JPH0625073B2 - 直接圧縮できる持効性賦形剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、広範囲の治療的に活性な医薬と共にブレンド
され、そして錠剤化され得る持効性医薬賦形剤生成物を
形成する、直接圧縮できるさらさらした顆粒に関する。

発明の背景 治療的に活性な医薬が直接錠剤化され又は直接的な圧縮
ビークルと共に混合され、そしてその後、直接的に錠剤
化され得る方法を提供するために多くの試みが、医薬業
界においてなされて来た。

ひじょうに少ない数の治療的に活性な医薬が、結晶性又
は粉末化された医薬の許容できない流動特性及び圧縮性
要因のために及びまた、所望する効果を提供するために
必要とされる少量の医薬のために直接錠剤化され得る。
従って、不活性成分、すなわち賦形剤、希釈剤、充填
剤、結合剤及び同様のものを使用することは通常の実施
であり、ここで前記の成分と医薬との組合せが錠剤に直
接圧縮され得る材料を提供する。直接圧縮できる生成物
を供給するためには、これらの賦形剤は、一定の物性、
たとえば流動性、十分な粒度分布、結合能力、許容でき
る嵩密度及び水流密度、及び経口投与に基づいて医薬を
開放するために許容できる溶解特性を有すべきである。

アメリカ特許第 3,639,169号(Broegなど.)は、不溶性又
は可溶性希釈剤、たとえば親水性加水分解性高ポリマ
ー、たとえば親水性多糖類、ヒドロコロイド又はタンパ
ク質性物質のマトリックスに分散されるラクトースから
成る、治療的に活性な医薬のための１つのそのような直
接圧縮できるビークルを開示する。ポリマー、希釈剤及
び水が混合され、そしてその得られた分散液が乾燥せし
められ、フィルムが形成される。この冷却されたフィル
ムはフラグメント化され、所望する粒度に粉砕され、そ
して次に、所望する医薬と共にブレンドされる。

アメリカ特許第 3,079,303号（Raffなど.）に開示され
るもう１つの方法においては、錠剤を製造するための顆
粒状賦形剤が、充填剤50〜98％、砕解剤１〜50％及び結
合剤１〜50％のスラリーを噴霧乾燥せしめることによっ
て調製される。次に、薬物がその賦形剤に添加され、そ
して最終生成物が錠剤化される。徐放性プロフィール、
Broeg など.,Raffなど．により企画されていない目的物
又は他の類似する従来技術を利用する医薬製剤を供給す
ることが所望されるようになって来た。徐放性生成物の
利点は医薬分野においては良く知られており、そして所
望する血液レベルを達成するために必要な投与の回数を
減じることによって、患者のコンプライアンスを高めな
がら長時間にわたってその所望する血液レベル維持する
能力を包含する。

種々の方法によりそれらの目的を達成する徐放性賦形剤
が開発されて来た。たとえばアメリカ特許第 3,629,393
号(Nakamoto)は、徐放性錠剤を供給するために三成分シ
ステムを利用し、ここで脂肪酸の疎水性塩及びポリマー
を含む活性成分の顆粒がヒドロコロイド及びキャリヤー
の顆粒、並びにキャリヤー及び活性剤又は緩衝剤の顆粒
と共に混合され、そして次に錠剤に直接圧縮される。ア
メリカ特許第 3,728,445号(Bardani)は、活性成分と固
体糖賦形剤とを混合し、それをセルロースアセテートフ
タレート溶液により加湿することにより顆粒化し、溶媒
を蒸発し、その顆粒を回収し、そして高圧下で圧縮する
ことによって形成される徐放性錠剤を開示する。この開
示は、使用されるポリマー及び／又はガムのタイプ及び
組合せ、及びそれを混合するための方法にそれらの注目
を集中、そして従って広範囲の医薬のために使用され得
るガム／ポリマー及びびアジュバンドの直接圧縮できる
形を提供していない。

特定の治療的に活性な薬物に向けられる他の徐放性賦形
剤が、従来技術に開示される。

１つのそのような開示、すなわちアメリカ特許第 3,45
6,049号(Hotkoなど)においては、徐放性ベンゾチアジア
ジン利尿性錠剤が、脂肪物質、たとえば水素化植物油、
アルギン酸、顆粒性液体、カリウム塩及びベンゾチアジ
アジンを混合することによって調製される。湿潤物質が
スクリーンされ、乾燥せしめられ、そして次に錠剤に圧
縮される。同様に、アメリカ特許第 4,692,337号Ukigay
aなど.)は、テオフィリンそれぞれ 100部当たりエチル
セルロース５〜 200部を使用し、そして場合によっては
充填剤、たとえばラクトース又は滑剤を含むテオフィリ
ンのための徐放性賦形剤を供給する。前記成分は混合さ
れ、そして錠剤に圧縮成形される。さらにもう１つの例
においては、アメリカ特許第 4,308,251号(Dunn など.)
は、徐放性アスピリン製剤を開示し、ここで錠剤当たり
開放調整剤（セルロースアセテートフタレート）０．８
〜１．６重量％及び浸食促進剤（コーンスターチ）１．
０〜７．５重量％が含まれる。湿潤性顆粒物質が形成さ
れ、乾燥せしめられ、粒子サイズに減じられ、そして錠
剤に圧縮される。

つい最近、種々の薬剤のための徐放性マトリックスを提
供することにおいて種々のヒドロコロイド物質、たとえ
ばヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用に医薬分
野の注目が向けられて来た。

たとえばアメリカ特許第 4,389,393号(Schorなど.)は、
１又は複数のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及
びメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロース及び／又はセルロースの混合物30重量％までの徐
放性キャリヤー基材を開示し、これは薬剤及び他の必要
とされる成分、たとえば結合剤、滑剤、等と共に混合さ
れ、そして次に錠剤化され得る。少なくとも１つのヒド
ロキシプロピルメチルセルロースは、メトキシ16〜24重
量％、ヒドロキシプロピル４〜32重量％を有し、そして
少なくとも50,000の数平均分子量を有すべきである。キ
ャリヤー基材は、固体単位用量形の重量の約1/3 以下を
構成する。

