JPH04501713A

JPH04501713A - 直接圧縮できる持効性賦形剤

Info

Publication number: JPH04501713A
Application number: JP1510135A
Authority: JP
Inventors: バイチウォル，アナンド，アール．; スタニフォース，ジョン，エヌ．
Original assignee: エドワード　メンデル　カンパニー，インコーポレイティド
Priority date: 1988-09-19
Filing date: 1989-09-14
Publication date: 1992-03-26
Anticipated expiration: 2009-04-06
Also published as: EP0360562B2; US4994276A; ATE91887T1; AU4305789A; IE65170B1; EP0360562B1; ES2059778T3; CA1339082C; JPH0625073B2; WO1990003165A1; EP0360562A2; IE892968L; DE68907835T2; DE68907835T3; AU623182B2; ES2059778T5; EP0360562A3; DE68907835D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】官　で　る　ｔ　゛　ノ鼾園１本発明は、広範囲の治療的に活性な医薬と共にブレンドされ、そして錠剤化され得る特効性医薬賦形剤生成物を形成する、直接圧縮できるさらさらした顆粒に関する。

主皿夏宜ｉ治療的に活性な医薬が直接錠剤化され又は直接的な圧縮ビークルと共に混合され、そしてその後、直接的に錠剤化され得る方法を提供するために多くの試みが、医薬業界においてなされて来た。

ひじょうに少ない数の治療的に活性な医薬が、結晶性又は粉末化された医薬の許容できない流動特性及び圧縮性要因のために及びまた、所望する効果を提供するために必要とされる少量の医薬のために直接錠剤化され得る。従って、不活性成分、すなわち賦形剤、希釈剤、充填剤、結合剤及び同様のものを使用することは通常の実施であり、ここで前記の成分と医薬との組合せが錠剤に直接圧縮され得る材料を提供する。

直接圧縮できる生成物を供給するためには、これらの賦形剤は、一定の物性、たとえば流動性、十分な粒度分布、結合能力、許容できる嵩密度及び水流密度、及び経口投与に基づいて医薬を開放するために許容できる溶解特性を有すべきであアメリカ特許第３．６３９．１６９号（Ｂｒｏｅｇなと、）は、不溶性又は可溶性希釈剤、たとえば親水性加水分解性高ポリマー、たとえば親水性多糖類、ヒドロコロイド又はタンパク質性物質のマトリックスに分散されるラクトースから成る、治療的に活性な医薬のための１つのそのような直接圧縮できるビークルを開示する。ポリマー、希釈剤及び水が混合され、そしてその得られた分散液が乾燥せしめられ、フィルムが形成される。

この冷却されたフィルムはフラグメント化され、所望する粒度に粉砕され、そして次に、所望する医薬と共にブレンドされる。

アメリカ特許第３，０７９，３０３号（Ｒａｆｆなど、）に開示されるもう１つの方法においては、錠剤を製造するための顆粒状賦形剤が、充填剤５０〜９８％、砕解剤１〜５０％及び結合剤１〜５０％のスラリーを噴霧乾燥せしめることによって調製される０次に、薬物がその賦形剤に添加され、そして最終生成物が錠剤化される。徐放性プロフィール、Ｂｒｏｅｇなと、、Ｒａｆｆなど、により企画されていない目的物又は他の類似する従来技術を利用する医薬製剤を供給することが所望されるようになって来た。徐放性生成物の利点は医薬分野においては良く知られており、そして所望する血液レベルを達成するために必要な投与の回数を減じることによりて、患者のコンプライアンスを高めながら長時間にわたってその所望する血液レベル維持する能力を包含する。

種々の方法によりそれらの目的を達成する徐放性賦形剤が開発されて来た。たとえばアメリカ特許第３．６２９．３９３号（Ｎａｋ−ａｍ＋ｏ　ｔｏ）は、徐放性錠剤を供給するために三成分システムを利用し、ここで脂肪酸の疎水性塩及びポリマーを含む活性成分の顆粒がヒドロコロイド及びキャリヤーの顆粒、並びにキャリヤー及び活性剤又は緩衝剤の顆粒と共に混合され、そして次に錠剤に直接圧縮される。アメリカ特許第３．７２８，４４５号（Ｂａｒｄａｎｉ）は、活性成分と固体糖賦形剤とを混合し、それをセルロースアセテートフタレート溶液により加湿することにより顆粒化し、溶媒を蒸発し、その顆粒を回収し、そして高圧下で圧縮することによって形成される徐放性錠剤を開示する。この開示は、使用されるポリマー及び／又はガムのタイプ及び組合せ、及びそれを混合するための方法にそれらの注目を集中し、そして従って広範囲の医薬のために使用され得るガム／ポリマー及びアジュバントの直接圧縮できる形を提供していない。

特定の治療的に活性な薬物に向けられる他の徐放性賦形剤が、従来技術に開示される。

１つのそのような開示、すなわちアメリカ特許第３．４５６，０４９号（Ｈｏｔｋｏなと）においては、徐放性ベンゾチアジアジン利尿性錠剤が、脂肪物質、たとえば水素化植物油、アルギン酸、顆粒性液体、カリウム塩及びベンゾチアジアジンを混合することによって調製される。湿潤物質がスクリーンされ、乾燥せしめられ、そして次に錠剤に圧縮される。同様に、アメリカ特許第４，６９２，３３７号（Ｕｋｉｇａｙａなど、）は、テオフィリンそれぞれ１００部当たりエチルセルロース５〜２００部を使用し、そして場合によっては充填剤、たとえばラクトース又は滑剤を含むテオフィリンのための徐放性賦形剤を供給する。前記成分は混合され、そして錠剤に圧縮成形される。さらにもう１つの例においては、アメリカ特許第４，３０８．２５１号（Ｄｕｎｎなと、）は、徐放性アスピリン製剤を開示し、ここで錠剤当たり開放調整剤（セルロースアセテートフタレー））０．８〜１．６重量％及び浸食促進剤（コーンスターチ）１．０〜７．５重量％が含まれる。湿潤性顆粒物質が形成され、乾燥せしめられ、粒子サイズに減じられ、そして錠剤に圧縮される。

つい最近、種々の薬剤のための徐放性マトリックスを提供することにおいて種々のヒドロコロイド物質、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用に医薬分野の注目が向けられて来た。

たとえばアメリカ特許第４，３８９．３９３号（Ｓｃｈｏｒなど、）は、１又は複数のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はセルロースの混合物３０重量％までの徐放性キャリヤー基材を開示し、これは薬剤及び他の必要とされる成分、たとえば結合剤、滑剤、等と共に混合され、そして次に錠剤化され得る。少なくとも１つのヒドロキシプロピルメチルセルロースは、メトキシ１６〜２４重量％、ヒドロキシプロピル４〜３２重量％を有し、そして少なくとも５０，０００の数平均分子量を有すべきである。キャリヤー基材は、固体単位用量形の重量の約１７３以下を構成する。

