 않는 제형에 비해 더 빠른 약물 방추속도를 초래한다는 것도 확인할 수 있다. 따라서 상기 결과를 통해서 실시예 1의 정제가 경구용 고형 정량형태로서 24시간에 걸친 약물 배송에 적합하다는 것을 알 수 있다.

상술된 실시예들은 배타적인 의미를 지니는 것은 아니다. 본 발명의 많은 다른 변형들이 당업자들에게 자명할 것이고, 첨부된 특허청구범위의 범주내에 존재하는 것으로 예상된다.

Claims (14)

1. 경구투여용 고형 약제 제형을 제조하기 위한 제약용 지속-방출성 부형제로서, 상기 제약용 지속-방출성 부형제에 대하여 10 내지 40중량%의 크산탄 검; 수용액의 존재하에 상기 크산탄 검을 교차결합시킬 수 있는 양이온성 교차결합제로서 상기 크산탄 검 대 상기 교차결합제 비율이 1 : 1 내지 3.5 : 1로 사용되는 양이온성 교차결합제로서의 황산칼슘; 및 단당류, 2당류, 다가 알코올, 셀룰로오스, 전분 및 이것들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되며 상기 제약용 서방성 부형제를 기준으로 60 내지 85 중량%를 차지하는 제약용 비활성 희석제로 이루어지고, 건조 배합물 또는 과립 형태인 것을 특징으로 하는 제약용 지속-방출성 부형제.
2. 제1항에 있어서, 상기 제약용 비활성 희석제가 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 프럭토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 크실리톨, 소르비톨 및 이것들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약용 지속-방출성 부형제.
3. 제1항에 있어서, 상기 크산탄 검에 대한 상기 비활성 희석제의 비율이 6 : 1 내지 2 : 1인 것을 특징으로 하는 제약용 지속-방출성 부형제.
4. 제1항에 있어서, 양이온성 교차결합제로서 사용되는 황상칼슘의 양이 상기 지속-방출성 매트릭스에 대하여 1 중량% 내지 20 중량%인 것을 특징으로 하는 제약용 지속-방출성 부형제.
5. 제1항에 있어서, 상기 부형제가 과립형태인 것을 특징으로 하는 제약용 지속-방출성 부형제.
6. 제1항에 있어서, 상기 제약용 비활성 희석제가 직접 압축가능한 형태인 것을 특징으로 하는 제약용 지속-방출성 부형제.
7. 제1항에 있어서, 상기 크산탄 검, 상기 비활성 제약학상 희석제 및 양이온성 교차결합제로서의 황산칼슘이 알킬셀룰로오스, 아크릴산 에스테르 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 왁스, 쉘랙, 제인, 수소첨가 식물성유, 및 이것들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 소수성 물질과 함께 과립화되고, 상기 소수성 물질이 환경 유체내에 노출될 때 상기 겔화제의 수화를 서행시키기에 유효한 양으로 포함된 것을 특징으로 하는 제약용 지속-방출성 부형제.
8. 제7항에 있어서, 상기 소수성 물질이 에틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 제약용 지속-방출성 부형제.
9. 지속방출성 부형제에 대하여 10 내지 40중량%의 크산탄 검; 수용액의 존재하에 상기 크산탄 검을 교차결합시킬 수 있는 양이온성 교차결합제로서 상기 크산탄 검 대 상기 양이온성 교차결합제의 비율이 1 : 1 내지 3.5 : 1인 양이온성 교차결합제로서의 황산칼슘; 및 단당류, 이당류, 다가알코올, 셀룰로오스, 전분 및 이들의 혼합물로부터 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 지속방출형 부형제의 60중량% 내지 85중량%의 비활성 제약용 희석제;를 포함하고, 상기 크산탄 검, 양이온성 교차결합제로서의 황산칼슘 및 비활성 제약용 희석제가 습식과립화 방법에 의해 과립입자로 응집된 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형 제형의 지속-방출성 부형제.
10. 제9항에 있어서, 상기 제약용 비활성 희석제가 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 프럭토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 크실리톨, 소르비톨 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형 제형의 지속-방출성 부형제.
11. 제9항에 있어서, 상기 크산탄 검에 대한 상기 제약용 비활성 희석제의 비율이 6 : 1부터 2 : 1까지인 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형 제형의 지속-방출성 부형제.
12. 제9항에 있어서, 상기 양이온성 교차결합제로서의 황산칼슘의 양이 상기 지속방출성 매트릭스의 1중량% 내지 20중량%인 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형 제형의 지속-방출성 부형제.
13. 크산탄 검; 수용액의 존재하에서 상기 크산탄 검을 교차결합시킬 수 있는 양이온성 교차결합제로서 황산칼슘; 및 단당류, 이당류, 다가알코올, 셀룰로오스, 전분, 및 이들의 혼합물로부터 구성되는 군으로부터 선택된 비활성 제약학상 희석제를 과립화하는 단계; 및 상기 과립화된 혼합물을 건조시켜 개별적인 부형제 입자를 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 지속-방출성 부형제의 제조방법.
14. 제13항에 있어서, 상기 크산탄 검이 과립의 10% 내지 40%이고, 비활성 희석제가 과립의 60중량% 내지 85중량%이며, 상기 크산탄 검 대 상기 양이온성 교차결합제로서의 황산칼슘이 비율이 1 : 1 내지 3.5 : 1인 것을 특징으로 하는 지속-방출성 부형제의 제조방법.