このキャリヤー基材を用いて錠剤を製造するためには、
錠剤製造において一般的である他の成分、たとえば結合
剤、充填剤、砕解剤及び同様のものが必ず含まれるべき
であることがSchor などから理解できる。単に、これら
の追加の成分を含む完結された混合物は、必要な硬度及
び低レベルの脆砕性を有する錠剤を製造するのに十分な
特性を有する。従って、Schor などの開示のキャリヤー
基材は、錠剤形成面に向けられていない。

アメリカ特許第 4,704,285号(Alderman)は、５〜90重量
％のヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル、５
〜75重量％の任意の追加の親水性コロイド、たとえばヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、有効量の活性医薬
及び任意の結合剤、滑剤、充填剤、等を含む固体徐放性
錠剤を開示する。そのヒドロキシプロピルセルロースエ
ーテルは、細かく分粒された粉末の形で存在し、そして
粗粒子を有する同等の組成物よりも長い開放パターを付
与する。しかしながら、Aldermanは、許容できる固体錠
剤を形成するために追加の賦形剤（すなわち充填剤、結
合剤、滑剤及びグリダント）の必要性を認める。好まし
い態様において、これらの賦形剤は、錠剤中に63.5〜94
重量％存在する。

これらの開示において徐放性プロフィールを提供するキ
ャリヤー基材は、他の従来の錠剤化アジュバント、たと
えば結合剤及び同様のものの助けにより錠剤又は固体投
与形に単に圧縮され得、そして従って、最終固体単位投
与形の徐放性面にのみ寄与し、そして錠剤化の面に寄与
していない。換言すれば、これらの個々の開示において
は、まず、錠剤化されるべき活性医薬の物性を決定し、
そしてその後、さらさらし、そして徐放性固体投与単位
に圧縮され得る正しい製剤を製造するためにガム／ポリ
マー及び他のアジュバントの最適な量を決定するために
一連の試験及び誤差実験を通して進めることが必要であ
る。この方法は、時間の浪費であり且つ費用がかかる。

同様に、実質的にいづれかの合成ポリマー、たとえばヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン及びいづれか天然のガム、た
とえばアカシアガム、トラガカントガム、アルギネート
ガム、チトサンガム、キサンテンガム、ペクチン及び今
日までの他のものを含む、今日まで開示される徐放性賦
形剤は、主に徐放性の面に向けられており、そして錠剤
化の面については十分に言及していない。これは、これ
らの材料が、固体単位投与形を形成するために不可欠で
ある必要な物理的形態で入形できないためである。

それらの錠剤化性質について言及される上記のような徐
放性賦形剤の不良点は、たとえば、それらの必然的にひ
じょうに細かな粒子の大きさによるものであり、そして
その性質は流動性に十分に役に立っていない。また、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースポリマー及び同様の
ものは、特に良好な結合剤ではなく、この問題は、他の
好ましくない結合賦形剤又は薬物が製剤に含まれる場合
に増幅される。従って、最終混合物におけるそのような
ポリマーの高百分率では、追加の賦形剤の使用及び実験
を伴わないで、良好な流動性の錠剤配合物を供給するこ
とは、不可能ではないが困難である。

錠剤化の点は、満足できるものではないが、アメリカ特
許第 4,590,062号(Jang)に言及されている。Jangは、疎
水性炭水化物ポリマー１〜96重量部及びワックス４〜99
重量部並びに脂肪酸材料又は中性脂質のマトリックスブ
レンドと組合された活性成分0.01〜99重量部を含む乾燥
したまま直接圧縮される徐放性錠剤を開示する。その錠
剤は、活性成分とマトリックスブレンドとを乾燥ブレン
ドし、そして圧縮することによって製造され得る。しか
しながら、成分のこの組合せは直接的に圧縮できる錠剤
を供給することができるが、その配合者は、包含され得
る広範囲のワックス（その結合及び圧縮性質のために使
用される）が与えられる場合、選択された薬物のために
正しい開放プロフィールを付与するために相当多くの実
験を行なうことを必要とされる。

従って、広範囲の種類の治療的に活性な薬物のために使
用され得る、直接圧縮できるさらさらした徐放性賦形剤
を供給することが本発明の目的である。

比較的可溶性の及び比較的不溶性の治療的に活性な薬物
の両者と共に使用され得る、上記に示された性質を有す
る賦形剤を供給することもまた本発明の目的である。

被膜及び費用のかかる装置の欠乏により比較的安価に製
造される、直接圧縮できるさらさらした徐放性賦形剤を
供給することもまた本発明のもう１つの目的である。

発明の要約 上記言及された目的によれば、本発明は、医薬賦形剤と
して使用するための直接圧縮できるさらさらした徐放性
顆粒を供給し、ここでそれは、ヘテロ多糖及び水溶液の
存在下でそのヘテロ多糖を架橋することができる多糖材
料を含んで成る親水性材料約20重量％〜約70重量％又は
それ以上、及び不活性医薬充填剤約30重量％〜約80重量
％を含んで成る。この賦形剤は、広範囲の治療的に活性
な薬物と共に混合され得、そして次に固体投与形、たと
えば錠剤に直接圧縮され得る。このようにして形成され
た錠剤は、消化され、そして胃液に暴露される場合、薬
物をゆっくりと開放する。薬物に対する賦形剤の量を変
えることによって、徐放性プロフィールが達成され得
る。

ヘテロ多糖は親水性マトリックスに約20重量％〜約80重
量％含まれ、そして多糖材料はそれに約80重量％〜約20
重量％含まれる。好ましくは、ヘテロ多糖：多糖材料の
比は約１：１である。

好ましい態様においては、ヘテロ多糖はキサンテンゴム
又はその誘導体を含んで成る。

さらに好ましい態様においては、多糖材料は、１又は複
数のガラクトマンナンを含んで成る。最っとも好ましく
は、その多糖材料はイナゴマメゴムを含んで成る。

さらにもう１つの好ましい態様においては、不活性医薬
充填剤は、ラクトース、デキストロース、スクロース、
ソルビトール、キシリトール、フルクトース又はそれら
の混合物を含んで成る。

本発明はまた、直接圧縮できる医薬賦形剤として使用す
るための徐放性顆粒も供給し、ここでそれは、ヘテロ多
糖又は類似する性質を有するガム及び水の存在下で前記
ヘテロ多糖を架橋することができる多糖材料を含んで成
り、前記ヘテロ多糖：前記多糖材料の比は約１：１〜約
４：１である。