このキャリヤー基材を用いて錠剤を製造するためには、錠剤製造において一般的である他の成分、たとえば結合剤、充填剤、砕解剤及び同様のものが必ず含まれるべきであることが５ｃｈｏｒなどから理解できる。単に、これらの追加の成分を含む完結された混合物は、必要な硬度及び低レベルの脆砕性を有する錠剤を製造するのに十分な特性を有する。従って、５ｃｈｏｒなどの開示のキャリヤー基材は、錠剤形成面に向けられていない。

アメリカ特許第４，７０４，２８５号（Ａｌｄｅｒｍａｎ）は、５〜９０重量％のヒドロキシプロピルセルロースエーテル、５〜７５ｔ１％の任意の追加の親水性コロイド、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、有効量の活性医薬及び任意の結合剤、滑剤、充填剤、等を含む固体徐放性錠剤を開示する。そのヒドロキシプロピルセルロースエーテルは、細かく分粒された粉末の形で存在し、そして粗粒子を有する同等の組成物よりも長い開放パターを付与する。しかしながら、Ａｌｄｅｒｍａｎは、許容できる固体錠剤を形成するために追加の賦形剤（すなわち充填剤、結合剤、滑剤及びグリダント）の必要性を認める。

好ましい態様において、これらの賦形剤は、錠剤中に６３．５〜９４重量％存在する。

これらの開示において徐放性プロフィールを提供するキャリヤー基材は、他の従来の錠剤化アジュバント、たとえば結合剤及び同様のものの助けにより錠剤又は固体投与形に単に圧縮され得、そして従って、最終固体単位投与形の徐放性面にのみ寄与し、そして錠剤化の面に寄与していない。換言すれば、これらの個々の開示においては、まず、錠剤化されるべき活性医薬の物性を決定し、そしてその後、さらさらし、そして徐放性固体投与単位に圧縮され得る正しい製剤を製造するためにガム／ポリマー及び他のアジュバントの最適な量を決定するために一連の試験及び誤差実験を通して進めることが必要である。この方法は、時間の浪費であり且つ費用がかかる。

同様に、実質的にいづれかの合成ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びいづれか天然のガム、たとえばアカシアガム、トラガカントガム、アルギネートガム、チトサンガム、キサンチンガム、ペクチン及び今日までの他のものを含む、今日まで開示される徐放性賦形剤は、主に徐放性の面に向けられており、そして錠剤化の面については十分に言及していない。これは、これらの材料が、固体単位投与形を形成するために不可欠である必要な物理的形態で入手できないためである。

それらの錠剤化性質について言及される上記のような徐放性賦形剤の不良点は、たとえば、それらの必然的にひじょうに細かな粒子の大きさによるものであり、そしてその性質は流動性に十分に役に立っていない。また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー及び同様のものは、特に良好な結合剤ではなく、この問題は、他の好ましくない結合賦形剤又は薬物が製剤に含まれる場合に増幅される。従って、最終混合物におけるそのようなポリマーの高百分率では、追加の賦形剤の使用及び実験を伴わないで、良好な流動性の錠剤配合物を供給することは、不可能ではないが困難である。

錠剤化の点は、満足できるものではないが、アメリカ特許第４．５９０．０６２号（Ｊａｎｇ）に言及されている。Ｊａｎｇは、疎水性炭水化物ポリマー１〜９６重量部及びワックス４〜９９重量部並びに脂肪酸材料又は中性脂質のマトリックスブレンドと組合された活性成分０．０１〜９９重量部を含む乾燥したまま直接圧縮される徐放性錠剤を開示する。その錠剤は、活性成分とマトリックスブレンドとを乾燥ブレンドし、そして圧縮することによって製造され得る。しかしながら、成分のこの組合せは直接的に圧縮できる錠剤を供給することができるが、その配合者は、包含され得る広範囲のワックス（その結合及び圧縮性質のために使用される）が与えられる場合、選択された薬物のために正しい開放プロフィールを付与するために相当多くの実験を行なうことを必要とされる。

従って、広範囲の種類の治療的に活性な薬物のために使用され得る、直接圧縮できるさらさらした徐放性賦形剤を供給することが本発明の目的である。

比較的可溶性の及び比較的不溶性の治療的に活性な薬物の両者と共に使用され得る、上記に示された性質を有する賦形剤を供給することもまた本発明の目的である。

被膜及び費用のかかる装置の欠乏により比較的安価に製造される、直接圧縮できるさらさらした徐放性賦形剤を供給することもまた本発明のもう１つの目的である。

発１扛と１立上記言及された目的によれば、本発明は、医薬賦形剤として使用するための直接圧縮できるさらさらした徐放性顆粒を供給し、ここでそれは、ヘテロ多糖及び水溶液の存在下でそのヘテロ多糖を架橋することができる多糖材料を含んで成る親水性材料約２０重量％〜約７０重量％又はそれ以上、及び不活性医薬充填剤約３０重量％〜約８０重量％を含んで成る。この賦形剤は、広範囲の治療的に活性な薬物と共に混合され得、そして次に固体投与形、たとえば錠剤に直接圧縮され得る。このようにして形成された錠剤は、消化され、そして胃液に暴露される場合、薬物をゆっくりと開放する。薬物に対する賦形剤の量を変えることによって、徐放性プロフィールが達成され得る。

ヘテロ多糖は親水性マトリックスに約２０重量％〜約８０重量％含まれ、そして多糖材料はそれに約８０重量％〜約２０重量％含まれる。好ましくは、ヘテロ多糖；多糖材料の比は約１：１である。

好ましい態様においては、ヘテロ多糖はキサンチンゴム又はその誘導体を含んで成る。

さらに好ましい態様においては、多糖材料は、１又は複数のガラクトマンナンを含んで成る。最っとも好ましくは、その多糖材料はイナゴマメゴムを含んで成る。

さらにもう１つの好ましい態様においては、不活性医薬充填剤は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース又はそれらの混合物を含んで成る。

本発明はまた、直接圧縮できる医薬賦形剤として使用するための徐放性顆粒も供給し、ここでそれは、ヘテロ多糖又は類似する性質を有するガム及び水の存在下で前記へテロ多糖を架橋することができる多糖材料を含んで成り、前記へテロ多糖：前記多糖材料の比は約１：１〜約４：１である。

本発明はまた、経口投与のための徐放性錠剤を供給し、ここでこれは、（１）（ａ　）へテロ多糖；又は（ｂ）へテロ多糖及びそのヘテロ多糖を架橋することができる架橋剤；又は（ｃ）（ａ）、（ｂ）及び多糖ガムの混合物；及び（ｎ）錠剤中に約８０重量％までの量で含まれる不活性医薬充填剤；並びに（］Ｉ［）有効量の治療的に活性な成分を含んで成る。