本発明はまた、経口投与のための徐放性錠剤を供給し、
ここでこれは、（Ｉ）（ａ）ヘテロ多糖；又は（ｂ）ヘ
テロ多糖及びそのヘテロ多糖を架橋することができる架
橋剤；又は（ｃ）（ａ），（ｂ）及び多糖ガムの混合
物；及び（II）錠剤中に約80重量％までの量で含まれる
不活性医薬充填剤；並びに（III）有効量の治療的に活
性な成分を含んで成る。

さらに、本発明は、水中で種々の溶解性を有する治療的
に活性な薬物の調整された開放性のための万能錠剤化賦
形剤を製造するための方法を提供し、ここで前記方法
は、錠剤化される予定である治療的に活性な薬物の溶解
性を決定し；ヘテロ多糖及び水溶液の存在下で前記ヘテ
ロ多糖を架橋することができる多糖を含んで成る親水性
材料30〜約50重量％及び不活性医薬充填剤80重量％まで
を含んで成る予備製造された顆粒化徐放性賦形剤と共に
前記治療的に活性な有効量の薬物を混合し；；薬物の相
対的溶解性、必要とされる薬物の量（投与量）、錠剤の
所望する合計重量、使用される圧縮力、等に依存して、
約１：３〜７の比の前記治療的に活性な薬物：前記親水
性材料を有する最終混合生成物を供給し；そしてその
後、その得られたブレンドを錠剤の形に直接圧縮するこ
とを含んで成る。一般的に、薬物がより溶解性であるほ
ど、その薬物の徐放性を達成するために必要とされる親
水性材料の量が多くなる。

図面の簡単な説明 次の図面は本発明を例示するものであって、本発明の請
求の範囲を限定するものではない。

第１図は、例３〜６により提供される溶解曲線の代表的
なグラフであり； 第２図は、例16〜19により提供される溶解曲線の代表的
なグラフであり； 第３図は、例18，20及び28により提供される溶解曲線の
代表的なグラフであり； 第４図は、比較的Ｃに比較して、例18により提供される
溶解曲線の代表的なグラフであり； 第５図は、例29〜31（異なったpHで）により提供される
溶解曲線の代表的なグラフであり；そして 第６図は、例32〜36の粘度の代表的なグラフである。

詳細な説明 本発明の賦形剤は、広範囲の薬物と共に混合され得る賦
形剤生成物を付与することによって前もって最適化さ
れ、そして許容できる固体投与形を得るために従来技術
の組成物に添加されるべき通常の医薬乾燥又は湿潤結合
剤、充填剤、砕解剤、グリダント等の助を伴わないで固
体投与形に直接圧縮され得る。従って、本発明の賦形剤
は、特定の治療的に活性な薬物のための解放特徴及び錠
剤化性質を最適化するために必要とされる追加の実験を
行なう必要性を実質的に回避する。

換言すれば、本発明は、広範囲の種類の薬物のために所
望する徐放性プロフィールを付与する、予備選択された
割合で成分の組合せを含む新規の徐放性賦形剤生成物を
供給する。従って、賦形剤生成物が本発明に従って親水
性マトリックスに対する割合で活性薬物（及び任意の滑
剤）と共に混合される場合、その得られた混合物は、固
体投与形に直接圧縮され得る。

キサンテンガム、すなわち好ましいヘテロ多糖は、たと
えばキサントモナス コンペストリス(Xanthomonas com
pestris)による発酵により微生物により生成される。高
分子量(10⁶)のヘテロ多糖であるキサンテンガムが最っ
とも好ましい。キサンテンガムは、Ｄ−グルコース、Ｄ
−マンノース、Ｄ−グルクロネートを２．８：２．０：
２．０のモル比で含み、そして約４．７％のアセチルに
より一部アセチル化される。キサンテンガムはまた、ケ
タールとして単一単位のＤ−グルコピロモシル側鎖に結
合される約３％のピルベートを含む。それは温水又は冷
水に溶解し、そしてキサンテンガムの水溶液の粘度は１
〜11の間の溶液のpHの変化によりわずかに影響されるに
過ぎない。

他の好ましいヘテロ多糖類は、キサンテンガムの誘導
体、たとえば脱アシル化されたキサンテンガム、カルボ
キシメチルエーテル及びプロピレングリコールエステル
を包含する。

ヘテロ多糖と架橋することができる本発明に使用される
多糖材料は、ガラクトマンナンすなわちそれぞれマンノ
ース及びガラクトースから構成される多糖を包含する。
ガラクトマンナンとヘテロ多糖との間の相互作用のため
の可能性ある機構は、ヘテロ多糖の螺旋領域とガラクト
マンナンの置換されていないマンノース領域との間の相
互作用を包含する。高い割合の置換されていないマンノ
ース領域を有するガラクトマンナスは、ヘテロ多糖との
より一層の相互作用を達成することが見出された。従っ
て、ガラクトースに対するマンノースのより高い割合を
有するイナゴマメガムは、他のガラクトマンナス、たと
えばグアー及びヒドロキシプロピルグアーに比べて特に
好ましい。

他の多糖ガムもまた、上記成分の他に親水性材料に添加
され得る。これらの追加の成分は、ヘテロ多糖と架橋す
ることができるか又はできない他の多糖ガム、たとえば
アルギネート、トラガカント、アカシア、カラヤ、寒
天、ペクチン、カラジーナン、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、それら
の混合物及び同様のものを含んで成る。

ゲル化のために一般的に必要とされる２種の段階は、親
水性材料を含んで成る高分子の早い水和化及びその後、
ゲルを形成するための前記分子の会合である。従って、
徐放性システムへの適用のために必要とされる親水性ゲ
ルマトリックスの２種の重要な性質は、そのシステムの
早い水和性及び高いゲル強度を有するマトリックスであ
る。徐放性親水性マトリックスを達成するために必要で
あるこれらの２種の重要な性質は、材料の特定の組合せ
により本発明で最大にされる。特に、ヘテロ多糖類、た
とえばキサンテンガムは、早い水和化を提供する卓越し
た水吸上性質を有する。他方、キサンテンガム及び多糖
材料並びにキサンテンガムの安定した螺旋形構造体を架
橋することができる（すなわちガラクトマンナンに置換
されていないマンノース領域を有する）同様のものの組
合せは、マトリックスの予想される粘度よりも高い粘度
（すなわち高いゲル強度）を提供するために相剰的に作
用する。