さらに、本発明は、水中で種々の溶解性を有する治療的に活性な薬物の調整された開放性のための万能錠剤化賦形剤を製造するための方法を提供し、ここで前記方法は、錠剤化される予定である治療的に活性な薬物の溶解性を決定し；ヘテロ多糖及び水溶液の存在下で前記へテロ多糖を架橋することができる多糖を含んで成る親水性材料３０〜約５０重量％及び不活性医薬充填剤８０重量％まで；薬物の相対的溶解性、必要とされる薬物の量（投与量）、錠剤の所望する合計重量、使用される圧縮力、等に依存して、約１；３〜７の比の前記治療的に活性な薬物：前記親水性材料を有する最終混合生成物を供給し；そしてその後、その得られたブレンドを錠剤の形に直接圧縮することを含んで成る。一般的に、薬物がより溶解性であるほど、その薬物の徐放性を達成するために必要とされる親水性材料の量が多（なる。

２皿■呈垂星に皿次の図面は本発明を例示するものであって、本発明の請求の範囲を限定するものではない。

第１図は、例３〜６により提供される溶解曲線の代表的なグラフであり；第２図は、例１６〜１９により提供される溶解曲線の代表的なグラフであり；第３図は、例１８　、２０及び２８により提供される溶解曲線の代表的なグラフであり；第４図は、比較的Ｃに比較して、例１８により提供される溶解曲線の代表的なグラフであり；第５図は、例２９〜３１（異なったｐＨで）により提供される溶解曲線の代表的なグラフであり；そして第６図は、例３２〜３６の粘度の代表的なグラフである。

註旦星に肌本発明の賦形剤は、広範囲の薬物と共に混合され得る賦形剤生成物を付与することによって前もって最適化され、そして許容できる固体投与形を得るために従来技術の組成物に添加されるべき通常の医薬乾燥又は湿潤結合剤、充填剤、砕解剤、グリダント等の助を伴わないで固体投与形に直接圧縮され得る。従って、本発明の賦形剤は、特定の治療的に活性な薬物のための解放特徴及び錠剤化性質を最適化するために必要とされる追加の実験を行なう必要性を実質的に回避する。

換言すれば、本発明は、広範囲の種類の薬物のために所望する徐放性プロフィールを付与する、予備選択された割合で成分の組合せを含む新規の徐放性賦形剤生成物を供給する。

従って、賦形剤生成物が本発明に従って親水性マトリックスに対する割合で活性薬物（及び任意の滑剤）と共に混合される場合、その得られた混合物は、固体投与形に直接圧縮され得る。

キサンチンガム、すなわち好ましいヘテロ多糖は、たとえばキサントモナス　コンペストリス（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ　ｃｏｍｐｅｓｔ−ｒｉｓ）による発酵により微生物により生成される。高分子量（１０’）のへテロ多糖であるキサンチンガムが最っとも好ましい。キサンチンガムは、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−グルクロネートを２．８：２．０：２．０のモル比で含み、そして約４．７％のアセチルにより一層アセチル化される。キサンチンガムはまた、ケタールとして単一単位のＤ−グルコピロモシル側鎖に結合される約３％のピルベートを含む。それは温水又は冷水に溶解し、そしてキサンチンガムの水溶液の粘度は１〜１１の間の溶液のｐＨの変化によりわずかに影響されるに過ぎない。

他の好ましいヘテロ多糖類は、キサンチンガムの誘導体、たとえば脱アシル化されたキサンチンガム、カルボキシメチルエーテル及びプロピレングリコールエステルを包含する。

ヘテロ多糖と架橋することができる本発明に使用される多糖材料は、ガラクトマンナンすなわちそれぞれマンノース及びガラクトースから構成される多糖を包含する。ガラクトマンナンとへテロ多糖との間の相互作用のための可能性ある機構は、ヘテロ多糖の螺旋領域とガラクトマンナンの置換されていないマンノース領域との間の相互作用を包含する。高い割合の置換されていないマンノース領域を有するガラクトマンナスは、ヘテロ多糖とのより一層の相互作用を達成することが見出された。従って、ガラクトースに対するマンノースのより高い割合を有するイナゴマメガムは、他のガラクトマンナス、たとえばグアー及びヒドロキシプロピルグアーに比べて特に好ましい。

他の多糖ガムもまた、上記成分の他に親水性材料に添加され得る。これらの追加の成分は、ヘテロ多糖と架橋することができるか又はできない他の多糖ガム、たとえばアルギネート、トラガカント、アカシア、カラヤ、寒天、ペクチン、カラジーナン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、それらの混合物及び同様のものを含んで成る。

ゲル化のために一般的に必要とされる２種の段階は、親水性材料を含んで成る高分子の早い水和化及びその後、ゲルを形成するための前記分子の会合である。従って、徐放性システムへの適用のために必要とされる親水性ゲルマトリックスの２種の重要な性質は、そのシステムの早い水和性及び高いゲル強度を有するマトリックスである。徐放性親水性マトリックスを達成するために必要であるこれらの２種の重要な性質は、材料の特定の組合せにより本発明で最大にされる。特に、ヘテロ多糖類、たとえばキサンチンガムは、早い水和化を提供する卓越した水吸上性質を有する。他方、キサンチンガム及び多糖材料並びにキサンチンガムの安定した螺旋形構造体を架橋することができる（すなわちガラクトマンナンに置換されていないマンノース領域を有する）同様のものの組合せは、マトリックスの予想される粘度よりも高い粘度（すなわち高いゲル強度）を提供するために相剰的に作用する。

他の多糖ガム、たとえばアルギン酸誘導体、ヒドロコロイド、等もまた、高いゲル強度を有するマトリックスを製造するためにキサンチンガムと共に相剰的に作用すると思われる。

他の多糖ガムを伴って又は伴わないでのキサンチンガム及びイナゴマメガムの組合せが、特に好ましい。しかしながら、水溶液に暴露される場合に相剰効果を生成することが知られているいづれかの多糖ガムの組合せが、本発明に従って使用され得る。相剰効果とは、複数の多糖ガムの組合せがいづれか単独のガムにより予測される粘度及び水和化よりも高い粘度及び早い水和化を生成することを意味する。食品においてそのような相剰性を示すことが報告されている多糖ガムの組合せの１つの例は、カッパカラゲーン及びガラクトマンナン、たとえばグアーガム及び／又はイナゴマメガムである。さらに、プロピレングリコールアルギネート及びナトリウムカルボキシメチルセルロースの組合せがまた、アメリカ特許第４．４３３．０００号において、フルーツジュースに安定剤として相剰効果を示すことが報告されている。この列挙は限定的でなく、そして多くの他の相剰的な組合せが当業界において明らかであろう。

キサンチンガム及びイナゴマメガムの約２０８１−約１：１０の比での混合物が、酸性化食品中における０、　２〜０．６重量％の看でしょう液分離を最少にするために有用であるものとしてアメリカ特許第３．７２６．６９０号（Ｓｃｈｕｐｐｎｅｒ）に開示されている。さらに、キサンチンガム／イナゴマメガムの混合物はＳａｔ、ｉａからＬｙｇｏｍ＋ａｅ　Ｈ９６として市販されており、そしてシロップ増粘剤、活性成分の懸濁及びエマルジョン安定化に使用することが好ましい。しかしながら、キサンチンガム、イナゴマメガム及び不活性希釈剤の顆粒が活性薬物と共に混合され得、そしてその後、徐放性錠剤を形成するために直接圧縮され得ることは当業界において認識されていない。

本発明においては、錠剤の徐放性質が、キサンチンガム：多糖材料（すなわちイナゴマメガム、等）の比が約１：１である場合に最適化されることが発見されており、但し、親水性材料の約２０〜約８０重量％の量でのキサンチンガムが許容できる徐放性生成物を付与する。

経口摂取及び胃液との接触に基づいて、本発明に従って調製された徐放性錠剤は、薬物が開放される親水性ゲルマトリックスを形成するために膨潤し、そしてゲル化する。マトリックスの膨潤は、錠剤の嵩密度の低下を引き起こし、そして薬物の徐放性を付与するためにゲル塊状物の胃内容物上での浮動性を可能にするのに必要な浮力を与える。マトリックス（この大きさは元の錠剤の大きさに依存する）は相当に膨潤することができ、そして幽門の開口部近くで阻止される。薬物は錠剤を通して（及び効果的にゲルマトリックスを通して）分散されるので、一定量の薬物がマトリックスの外側の部分の分散又は浸蝕によりインビボでの単位時間当たりに開放され得る。この現象は、通常ゼロオーダ・−開放プロフィール又はセロオーダー動力学として言及される。この工程は、続いてすべての薬物が開放されるまで続き、そしてマトリックスは胃に浮いたまま残存する。本発明の賦形剤、たとえばキサンチンガムを含んで成るある成分の化学は、その賦形剤が、薬物の溶解性に対して実質的に不感受性であり、そして同様の賦形剤を含んで成る成分の化学は、ある既知の粘膜付着性物質、たとえばポリカルボフィルに類似すると思われる。粘膜付着性質は、口腔開放システムのために所望される。従って、ゲルシステムが胃腸管においてムチンと実質的に弱（相互作用し、そしてそれによって、薬物の開放性の一定速度が達成されるもう１つの態様を付与することが可能である。上記仮説は、論議目的のためにのみ包含され、そして本発明の範囲を限定するものではない。

これらの２つの現象、すなわち上記で論ぜられたゲルマトリックスの浮力及び粘膜付着性質は、本発明のゲルマトリックスが胃腸管内のムチン及び流体と相互作用し、そして薬物の開放の一定速度を提供する可能な機構である。他の機構も可能であり、そして従って、この仮説は本発明の範囲を限定するものではない。

いづれか一般的に許容できる溶解性又は不溶性不活性医薬充填剤（希釈剤）、たとえばスクロース、デキストロース、ラクトース、微結晶セルロース、キシリトール、フルクトース、ソルビトール、それらの混合物及び同様のものも使用され得る。しかしながら、好ましくは、溶解性医薬充填剤、たとえばラクトース、デキストロース、スクロース又はそれらの混合物が使用され得る。

いづれか一般的に許容できる医薬滑剤、たとえばカルシウム又はマグネシウムソープの有効量が、薬物が添加される時点で又はいづれにしても、固体投与形への圧縮の前、添加される賦形剤の上記成分に添加され得る。固体投与形の約０．５〜３重量％の量でのステアリン酸マグネシウムの添加が最っとも好ましい。

親水性材料（すなわちキサンチンガム及びイナゴマメの混合物）と不活性希釈剤との組合せが生成物の容易な使用性を提供し、ここで配合者は所望する活性成分及び任意の滑剤並′びに賦形剤をブレンドし、そして次に徐放性錠剤を形成するためにその混合物を圧縮する必要があるのみである。賦形剤は、可溶性賦形剤、たとえば圧縮可能なスクロース、ラクトース又はデキストロースと一緒にガムの物理的な混合を含んで成るが、但し、賦形剤を形成するためにガムと通常の（すなわち結晶性）スクロース、ラクトース、デキストロース、等とを顆粒化又は凝集せしめることが好ましい。顆粒形は、それが流動性及び圧縮性のために最適化され；それが錠剤化され、カプセルに配合され、ペレットを形成するために活性薬物と共に押出され、そして球体化され得る事実を包含する一定の利点を有する。

本発明に従って調製された医薬賦形剤は、本発明の賦形剤の成分は許容できる賦形剤生成物を得るためにいづれかの凝集技法により一緒に保持され得るけれども、好ましくは、薬物が添加される前、湿潤顆粒化にゆだねられる。この技法においては、所望する量のへテロ多糖、多糖材料及び不活性充填剤が一緒に混合され、そしてその後、加湿剤、たとえば水、フロヒエンクリコール、クリセロール、アルコール又は同様のものが添加され、加湿塊状物を調製される。次に、その加湿塊状物が乾燥せしめられる。次にその乾燥された塊状物が従来の装置により顆粒に粉砕されるその後、賦形剤生成物は容易に使用される。その賦形剤は所望する割合で、治療的に活性な薬物及び任意の滑剤と共に混合される。次に、その完全な混合物が、均等な錠剤のバッチを製造するのに十分な量、通常の圧縮圧力、すなわち約２０００〜１６０００ボンド／インチ２で従来の生産規模錠剤化機械による錠剤化にゆだねられる。しかしながら、その混合物は、胃液に暴露される場合、その水和化において続（困難性が存在するような程度に圧縮されるべきではない。

本発明の顆粒化された賦形剤の平均粒度は、約５０ミフロン〜約４００ミクロン、及び好ましくは約１８５ミフロン〜約２６５ミクロンの範囲である。顆粒の粒度は臨界ではなく、重要なパラメーターは、平均粒度の顆粒が医薬的に許容できる錠剤を形成する直接的に圧縮できる賦形剤の形成を可能にすべきことである。

本発明の顆粒の所望するタップ密度及び嵩密度は通常、約０．３〜約０．８ｇ／ｄであり、そして好ましくは約０．５〜約０．７ｇ／ｄの平均密度が好ましい。

最良の結果のためには、本発明の顆粒から形成される錠剤は約６〜約８ｋｇの硬度を有する。本発明に従って調製された顆粒の平均流れは、約２５〜約４０ｇ／秒である。

親水性材料に対する薬物の比が、薬物の相対的な溶解性及び所望する開放速度に一部基づかれている。たとえば、親水性材料に対する薬物の比は、６〜８時間の投与製剤が所望される場合、薬物の５０％が、蒸留水に約３．５〜５時間以内に溶解するであろう生成物を得るために調整され得る。これは、種々の溶解性の広範な薬物のためには約１：３〜７の比の薬物：親水性材料を供給することによって達成される。しかしながら、この割合及び／又は錠剤の合計重量、等を変えることによって、種々の徐放性プロフィールを達成し、そして約２４時間にいくつかの薬物の溶解性を延ばすことができることは当業者にとって明らかであろう。