他の多糖ガム、たとえばアルギン酸誘導体、ヒドロコロ
イド、等もまた、高いゲル強度を有するマトリックスを
製造するためにキサンテンガムと共に相剰的に作用する
と思われる。他の多糖ガムを伴って又は伴わないでのキ
サンテンガム及びイナゴマメガムの組合せが、特に好ま
しい。しかしながら、水溶液に暴露される場合に相剰効
果を生成することが知られているいづれかの多糖ガムの
組合せが、本発明に従って使用され得る。相剰効果と
は、複数の多糖ガムの組合せがいづれか単独のガムによ
り予測される粘度及び水和化よりも高い粘度及び早い水
和化を生成することを意味する。食品においてそのよう
な相剰性を示すことが報告されている多糖ガムの組合せ
の１つの例は、カッパカラゲーン及びガラクトマンナ
ン、たとえばグアーガム及び／又はイナゴマメガムであ
る。さらに、プロピレングリコールアルギネート及びナ
トリウムカルボキシメチルセルロースの組合せがまた、
アメリカ特許第 4,433,000号において、フルーツジュー
スに安定剤として相剰効果を示すことが報告されてい
る。この列挙は限定的でなく、そして多くの他の相剰的
な組合せが当業界において明らかであろう。

キサンテンガム及びイナゴマメガムの約20：１〜約１：
10の比での混合物が、酸性化食品中における０．２〜
０．６重量％の量でしょう液分離を最少にするために有
用であるものとしてアメリカ特許第 3,726,690号(Schup
pner)に開示されている。さらに、キサンテンガム／イ
ナゴマメガムの混合物はSatia からLygomme H96 として
市販されており、そしてシロップ増粘剤、活性成分の懸
濁及びエマルジョン安定化に使用することが好ましい。
しかしながら、キサンテンガム、イナゴマメガム及び不
活性希釈剤の顆粒が活性薬物と共に混合され得、そして
その後、徐放性錠剤を形成するために直接圧縮され得る
ことは当業界において認識されていない。

本発明においては、錠剤の徐放性質が、キサンテンガ
ム：多糖材料（すなわちイナゴマメガム、等）の比が約
１：１である場合に最適化されることが発見されてお
り、但し、親水性材料の約20〜約80重量％の量でのキサ
ンテンガムが許容できる徐放性生成物を付与する。

経口摂取及び胃液との接触に基づいて、本発明に従って
調製された徐放性錠剤は、薬物が開放される親水性ゲル
マトリックスを形成するために膨潤し、そしてゲル化す
る。マトリックスの膨潤は、錠剤の嵩密度の低下を引き
起こし、そして薬物の徐放性を付与するためにゲル塊状
物の胃内容物上での浮動性を可能にするのに必要な浮力
を与える。マトリックス（この大きさは元の錠剤の大き
さに依存する）は相当に膨潤することができ、そして幽
門の開口部近くで阻止される。薬物は錠剤を通して（及
び効果的にゲルマトリックスを通して）分散されるの
で、一定量の薬物がマトリックスの外側の部分の分散又
は浸蝕によりインビボでの単位時間当たりに開放され得
る。この現象は、通常ゼロオーダー開放プロフィール又
はセロオーダー動力学として言及される。この工程は、
続いてすべての薬物が開放されるまで続き、そしてマト
リックスは胃に浮いたまま残存する。本発明の賦形剤、
たとえばキサンテンガムを含んで成るある成分の化学
は、その賦形剤が、薬物の溶解性に対して実質的に不感
受性であり、そして同様に、胃腸管の長さにそってのpH
の変化に対して不感受性である自己−緩衝剤であると思
われることである。さらに、本発明の賦形剤を含んで成
る成分の化学は、ある既知の粘膜付着性物質、たとえば
ポリカルボフィルに類似すると思われる。粘膜付着性質
は、口腔開放システムのために所望される。従って、ゲ
ルシステムが胃腸管においてムチンと実質的に弱く相互
作用し、そしてそれによって、薬物の開放性の一定速度
が達成されるもう１つの態様を付与することが可能であ
る。上記仮説は、論議目的のためにのみ包含され、そし
て本発明の範囲を限定するものではない。

これらの２つの現象、すなわち上記で論ぜられたゲルマ
トリックスの浮力及び粘膜付着性質は、本発明のゲルマ
トリックスが胃腸管内のムチン及び流体と相互作用し、
そして薬物の開放の一定速度を提供する可能な機構であ
る。他の機構も可能であり、そして従って、この仮説は
本発明の範囲を限定するものではない。

いづれか一般的に許容できる溶解性又は不溶性不活性医
薬充填剤（希釈剤）、たとえばスクロース、デキストロ
ース、ラクトース、微結晶セルロース、キシリトール、
フルクトース、ソルビトール、それらの混合物及び同様
のものも使用され得る。しかしながら、好ましくは、溶
解性医薬充填剤、たとえばラクトース、デキストロー
ス、スクロース又はそれらの混合物が使用され得る。

いづれか一般的に許容できる医薬滑剤、たとえばカルシ
ウム又はマグネシウムソープの有効量が、薬物が添加さ
れる時点で又はいづれにしても、固体投与形への圧縮の
前、添加される賦形剤の上記成分に添加され得る。固体
投与形の約０．５〜３重量％の量でのステアリン酸マグ
ネシウムの添加が最っとも好ましい。

親水性材料（すなわちキサンテンガム及びイナゴマメの
混合物）と不活性希釈剤との組合せが生成物の容易な使
用性を提供し、ここで配合者は所望する活性成分及び任
意の滑剤並びに賦形剤をブレンドし、そして次に徐放性
錠剤を形成するためにその混合物を圧縮する必要がある
のみである。賦形剤は、可溶性賦形剤、たとえば圧縮可
能なスクロース、ラクトース又はデキストロースと一緒
にガムの物理的な混合を含んで成るが、但し、賦形剤を
形成するためにガムと通常の（すなわち結晶性）スクロ
ース、ラクトース、デキストロース、等とを顆粒化又は
凝集せしめることが好ましい。顆粒形は、それが流動性
及び圧縮性のために最適化され；それが錠剤化され、カ
プセルに配合され、ペレットを形成するために活性薬物
と共に押出され、そして球体化され得る事実を包含する
一定の利点を有する。

本発明に従って調製された医薬賦形剤は、本発明の賦形
剤の成分は許容できる賦形剤生成物を得るためにいづれ
かの凝集技法により一緒に保持され得るけれども、好ま
しくは、薬物が添加される前、湿潤顆粒化にゆだねられ
る。この技法においては、所望する量のヘテロ多糖、多
糖材料及び不活性充填剤が一緒に混合され、そしてその
後、加湿剤、たとえば水、プロピレングリコール、グリ
セロール、アルコール又は同様のものが添加され、加湿
塊状物を調製される。次に、その加湿塊状物が乾燥せし
められる。次にその乾燥された塊状物が従来の装置によ
り顆粒に粉砕される その後、賦形剤生成物は容易に使用される。その賦形剤
は所望する割合で、治療的に活性な薬物及び任意の滑剤
と共に混合される。次に、その完全な混合物が、均等な
錠剤のバッチを製造するのに十分な量、通常の圧縮圧
力、すなわち約2000〜16000 ポンド／インチ^２で従来の
生産規模錠剤化機械による錠剤化にゆだねられる。しか
しながら、その混合物は、胃液に暴露される場合、その
水和化において続く困難性が存在するような程度に圧縮
されるべきではない。

本発明の顆粒化された賦形剤の平均粒度は、約50ミクロ
ン〜約 400ミクロン、及び好ましくは約 185ミクロン〜
約 265ミクロンの範囲である。顆粒の粒度は臨界ではな
く、重要なパラメーターは、平均粒度の顆粒が医薬的に
許容できる錠剤を形成する直接的に圧縮できる賦形剤の
形成を可能にすべきことである。本発明の顆粒の所望す
るタップ密度及び嵩密度は通常、約０．３〜約０．８ｇ
／mlであり、そして好ましくは約０．５〜約０．７ｇ／
mlの平均密度が好ましい。最良の結果のためには、本発
明の顆粒から形成される錠剤は約６〜約８kgの硬度を有
する。本発明に従って調製された顆粒の平均流れは、約
25〜約40ｇ／秒である。

親水性材料に対する薬物の比が、薬物の相対物な溶解性
及び所望する開放速度に一部基づかれている。たとえ
ば、親水性材料に対する薬物の比は、６〜８時間の投与
製剤が所望される場合、薬物の50％が、蒸留水に約３．
５〜５時間以内に溶解するであろう生成物を得るために
調整され得る。これは、種々の溶解性の広範な薬物のた
めには約１：３〜７の比の薬物：親水性材料を供給する
ことによって達成される。しかしながら、この割合及び
／又は錠剤の合計重量、等を変えることによって、種々
の徐放性プロフィールを達成し、そして約24時間にいく
つかの薬物の溶解性を延ばすことができることは当業者
にとって明らかであろう。薬物が比較的不溶性である場
合、薬物：親水性材料の比はより小さくなる傾向があ
り、そして薬物が比較的溶解性である場合、その比は大
きくなる傾向がある。“比較的不溶性”とは、薬物が１
部の溶質のために約10〜30部の溶媒を必要とするよう
な、アメリカ合衆国薬局方(USP)XXI,7ページに定義され
る溶解性（そこにおいては“溶解性”として記載され
る）を示すことを意味する。本発明の目的のために比較
的不溶性として見なされる薬物の例は、プロプラノール
塩酸塩であり、これは水又はアルコール20mlに約１ｇの
溶解性を有する“比較的溶解性”とは、薬物が１部の溶
質のために約１〜10部の溶媒を必要とするような、USP
XXI,７ページに定義される溶解性（そこにおいては“自
由に溶解する”として記載される）を示すことを意味す
る。本発明の目的のために比較的溶解性として見なされ
る薬物の例は、クロルフェニラミンマレエートであり、
これは水４ml又はアルコール10mlに１ｇの溶解性を有す
る。本発明に使用するために企画された多くの薬物の溶
解性において“極端性”を示すこれらの例が選択され
た。これらの類似するパラメーター内に存在する溶解性
を有する他の薬物の例は、USP XXI,1484〜９ページに見
出される溶解性参照表の多くの源から決定され得る。

本発明の賦形剤生成物はまた、不溶性薬物と共に使用す
るためにも向けられる。“不溶性”とは、薬物が１部の
溶質当たり約30〜1000部の溶媒を必要とするような、US
P XXI,７ページに定義される溶解性（そこにおいては
“控えめに溶解する”及び“わずかに溶解する”として
記載される）を示すことを意味する。そのような情況に
おいては、賦形剤生成物は、その開放性を必要に遅くす
ることよりもむしろ薬物の開放性を調節するように作用
するであろう。そのような不溶性薬物の例はトレオフィ
リンである。

前で言及されたように、本発明の賦形剤生成物は、広範
囲の薬物と共に使用され得る。正確な投与量は広い治療
窓を有する薬物においてひじょうに臨界的でないので、
本発明は特に、適切である。その治療窓は、薬物の最少
有効血液濃度及び最大有効血液濃度及び薬物の毒性濃度
の間の差異として一般的に定義される。

本発明に従って使用され得るそのような薬物の例は、鎮
痛剤、抗ヒスタミン性うつ血除去剤、緩下剤、制酸剤、
ビタミン、抗感染剤、抗炎症剤、抗性物質、血管収縮
剤、血管拡張剤、精神安定剤、刺激剤、たとえば食欲抑
制剤、利尿剤、抗ぜん息剤、抗痙攣剤、抗下痢剤、去痰
剤、粘液溶解剤、せき抑制剤、催眠剤、鎮痛剤及び他の
薬剤を包含する。