薬物が比較的不溶性である場合、薬物二親水性材料の比はより小さくなる傾向があり、そして薬物が比較的溶解性である場合、その比は大きくなる傾向がある。

“比較的不溶性パとは、薬物が１部の溶質のために約１０〜３０部の溶媒を必要とするような、アメリカ合衆国薬局方（ＵＳＰ）　ＸＸ　Ｉ、　７ページに定義される溶解性（そこにおいては“溶解性”として記載される）を示すことを意味する。本発明の目的のために比較的不溶性として見なされる薬物の例は、プロプラノール塩酸塩であり、これは水又はアルコール２０ｊｄに約１ｇの溶解性を有する′°比較的溶解性”とは、薬物が１部の溶質のために約１〜１０部の溶媒を必要とするような、ＵＳＰ　ＸＸＩ、　７ページに定義される溶解性（そこにおいては“自由に溶解する”として記載される）を示すことを意味する。

本発明の目的のために比較的溶解性として見なされる薬物の例は、クロルフェニラミンマレエートであり、これは水４１１２又はアルコール１０ｄに１ｇの溶解性を有する。本発明に使用するために企画された多くの薬物の溶解性において“ 極端性”を示すこれらの例が選択された。これらの類似するパラメーター内に存在する溶解性を有する他の薬物の例は、ＵＳＰ　ＸＸＩ。

１４８４〜９ページに見出される溶解性参照表の多くの源から決定され得る。

本発明の賦形剤生成物はまた、不溶性薬物と共に使用するためにも向けられる。

“不溶性”とは、薬物が１部の溶質光たり約３０〜１０００部の溶媒を必要とするような、ＵＳＰ　ＸＸ１．７ページに定義される溶解性（そこにおいては“控えめに溶解する′及び“わずかに溶解する”として記載される）を示すことを意味する。そのような情況においては、賦形剤生成物は、その開放性を必要に遅くすることよりもむしろ薬物の開放性を調節するように作用するであろう。そのような不溶性薬物の例はトレオフィリンである。

前で言及されたように、本発明の賦形剤生成物は、広範囲の薬物と共に使用され得る。正確な投与量は広い治療窓を有する薬物においてひじょうに臨界的でないので、本発明は特に、適切である。その治療窓は、薬物の最少有効血液濃度及び最大有効血液濃度及び薬物の毒性濃度の間の差異として一般的に定義される。

本発明に従って使用され得るそのような薬物の例は、鎮痛剤、抗ヒスタミン性うっ血除去剤、緩下剤、制酸剤、ビタミン、抗感染剤、抗炎症剤、抗生物質、血管収縮剤、血管拡張剤、精神安定剤、刺激剤、たとえば食欲抑制剤、利尿剤、抗ぜん息剤、抗ａｔ剤、抗下痢剤、去痰剤、粘液溶解剤、せき抑制剤、催眠剤、鎮痛剤及び他の薬剤を包含する。

好−りし肛胆檄（２）詳相スｌｉ次の例は本発明の種々の観点を例示する。それらは限定的でなく、例示的である。

■上本発明の徐放性賦形剤は、次のようにして調製される。まず、スクロース６００　ｇ　、及びキサンチンガム及びイナゴマメガム約ｔｒｉＯ比での混合物３００ｇ　（すべては約５０ミクロン以下の平均粒度を有する粉末形で存在する）を、グラニユレータ−（すなわちチョッパー／羽根車の組合せを有する高速ミキサー）で２分間ブレンドする。水約１２５ｄを、消費される力の鋭い上昇が存在するまで（約２〜３分）、その混合物に添加する。顆粒の形で存在するその混合された生成物をグラニユレータ−から取り出し、そして約４０〜６０°Ｃの温度で２４時間、対流空気オーブン中で乾燥せしめる。その乾燥された顆粒を２０メツシユのスクリーンを通す。その生成物は、徐放性錠剤を形成するためにいづれかの活性薬物と共に直接の圧縮のために適切である徐放性賦形剤として容易に使用される。

本発明の徐放性錠剤は、次のようにして調製される。まず、例１の賦形剤を、■ −ブレンダーで１０分間、クロルフェニラミンマレエートと共にブレンドする。

次に、ステアリン酸マグネシウムを滑剤として添加し、そしてその混合物をさらに５分間ブレンドする。その混合物の最終組成は、例１の賦形剤約８７．５重量％、クロルフェニラミンマレエート１２重量％及びステアリン酸マグネシウム０．５重量％である。

次に、その混合物を１６個の定置を有する５ｔｏｋｅｓ　ＲＢ−２回転錠剤プレス上で圧縮し、錠剤の目標重量は１００■であり、そして粉砕強度は約６〜８ｋｇである。

貫主二■ 徐放性クロルフェニラミンマレエート錠剤を例１及び２に示される方法に従って調製する。但し、賦形剤配合物は、賦形剤の合計量に対する親水性材料（“ガム ”として言及される本発明の例の目的のための）の量が２０〜５０％と変化するように異なる。個々の例３〜１５においては、ガムは、約１：１の比でのキサンチンガム／イナゴマメガムである。例３〜８においては、不活性希釈剤はデキストロースである。例９〜１１においては、不活性希釈剤はスクロースである。例１２及び１３における不活性希釈剤はラクトースであり、そして例１４及び１５においては、不活性希釈剤はラクトース／デキストロースの５０１５０混合物である。個々の例３〜１５においては、錠剤の合計重量は１００■である。それぞれ個々の例におけるクロルフェニラミンマレエートの量は１２ｍｇであるが、但し、例８においては、たった８■の薬物が導入された。

さらに、比較的Ａ及びＢが調製される。例Ａは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手できる銘柄に１５？Ｉ）　３０％及びデキストロ−スフ０％を含んで成る賦形剤を供給する。例１３は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｄｏｗ　Ｃｈｅｏ＋１ｃａｌから入手できる銘柄に４Ｍ）　３０％及びデキストロ−スフ０％を含んで成る賦形剤を供給する。比較例Ａ及びＢは１００■の錠剤に、１２■のクロルフェニラミンマレエートを含む。

顆粒を、タップ密度及び嵩密度について試験した。さらに、顆粒の平均粒度を決定する。その結果は第１表に示される。

その後、例３〜１５及び比較例Ａ及びＢで調製された錠剤を、自動化されたＵＳＰ溶解装置により蒸留水中での溶解性について試験する。データは、開放されるクロルフェニラミンマレエートの％対時間として表わされる。結果は第２表に示される。