好ましい態様の詳細な記載 次の例は本発明の種々の観点を例示する。それらは限定
的でなく、例示的である。

例１ 本発明の徐放性賦形剤は、次のようにして調製される。
まず、スクロース 600ｇ、及びキサンテンガム及びイナ
ゴマメガム約１：１の比での混合物 300ｇ（すべては約
50ミクロン以下の平均粒度を有する粉末形で存在する）
を、グラニュレーター（すなわちチョッパー／羽根車の
組合せを有する高速ミキサー）で２分間ブレンドする。
水約 125mlを、消費される力の鋭い上昇が存在するまで
（約２〜３分）、その混合物に添加する。顆粒の形で存
在するその混合された生成物をグラニュレーターから取
り出し、そして約40〜60℃の温度で24時間、対流空気オ
ーブン中で乾燥せしめる。その乾燥された顆粒を20メッ
シュのスクリーンを通す。その生成物は、徐放性錠剤を
形成するためにいづれかの活性薬物と共に直接の圧縮の
ために適切である徐放性賦形剤として容易に使用され
る。

例２ 本発明の徐放性錠剤は、次のようにして調製される。ま
ず、例１の賦形剤を、Ｖ−ブレンダーで10分間、クロル
フェニラミンマレエートと共にブレンドする。次に、ス
テアリン酸マグネシウムを滑剤として添加し、そしてそ
の混合物をさらに５分間ブレンドする。その混合物の最
終組成は、例１の賦形剤約87.5重量％、クロルフェニラ
ミンマレエート12重量％及びステアリン酸マグネシウム
０．５重量％である。

次に、その混合物を16個の定置を有するStokes RB-2 回
転錠剤プレス上で圧縮し、錠剤の目標重量は 100mgであ
り、そして粉砕強度は約６〜８kgである。

例３〜15 徐放性クロルフェニラミンマレエート錠剤を例１及び２
に示される方法に従って調製する。但し、賦形剤配合物
は、賦形剤の合計量に対する親水性材料（“ガム”とし
て言及される本発明の例の目的のための）の量が20〜50
％と変化するように異なる。個々の例３〜15において
は、ガムは、約１：１の比でのキサンテンガム／イナゴ
マメガムである。例３〜８においては、不活性希釈剤は
デキストロースである。例９〜11においては、不活性希
釈剤はスクロースである。例12及び13における不活性希
釈剤はラクトースであり、そして例14及び15において
は、不活性希釈剤はラクトース／デキストロースの50／
50混合物である。個々の例３〜15においては、錠剤の合
計重量は 100mgである。それぞれ個々の例におけるクロ
ルフェニラミンマレエートの量は12mgであるが、但し、
例８においては、たった８mgの薬物が導入された。

さらに、比較的Ａ及びＢが調製される。例Ａは、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース(Dow Chemical から入手
できる銘柄K15M) 30％及びデキストロース70％を含んで
成る賦形剤を供給する。例13は、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース(Dow Chemical から入手できる銘柄K4M)
30％及びデキストロース70％を含んで成る賦形剤を供給
する。比較例Ａ及びＢは 100mgの錠剤に、12mgのクロル
フェニラミンマレエートを含む。

顆粒を、タップ密度及び嵩密度について試験した。さら
に、顆粒の平均粒度を決定する。その結果は第１表に示
される。その後、例３〜15及び比較例Ａ及びＢで調製さ
れた錠剤を、自動化されたＵＳＰ溶解装置により蒸留水
中での溶解性について試験する。データは、開放される
クロルフェニラミンマレエートの％対時間として表わさ
れる。結果は第２表に示される。

第２表に示される溶解データから見出されるように、例
４〜６，11，13及び15は溶解プロフィールを提供し、そ
れによって薬物の50％が約３．５〜５．５時間で溶解す
る。他方、例３，８，９，10及び14は、薬物の50％が３
時間以内で溶解する溶解プロフィールを生成した。溶解
速度の差異は、ガムに対する薬物の割合（他の基準の他
に、たとえば錠剤中のガムの合計量、等）に関係する。
特に、３．５〜５．５時間での薬物の50％の溶解性は、
１：２．２〜３．８の比での薬物／ガムにより達成さ
れ、そしてそれよりも短い溶解時間は、１：１．５〜
２．２の比での薬物／ガムにより達成される。わずかな
オーバーラップは不活性希釈剤の選択によるものであ
る。比較例Ａ及びＢ（ガムとしてヒドロコロイドのみを
含み、そして本発明のヘテロ多糖及び架橋剤を含まな
い）は、相当量のガムを用いる場合、１〜１．５時間の
Ｔ₅₀を提供する。

第１図は、例３〜６の溶解曲線の代表的なグラフであ
る。そのグラフから見出されるように、親水性材料（す
なわちガム）が錠剤中に30〜50％含まれる例４〜６の溶
解曲線は類似するが、例２（20％のガム）はより早い溶
解速度を示す。他の希釈剤が使用される場合に得られる
溶解曲線及び変えられる錠剤中のガムの％がまた、この
結果に影響を与えた。

例16〜19 徐放性プロプラノロール塩酸塩錠剤を、例１及び２に示
される方法に従って調製する。但し、賦形剤配合物は、
賦形剤の合計量に対する親水性材料（“ガム”として言
及される）の量が40〜50％の間で変化し、そして錠剤の
合計重量が 200〜 350mgで変化するように異なる。個々
の例16〜19においては、ガムは約１：１の比でのキサン
テンガム／イナゴマメガムであり、そしてプロプラノロ
ール塩酸塩の量は20mgである。例16においては、不活性
希釈剤はラクトースである。例17においては、不活性希
釈剤のラクトースとデキストロースの50／50混合物であ
る。最後に、例18及び19においては、不活性希釈剤はそ
れぞれデキストロース及びスクロースである。

生成される顆粒を、タップ密度及び嵩密度について試験
する。さらに、顆粒の平均粒度を決定する。その結果は
第３表に示される。その後、生成された錠剤を、自動化
されたＵＳＰ溶解装置により蒸留水中での溶解性につい
て試験する。データは、開放されるプロプラノロール塩
酸塩の％対時間として表わされる。その結果は第４表に
示される。

第４表に示される溶解データから見出されるように、そ
れぞれ例16〜19は、薬物の50％が８．５〜10時間で開放
される溶解プロフィールを提供した。再び、溶解速度
は、薬物：ガムの比に関係し、そしてわずかな変動は不
活性希釈剤の選択によるものである。薬物／ガムの比に
影響を及ぼすことにおける錠剤の合計重量の重要性がま
た示される。

第２図は、例16〜19で得られた溶解曲線の代表的なグラ
フである。

例20〜28 本発明の種々の観点、たとえばキサンテンガム／イナゴ
マメガムの混合物への追加の多糖ガムの添加及びキサン
テンガム：イナゴマメガムの比の変動を例示する徐放性
プロプラノロール錠剤を、例１及び２に示される方法に
従って調製する。例20〜22においては、キサンテンガム
／イナゴマメガムの相対的百分率はそれぞれ約０／100
，25／75及び75／25である。例23及び24においては、
親水性マトリックスの50％がプロピレングリコールアル
ギネート(PGA) であり、そして50％が１：１の比でのキ
サンテンガム／イナゴマメガムである。例25及び26は例
23に類似するが、但しプロピレングリコールアルギネー
トがそれぞれヒドロキシプロピルメチルセルロース15Ｍ
及び 100Ｍ（両者はDow Chemicalから入手できる）によ
り交換される。例27はまた、例23に類似するが、但しプ
ロピレングリコールアルギネートがアルギン酸ナトリウ
ムにより交換されている。例28においては、賦形剤はキ
サンテンガムのみを含む。例20〜28のそれぞれにおいて
は、不活性希釈剤はデキストロースである。賦形剤混合
物に、20mgのプロプラノロール塩酸塩が添加される。例
20〜27のそれぞれで生成される錠剤は 350mgの重量であ
る。

比較例Ｃにおいては、賦形剤はヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース30重量％及びデキストロース70重量％であ
る。比較例Ｃの錠剤はまた 350mgの重さであり、そして
プロプラノロール塩酸塩20mgを含む。第５表は、例20〜
28及び比較例Ｃに使用されるガムを示す。

例20〜28及び比較例Ｃの錠剤の溶解性が、自動化された
ＵＳＰ溶解装置により蒸留水中で試験される。その結果
は第６表に示される。

第３図は、例18（１：１の比でのキサンテンガム／イナ
ゴマメガム）、例20(100％イナゴマメガム)及び例28(10
0％キサンテンガム)により供給される溶解曲線の代表的
なグラフである。グラフから、例28についてのＴ₅₀は例
20についてのＴ₅₀よりも長いことが見出される。しかし
ながら、例28についてのＴ₉₀は、例20についてのＴ₉₀よ
りも短い。この結果は、キサンテンガムはイナゴマメガ
ムよりもすばやく湿潤するが（それによってすばやい形
成ゲルを提供する）、しかしイナゴマメガムほど良好な
ゲル強度を有しない事実によるかも知れない。キサンテ
ンガム／イナゴマメガムの組合せは、すばやく湿潤し、
そして高いゲル強度を有する賦形剤を供給する。例18に
より提供されるＴ₅₀は、例20又は28のいづれかのＴ₅₀よ
りも長い。例18のＴ₉₀はまた、キサンテンガムのみより
もガスの組合せにより得られた改良されたゲル強度に影
響を及ぼす。

第４図は、比較例Ｃ（ガムはヒドロキシプロピルメチル
セルロースである）に比較して例18の溶解曲線を示す代
表的なもう１つのグラムである。このグラフは、従来技
術の親水性ゲルマトリックス形成剤に比較してキサンテ
ンガム／イナゴマメガムの組合せの相剰効果を示す。こ
の現象の１つの可能性のある説明は、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースがすばやく湿潤せず又は例18で使用
されるガスほど強いゲルマトリックスも形成せず、そし
て従って十分な徐放性プロフィールを提供しないことで
ある。

例29〜31 プロプラノロール塩酸塩錠剤を、例１及び２に示される
方法に従って調製する。例29〜31の錠剤は 350mgの合計
重量（その20mgが薬物である）を有する。賦形剤は、40
％のガム（１：１の比でのキサンテンガム／イナゴマメ
ガム）及び60％の不活性希釈剤（ラクトース）を含む。
薬物／ガムの比は約１：６．５である。

例29においては、錠剤の溶解性は、６．８のpHを有する
水溶液中で測定された。例30においては、錠剤の溶解性
は蒸留水（pH＝７）中で測定された。例31においては、
錠剤の溶解性は２のpHを有する酸性溶液中で測定され
た。

次に例29〜31の錠剤を、種々のpH（蒸留水、pH２、pH
６．８）を有する環境においてそれらの溶解速度を決定
するために測定する。その結果、時間に対する溶解され
た薬物の百分率の代表的なグラフである第５図に示され
る。

第５図から見出されるように、pH６．８及びpH２におけ
る錠剤の溶解時間はかなり接近するが、しかし緩衝化さ
れていない蒸留水における溶解時間は類似するプロフィ
ールを提供しない。代表的なグラフから、薬物（この場
合、プロプラノロール）の溶解性は、pHがひじょうに異
なる場合でさえ、本発明の賦形剤のpHに対する相対的な
非感受性によりイオン性溶液においてひじょうに変化し
ないことが結論づけられる。

例32〜36 徐放性賦形剤を、例１に示される方法に従って調製す
る。例32〜36の個々の賦形剤は、デキストロース及び
１：１の比でのキサンテンガム／イナゴマメガムを含
む。例32〜36の賦形剤の合計重量に比べてのガムの百分
率は、それぞれ30％、40％、50％、60％及び70％であ
る。賦形剤の粘度を、ブルックフィールド粘度計により
＃２の針を用いて４種の異なったＲＰＭで測定する。そ
の結果は第６図に示される。そのグラフから見出される
ように、賦形剤に含まれるガムの百分率が上昇するにつ
れて、粘度も上昇する。