第２表に示される溶解データから見出されるように、例４〜６，１１．１３及び１５は溶解プロフィールを提供し、それによって薬物の５０％が約３．５〜５．５時間で溶解する。他方、例３゜８．９．１０及び１４は、薬物の５０％が３時間以内で溶解する溶解プロフィールを生成した。溶解速度の差異は、ガムに対する薬物の割合（他の基準の他に、たとえば錠剤中のガムの合計量、等）に関係する。特に、３．５〜５．５時間での薬物の５０％の溶解性は、１：２．２〜３．８の比での薬物／ガムにより達成され、そしてそれよりも短い溶解時間は、１：１．５〜２．２の比での薬物／ガムにより達成される。わずかなオーバーラツプは不活性希釈剤の選択によるものである。比較例Ａ及びＢ（ガムとしてヒドロコロイドのみを含み、そして本発明のへテロ多糖及び架橋剤を含まない）は、相当量のガムを用いる場合、１〜１．５時間のＴ、。を提供する。

第１図は、例３〜６の溶解曲線の代表的なグラフである。

そのグラフから見出されるように、親水性材料（すなわちガム）が錠剤中に３０〜５０％含まれる例４〜６の溶解曲線は類似するが、例２（２０％のガム）はより早い溶解速度を示す。他の希釈剤が使用される場合に得られる溶解曲線及び変えられる錠剤中のガムの％がまた、この結果に影響を与えた。

玉１表クロルフェニラミシマレエー）錠剤（１００ｍｇ）３　デキストロース　１２　 ■　２０　％　１：１．５　２３９　０．６１　０．７２４　デキストトス　１２　■　３０　％　１：２．２　２１７　０．６４　０．７６５　デキストトス　１２　■　４０　％　１：３　１８７　０．６４　０．７８６　デキストトス　１２　■　５０　％　１：３．６　２０２　０．５７　０．７０７　デキストロース　１２　■　３３　％　１：２．４　２０６　０．６０　０．７２８　デキストロース　８　■　３３　％　１：３．８　２０６　０．６０　０．７２９　スフトス　１２　■　２０　％　１：１．５　２６５　０．５９　０．７０１０　スフトス　１２　■　３０　％　１：２．２　２５２　０．５８　０．７１１１　スフトス　１２　■　４０　％　１：３　２０９　０．５９　０．７５１２　ラクトース　１２　■　３０　％　１：２．２　１７８　０．６５　０．８１１３　ラクトース　１２　■　４０　％　１：３　１８５　０．６２　０．７６１４　Ｌ／Ｄ’　１２　■　３０　％　１：２．２　２２７　０．５７　０．６９１５　Ｌ／Ｄ’　１２　■　４０　％　１：３　２２１　０．５９　０．７ＯＡ　デキストトス　１２　■　３０　％　１：２．２　２２６　０．４３　０．５６Ｂ　デキストロース　１２　■　３０　％　１：２．２　２３３　０．４６　０．５８１：ラクトース及びデキストトスの５０１５０混合物を示す。

２：嵩密度を示す。

３：タップ密度を示す。

】」シたクロルフェニラミンマレエート（１００）のｒ″デー　遺！Ｂ　ｖＬＪｉＬ茸−固豊一皿　エｒ　Ｍ３　６３．６３　８５．６９　１００　１−１．５　３．５−４４　３４．３７　５１．６９　８２．６１　３．５． −４　９−９．５５　２７．０５　４３．０５　７２．７４　４．５−５　１０．５４１６　２６．６８　４０．８５　６９．１６　５−５．５　１０．５−１１７　３５．３１　５２．８４　７５．４３　３−４　１０−１１８　３９．２９　６１．６４　９２．２１　２−３　７−８９　５５．８７　７６．６１　９６．９６　１．５−２　６−６．５１０　４０．１５　５９．３２　８４．５９　２．５−３　８．５−９１１　２６．１８　４２．５２　６８．１０　４−４．５　１１−１１．５１２　４１．０８　５４．５６　７９．０３　３−３．５　９−９．５１３　３０．６８　４５．７４　７３．２６　４．５−５　１０− １０．５１４　４３．７７　６８．１１　１００　２−２．５　６−６．５１５　２７．１７　４２．１０　７０．３４　５，５　１０．５−１１Ａ　５９．５５　８２．４４　９５．４４　１−１．５　５．５−６Ｂ　６９．４４　９５．２２　１００　１−１．５　２．５−３４；開放されるべき５０％の薬物のために必要とされる時間を示す。

５：開放されるべき９０％の薬物のために必要とされる時間を示す。

例肌ヱ皿徐放性プロプラノロール塩酸塩錠剤を、例１及び２に示される方法に従って調製する。但し、賦形剤配合物は、賦形剤の合計量に対する親水性材料（°°ガム” として言及される）の量が４０−５０％の間で変化し、そして錠剤の合計重量が２００〜３５０■で変化するように異なる。個々の例１６〜１９においては、ガムは約１．１の比でのキサンチンガム／イナゴマメガムであり、そしてプロプラノロール塩酸塩の量は２０■である。

例１６においては、不活性希釈剤はラクトースである。例１７においては、不活性希釈剤のラクトースとデキストロースの５０／５０混合物である。最後に、例１８及び１９においては、不活性希釈剤はそれぞれデキストロース及びスクロースである。

生成される顆粒を、タップ密度及び嵩密度について試験する。さらに、顆粒の平均粒度を決定する。その結果は第３表に示される。その後、生成された錠剤を、自動化されたＵＳＰ溶解装置により蒸留水中での溶解性に・ついて試験する。データは、開放されるプロプラノロール塩酸塩の％対時間として表わされる。その結果は第４表に示される。

第４表に示される溶解データから見出されるように、それぞれ例１６〜１９は、薬物の５０％が８．５〜１０時間で開放される溶解プロフィールを提供した。再び、溶解速度は、薬物：ガムの比に関係し、そしてわずかな弯動は不活性希釈剤の選択によるものである。薬物／ガムの比に影響を及ぼすことにおける錠剤の合計重量の重要性がまた示される。

玉主表り血勘基塩蔵１１［紐１６　ラクトース　４０　％　３５０ｍｇ　１８５　１：６．６１７　Ｌ／Ｄ　４０　％　３５０■　２２１　Ｌ：６．６Ｘ８　ｆキストトス　５０　％　２２５Ｍ　２０２　１：５１９　スフトス　４０　％　２００ｍｇ　２０９　１：３．６芽占Ｌｋプロプラノロール塩酸塩錠剤の沖”データ　芸　−Ｌ！！ＬＪＡ　片−皿　片−皿　工■　エム１６　１１．３５　１９．５５　３７゜５５　１０　１５−１５．５１７　１３．４０　２２．０５　４７．４０　８．５０　１６１８　１４．１０　２２．２９　４３．１２　９−９．５　１５− １５．５１９　１８．４０　２７．６７　４５．８８　９　１５第２図は、例１６〜１９で得られた溶解曲線の代表的なグラフである。

別λ叶逼■ 本発明の種々の観点、たとえばキサンチンガム／イナゴマメガムの混合物への追加の多糖ガムの添加及びキサンチンガム：イナゴマメガムの比の変動を例示する徐放性プロプラノロール錠剤を、例１及び２に示される方法に従って調製する。

例２０〜２２においては、キサンチンガム／イナゴマメガムの相対的百分率はそれぞれ約０／１００　、２５／７５及び７５／２５である。

例２３及び２４においては、親水性マトリックスの５０％がプロピレングリコールアルギネート（ＰＧＡ）であり、そして５０％が１：１の比でのキサンチンガム／イナゴマメガムである。例２５及び２６は例２３に類似するが、但しプロピレングリコールアルギネー　トがそれぞれヒドロキシプロピルメチルセルロース１５Ｍ及び１００Ｍ　（両者はＤｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手できる）により交換される。例２７はまた、例２３に類似するが、但しプロピレングリコールアルギネートがアルギン酸ナトリウムにより交換されている。例２８においては、賦形剤はキサンチンガムのみを含む。例２０〜２８のそれぞれにおいては、不活性希釈剤はデキストロースである。賦形剤混合物に、２０■のプロプラノロール塩酸塩が添加される。例２０〜２７のそれぞれで生成される錠剤は３５０■の重量である。

比較例Ｃにおいては、賦形剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース３０重量％及びデキストロ−スフ０重量％である。比較例Ｃの錠剤はまた３５０■の重さであり、そしてプロプラノロール塩酸塩２０■を含む。第５表は、例２０〜２８及び比較例Ｃに使用されるガムを示す。

例２０〜２８及び比較例Ｃの錠剤の溶解性が、自動化されたＵＳＰ溶解装置により蒸留水中で試験される。その結果は第６表に示される。

星工表狐ｊは）Ｊ＝汀員末弐ＩＬ絵私例　キサンチン　イナゴマメガム　ＰＧＡ　ＲＰＭＣア）レギシ酸ナトリウム２３　２５　２５　５０％　−− ２４２５２５５０％　−− ２５２５２５５０％　− ２６２５２５５０％　− ２７２５２５５０％２８　１００％　−一一− Ｃ−−−１００％　− 」はし支プロプラノロール塩酸塩の溶解性２０３０％　１：５　３２．１３　４６．０６　６２．０６　４．５−５　１８＋２１４０％　１：６．５　２２．５４　３０．７１　４５．９６　８．５−９　１６−１６．５２２　４０　％　に６．５　１２．９　２２．７５　５０．０５　８　１２．５−１３２３３０％　１：５　２３．３５　３９．０５　７５．７０　５−５．５　９．５−１０２４４０％　１：６．５　２０．１２　３２．７９　６４．１７　６−６゜５　１１−１１．５２５３０％　１：５　３７．５４　５０．０４　６５．００　４　１５゜１５−１６２６３０％　１：５　３２．７１　４１．７９　５４．８８　６−６．５　１８２７３０％　１：５　２５．１２　４４．３８　１００　４−４．５　６．５−７２８３０％　１：５　１７．３８　３１．００　５９．８８　６−６．５　１１−１１．５Ｃ３０％　１：５　５２．２５．７４．８５　９４．８５　１．５−２　７第３図は、例１８（１：ｌの比でのキサンチンガム／イナゴマメガム）、例２０（１００％イナゴマメガム）及び例２８（１００％キサンチンガム）により供給される溶解曲線の代表的なグラフである。グラフから、例２８についてのＴ５゜は例２０についてのＴ、。よりも長いことが見出される。しかしながら、例２８についてのＴ９゜は、例２０についてのＴ、。よりも短い。この結果は、キサンチンガムはイナゴマメガムよりもすばやく湿潤するが（それによってすばやい形成ゲルを提供する）、シかしイナゴマメガムはど良好なゲル強度を有しない事実によるかも知れない。キサンチンガム／イナゴマメガムの組合せは、すばやく湿潤し、そして高いゲル強度を有する賦形剤を供給する。

例１８により提供されるＴ、。は、例２ｏ又は２８のいづれがのＴ、。

よりも長い。例１８のＴ、。はまた、キサンチンガムのみよりもガムの組合せにより得られた改良されたゲル強度に影響を及ぼす。

第４図は、比較例Ｃ（ガムはヒドロキシプロピルメチルセルロースである）に比較して例１８の溶解曲線を示す代表的なもう１つのダラムである。このグラフは、従来技術の親水性ゲルマトリックス形成剤に比較してキサンチンガム／イナゴマメガムの組合せの相刺効果を示す。この現象の１つの可能性のある説明は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがすばやく湿潤せず又は例１８で使用されるガムはど強いゲルマトリックスも形成せず、そして従って十分な徐放性プロフィールを提供しないことである。

■毅二旦プロプラノロール塩酸塩錠剤を、例１及び２に示される方法に従って調製する。

例２９〜３１の錠剤は３５０■の合計重量（その２０■が薬物である）を有する。賦形剤は、４０％のガム（１：１の比でのキサンチンガム／イナゴマメガム）及び６０％の不活性希釈剤（ラクトース）を含む。薬物／ガムの比は約１：６．５である。

例２９においては、錠剤の溶解性は、６．８のｐＨを有する水溶液中で測定された。例３０においては、錠剤の溶解性は蒸留水（ｐＨ＝　７　）中で測定された。例３１においては、錠剤の溶解性は２のｐＨを有する酸性溶液中で測定された。

次に例２９〜３１の錠剤を、種々のｐＨ（蒸留水、ｐＨ２、ｐＨ６，８）を有する環境においてそれらの溶解速度を決定するために測定する。その結果、時間に対する溶解された薬物の百分率の代表的なグラフである第５図に示される。

第５図から見出されるように、ｐＨ６，８及びｐＨ２における錠剤の溶解時間はかなり接近するが、しかし緩衝化されていない蒸留水における溶解時間は類似するプロフィールを提供しない。代表的なグラフから、薬物（この場合、プロプラノロール）の溶解性は、ｐＨがひじょうに異なる場合でさえ、本発明の賦形剤のｐＨに対する相対的な非感受性によりイオン性溶液においてひじょうに変化しないことが結論づけられる。

■双二四徐放性賦形剤を、例１に示される方法に従って調製する。

例３２〜３６の個々の賦形剤は、デキストロース及びｌ：１の比でのキサンチンガム／イナゴマメガムを含む。例３２〜３６の賦形剤の合計重量に比べてのガムの百分率は、それぞれ３０％、４０％、５０％、６０％及び７０％である。賦形剤の粘度を、ブルックフィールド粘度計により＃２の針を用いて４種の異なったＲＰＭで測定する。その結果は第６図に示される。そのグラフから見出されるように、賦形剤に含まれるガムの百分率が上昇するにつれて、粘度も上昇する。