前述の理論は説明の目的によってのみ提供され、そして
それは本発明を限定するものではない。

上記例は限定的でない。本発明の多くの他の変法は当業
者に明らかであり、そして請求の範囲内にある。

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】医薬賦形剤として使用するための直接圧縮
   できるさらさらした徐放性顆粒であって、 ヘテロ多糖及び水溶液の存在下で前記ヘテロ多糖を架橋
   することができる多糖材料を含んで成る親水性材料約20
   〜約60重量％、及び 不活性医薬充填剤約40〜約80重量％を含んで成る顆粒。
2. 【請求項２】前記親水性材料中に、前記ヘテロ多糖が約
   10〜約90重量％含まれ、そして前記多糖材料が約90〜約
   10重量％含まれる請求の範囲第１項記載の顆粒。
3. 【請求項３】前記ヘテロ多糖がキサンテンガム又はその
   誘導体を含んで成る請求の範囲第２項記載の顆粒。
4. 【請求項４】前記多糖材料がガラクトマンナンを含んで
   成る請求の範囲第３項記載の顆粒。
5. 【請求項５】前記キサンテンガム：前記ガラクトマンナ
   ンの比が約１：１である請求の範囲第４項記載の顆粒。
6. 【請求項６】前記ガラクトマンナンがイナゴマメガムを
   含んで成る請求の範囲第５項記載の顆粒。
7. 【請求項７】前記不活性医薬充填剤が単糖、二糖、多価
   アルコール又はそれらの混合物を含んで成る請求の範囲
   第６項記載の顆粒。
8. 【請求項８】前記不活性医薬充填剤がラクトース、デキ
   ストロース、スクロース、フルクトース、微小結晶性セ
   ルロース、キシリトール、ソルビトール又はそれらの混
   合物を含んで成る請求の範囲第７項記載の顆粒。
9. 【請求項９】治療的に活性な成分の有効量が添加される
   請求の範囲第１項記載の顆粒。
10. 【請求項１０】治療的に活性な成分の有効量が添加さ
    れ、そしてその得られた混合物が固形錠剤を形成するた
    めに圧縮される請求の範囲第１項記載の顆粒。
11. 【請求項１１】前記治療的に活性な成分の50％を開放す
    るために、少なくとも３．５時間を必要とする請求の範
    囲第10項記載の顆粒。
12. 【請求項１２】前記顆粒の平均粒度が約 185〜約 250ミ
    クロンである請求の範囲第11項記載の顆粒。
13. 【請求項１３】前記親水性マトリックスが、トラガカン
    ト、アカシア、カラヤ、アルギネート、寒天、ペクチ
    ン、グアー、ヒドロキシプロピルグアー、カラジーナ
    ン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
    プロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメ
    チルセルロース、ポリビニルピロリドン、前記のいづれ
    かの混合物又は同様のものを含んで成る第二多糖材料を
    さらに含んで成る請求の範囲第４項記載の顆粒。
14. 【請求項１４】治療的に活性な成分の有効量を添加し、
    そしてその得られた混合物をカプセルに埋める請求の範
    囲第１項記載の顆粒。
15. 【請求項１５】治療的に活性な成分の有効量を添加し、
    そしてその得られた混合物が、固形投与形として供給さ
    れる場合、ゼロオーダーに調整された開放性を提供する
    請求の範囲第１項記載の顆粒。
16. 【請求項１６】直接的に圧縮できる医薬賦形剤として使
    用するためのさらさらした徐放性顆粒であって、ヘテロ
    多糖及び水溶液中で前記ヘテロ多糖を架橋することがで
    きる有効量の架橋剤を含んで成る顆粒。
17. 【請求項１７】前記ヘテロ多糖がキサンテンガムを含ん
    で成り、そして前記架橋剤がイナゴマメガムを含んで成
    り、そしてそれらは約１：１の比で存在する請求の範囲
    第16項記載の顆粒。
18. 【請求項１８】不活性医薬充填剤をさらに含んで成る請
    求の範囲第16項記載の顆粒。
19. 【請求項１９】治療的に活性な成分の有効量を添加し、
    そしてその得られた混合物が、固形投与形として供給さ
    れる場合、ゼロオーダーに調整された開放性を提供する
    請求の範囲第18項記載の顆粒。
20. 【請求項２０】経口投与のための徐放性錠剤であって、 （Ｉ）(a)ヘテロ多糖；又は (b)ヘテロ多糖及び該ヘテロ多糖を架橋することができ
    る架橋剤；又は (c)(a)，(b)及び多糖ガムの混合物を含んで成る親水性
    材料約20〜約60重量％；及び （II）不活性医薬充填剤約80重量％まで；並びに （III）有効量の治療的に活性な成分を含んで成る直接
    的に圧縮できるさらさらした顆粒を含んで成る錠剤。
21. 【請求項２１】前記ヘテロ多糖がキサンテンガムを含ん
    で成り、前記架橋剤がガラクトマンナンを含んで成り、
    そしてキサンテンガム：イナゴマメガムの比が約１：１
    である請求の範囲第20項記載の錠剤。
22. 【請求項２２】前記多糖ガムが、トラガカント、アカシ
    ア、カラヤ、アルギネート、寒天、ペクチン、グアー、
    ヒドロキシプロピルグアー、カラジーナン、ヒドロキシ
    プロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
    ース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
    ス、ポリビニルピロリドン、前記いづれかの混合物又は
    同様のものを含んで成る第二多糖材料をさらに含んで成
    る請求の範囲第20項記載の顆粒。
23. 【請求項２３】前記活性成分：前記親水性材料の比が約
    １：３〜約１：７である請求の範囲第20項記載の錠剤。
24. 【請求項２４】比較的溶解性の又は不溶性の治療的に活
    性な薬物の調整された開放性のための、さらさらし、そ
    して直接的に圧縮できる万能錠剤化顆粒賦形剤を製造す
    るための方法であって、 錠剤化される予定である治療的に活性な薬物の溶解性を
    決定し； ヘテロ多糖及び胃液の存在下で前記ヘテロ多糖を架橋す
    ることができる多糖を含んで成る親水性材料30〜約50重
    量％及び不活性医薬充填剤約50〜約70重量％を含んで成
    る予備製造された顆粒化徐放性賦形剤と共に前記治療的
    に活性な有効量の薬物を混合し； 前記錠剤が胃液に暴露される場合、ゲルマトリックスが
    形成されるように、及び胃液への暴露の後、少なくとも
    ３．５時間が前記治療的に活性な薬物の50％の開放のた
    めに必要とされるように、約１：３〜７の比での前記治
    療的に活性な薬物：前記親水性材料を有する最終混合生
    成物を供給し；そして その後、錠剤を形成するためにその得られたブレンドを
    直接圧縮することを含んで成る方法。
25. 【請求項２５】前記ヘテロ多糖がキサンテンガムであ
    り、そして前記多糖がイナゴマメガムであり、そしてそ
    れらが１：１の比で存在する請求の範囲第24項記載の方
    法。