前述の理論は説明の目的によってのみ提供され、そしてそれは本発明を限定するものではない。

上記例は限定的でない。本発明の多（の他の変法は当業者に明らかであり、そして請求の範囲内にある。

％溶解度９１０００１０１０例１６時間（時） □例１８時間（時）ＣＲ２手続補正書（方式）％式％１、事件の表示ＰＣＴ／ＵＳ　８９１０３９６８平成１年特許願第５１０１３５号２、発明の名称直接圧縮できる持効性賦形剤３、補正をする者事件との関係　特許出願人名称　ニドワード　メンデル　カンパニー。

インコーホレイティド４、代理人住所　〒１０５東京都港区虎ノ門−丁目８番１０号６、補正の対象（１）特許法第１８４条の５第１項の規定による書面の「特許出願人の代表者」の欄（２）委任状（３）図面の翻訳文７、補正の内容（１）（２）別紙の通り（３）図面の翻訳文の浄書（内容に変更なし）８、添付書類の目録（１）訂正した特許法第１８４条の５第１項の規定による書面　１　通（２）委任状及びその翻訳文　各　１　通（３）図面の翻訳文　１通国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．医薬賦形剤として使用するための直接圧縮できるさらさらした徐放性顆粒であって、ヘテロ多糖及び水溶液の存在下で前記ヘテロ多糖を架橋することができる多糖材料を含んで成る親水性材料約２０〜約６０重量％、及び不活性医薬充填剤約４０〜約８０重量％を含んで成る顆粒。
２．前記親水性材料中に、前記ヘテロ多糖が約１０〜約９０重量％含まれ、そして前記多糖材料が約９０〜約１０重量％含まれる請求の範囲第１項記載の顆粒。
３．前記ヘテロ多糖がキサンチンガム又はその誘導体を含んで成る請求の範囲第２項記載の顆粒。
４．前記多糖材料がガラクトマンナンを含んで成る請求の範囲第３項記載の顆粒。
５．前記キサンチンガム；前記ガラクトマンナンの比が約１：１である請求の範囲第４項記載の顆粒。
６．前記ガラクトマンナンがイナゴマメガムを含んで成る請求の範囲第５項記載の顆粒。
７．前記不活性医薬充填剤が単糖、二糖、多価アルコール又はそれらの混合物を含んで成る請求の範囲第６項記載の顆粒。
８．前記不活性医薬充填剤がラクトース、デキストロース、スクロース、フルクトース、微小結晶性セルロース、キシリトール、ソルビトール又はそれらの混合物を含んで成る請求の範囲第７項記載の顆粒。
９．治療的に活性な成分の有効量が添加される請求の範囲第１項記載の顆粒。
１０．治療的に活性な成分の有効量が添加され、そしてその得られた混合物が固形錠剤を形成するために圧縮される請求の範囲第１項記載の顆粒。
１１．前記治療的に活性な成分の５０％を開放するために、少なくとも３．５時間を必要とする請求の範囲第１０項記載の顆粒。
１２．前記顆粒の平均粒度が約１８５〜約２５０ミクロンである請求の範囲第１１項記載の顆粒。
１３．前記親水性マトリックスが、トラガカント、アカシア、カラヤ、アルギネート、寒天、ペクチン、グアー、ヒドロキシプロピルグアー、カラジーナン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、前記のいづれかの混合物又は同様のものを含んで成る第二多糖材料をさらに含んで成る請求の範囲第４項記載の顆粒。
１４．治療的に活性な成分の有効量を添加し、そしてその得られた混合物をカプセルに埋める請求の範囲第１項記載の顆粒。
１５．治療的に活性な成分の有効量を添加し、そしてその得られた混合物が、固形投与形として供給される場合、ゼロオーダーに調整された開放性を提供する請求の範囲第１項記載の顆粒。
１６．直接的に圧縮できる医薬賦形剤として使用するためのさらさらした徐放性顆粒であって、ヘテロ多糖及び水溶液中で前記ヘテロ多糖を架橋することができる有効量の架橋剤を含んで成る顆粒。
１７．前記ヘテロ多糖がキサンチンガムを含んで成り、そして前記架橋剤がイナゴマメガムを含んで成り、そしてそれらは約１：１の比で存在する請求の範囲第１６項記載の顆粒。
１８．不活性医薬充填剤をさらに含んで成る請求の範囲第１６項記載の顆粒。
１９．治療的に活性な成分の有効量を添加し、そしてその得られた混合物が、固形投与形として供給される場合、ゼロオーダーに調整された開放性を提供する請求の範囲第１８項記載の顆粒。
２０．経口投与のための徐放性錠剤であって、（Ｉ）（ａ）ヘテロ多糖；又は（ｂ）ヘテロ多糖及び該ヘテロ多糖を架橋することができる架橋剤；又は（ｃ）（ａ），（ｂ）及び多糖ガムの混合物を含んで成る親水性材料約２０〜約６０重量％；及び（ＩＩ）不活性医薬充填剤約８０重量％まで；並びに（ＩＩＩ）有効量の治療的に活性な成分を含んで成る直接的に圧縮できるさらさらした顆粒を含んで成る錠剤。
２１．前記ヘテロ多糖がキサンチンガムを含んで成り、前記架橋剤がガラクトマンナンを含んで成り、そしてキサンチンガム；イナゴマメガムの比が約１：１である請求の範囲第２０項記載の錠剤。
２２．前記多糖ガムが、トラガカント、アカシア、カラヤ、アルギネート、寒天、ペクチン、グアー、ヒドロキシプロピルグアー、カラジーナン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、前記いづれかの混合物又は同様のものを含んで成る第二多糖材料をさらに含んで成る請求の範囲第２０項記載の顆粒。
２３．前記活性成分；前記親水性材料の比が約１：３〜約１：７である請求の範囲第２０項記載の錠剤。
２４．比較的溶解性の又は不溶性の治療的に活性な薬物の調整された開放性のための、さらさらし、そして直接的に圧縮できる万能錠剤化顆粒賦形剤を製造するための方法であって、錠剤化される予定である治療的に活性な薬物の溶解性を決定し；ヘテロ多糖及び胃液の存在下で前記ヘテロ多糖を架橋することができる多糖を含んで成る親水性材料３０〜約５０重量％及び不活性医薬充填剤約５０〜約７０重量％を含んで成る予備製造された顆粒化徐放性賦形剤と共に前記治療的に活性な有効量の薬物を混合し；前記錠剤が胃液に暴露される場合、ゲルマトリックスが形成されるように、及び胃液への暴露の後、少なくとも３．５時間が前記治療的に活性な薬物の５０％の開放のために必要とされるように、約１：３〜７の比での前記治療的に活性な薬物；前記親水性材料を有する最終混合生成物を供給し；そしてその後、錠剤を形成するためにその得られたブレンドを直接圧縮することを含んで成る方法。
２５．前記ヘテロ多糖がキサンチンガムであり、そして前記多糖がイナゴマメガムであり、そしてそれらが１：１の比で存在する請求の範囲第２４項記載の方法。