DE68907835T2

DE68907835T2 - Direkt verpressbare Füllstoffe zur verzögerten Freisetzung.

Info

Publication number: DE68907835T2
Application number: DE89309518T
Authority: DE
Inventors: Anand R Baichwal; John Staniforth
Original assignee: Mendell Edward Co Inc
Current assignee: Penwest Pharmaceuticals Co
Priority date: 1988-09-19
Filing date: 1989-09-19
Publication date: 1993-11-11
Anticipated expiration: 2009-09-20
Also published as: EP0360562B1; WO1990003165A1; ATE91887T1; EP0360562A2; US4994276A; AU623182B2; IE892968L; EP0360562A3; CA1339082C; IE65170B1; DE68907835D1; ES2059778T5; EP0360562B2; JPH0625073B2; JPH04501713A; ES2059778T3; DE68907835T3; AU4305789A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein freifließendes, direkt komprimierbares Granulat, das ein pharmazeutisches Exzipientenprodukt mit verzögerter Freigabe bildet, welches mit einem breiten Bereich therapeutisch aktiver Medikamente gemischt und tablettiert werden kann.
In der Pharmazeutik wurden viele Versuche zur Bereitstellung eines Verfahrens unternommen, mit den therapeutisch aktive Medikamente direkt tablettiert oder mit einem direkten Kompressionsvehikel gemischt und anschließend direkt tablettiert werden können.
Aufgrund nicht akzeptabler Fließeigenschaften und Kompressibilitätsfaktoren des kristallinen oder pulverförmigen Medikaments und auch aufgrund der zur Erzielung der gewünschten Wirkung benötigten geringen Mengen des Medikaments können nur sehr wenige therapeutisch aktive Medikamente direkt tablettiert werden. Deshalb ist es gängige Praxis, einen inerten Bestandteil, d.h. Exzipienten, Verdünnungsmittel, Füllstoffe, Bindemittel und dergleichen zu verwenden, so daß die Kombination derselben mit dem Medikament ein Material ergibt, das direkt zu Tabletten gepreßt werden kann. Zur Bereitstellung eines direkt komprimierbaren Produktes müssen diese Exzipienten bestimmte physikalische Eigenschaften, einschließlich Fließfähigkeit, ausreichender Teilchengrößenverteilung, Bindungsfähigkeit, geeigneter Schütt- und Klopfdichten und geeigneter Auflösungseigenschaften, besitzen, um das Medikament bei oraler Verabreichung freizusetzen.
US Patent Nr. 3639169 (Broeg et al.) offenbart ein solches direktes Kompressionsvehikel für ein therapeutisch aktives Medikament, das aus einem unlöslichen oder löslichen Verdünnungsmittel wie Lactose, das in einer Matrix aus einem hydrophilen, hydratisierbaren Hochpolymer wie hydrophilen Polysacchariden, Hydrokolloiden oder proteinhaltigen Substanzen dispergiert ist, besteht. Das Polymer, Verdünnungsmittel und Wasser werden gemischt und die entstandene Dispersion wird getrocknet, wobei sie einen Film bildet. Der abgekühlte Film wird fragmentiert, zur gewünschten Teilchengröße gemahlen und dann mit einem gewünschten Medikament gemischt.
Bei einem anderen in US 3079303 (Raff et al.) offenbarten Verfahren wird ein granulierter Exzipient zur Herstellung von Tabletten durch Sprühtrocknen einer Aufschlämmung aus 50-98% Füllstoff, 1-50% Desintegrationsmittel und 1-50% Bindemittel hergestellt. Dann wird dem Exzipienten ein Medikament zugesetzt und das fertige Produkt tablettiert.
Es wird inzwischen als wünschenswert erachtet, pharmazeutische Formulierungen, die langsame Freigabeprofile verwenden, bereitzustellen; dieses Ziel ist in Broeg et al., Raff et al. oder anderem ähnlichen Stand der Technik nicht berücksichtigt worden. Die Vorteile von Produkten mit langsamer Freigabe sind in der Pharmazeutik wohl bekannt und umfassen die Möglichkeit, einen erwünschten Blutspiegelwert über einen längeren Zeitraum hinweg aufrechtzuerhalten, wobei gleichzeitig durch Verringerung der zum Erreichen desselben notwendigen Anzahl von Verabreichungen die Verträglichkeit für den Patienten verbessert wird.
Es wurden Exzipienten mit langsamer Freigabe entwickelt, die ihre Ziele mit Hilfe einer Vielfalt von Verfahren erreichen. US Patent Nr. 3629393 (Nakamoto) verwendet z.B. ein Drei-Komponenten-System zur Bereitstellung von Tabletten mit langsamer Freigabe, bei denen ein Granulat eines aktiven Bestandteils mit einem hydrophoben Salz einer Fettsäure und einem Polymer mit einem Granulat eines Hydrokolloids und einer Trägersubstanz sowie einem Granulat einer Trägersubstanz und eines aktiven oder puffernden Mittels kombiniert und dann direkt zu Tabletten gepreßt wird. US Patent Nr. 3728445 (Bardani) offenbart Tabletten mit langsamer Freigabe, die durch Mischen eines aktiven Bestandteils mit einem festen Zucker-Exzipienten, Granulieren desselben durch Befeuchten mit einer Celluloseacetatphthalat-Lösung, Eindampfen des Lösungsmittels, Rückgewinnung des Granulats und Pressen unter hohem Druck hergestellt werden.
GB-A-2188843 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von bukkalen Tabletten, umfassend Etorphin oder ein Salz davon, mindestens ein Monosaccharid, Disaccharid oder eine Mischung davon und eine Mischung von Xanthan-Gummi und Karobe-Gummi in einem Gewichtsverhältnis von 3:1 bis 1:1, so daß das Gewicht des Zuckers zu dem des Gummis in einem Verhältnis von 20:1 bis 3:1 steht. Befinden sich die Tabletten zwischen dem Zahnfleisch auf der Backenseite und der Backenschleimhaut, so sollen sie verzögert und kontrolliert bis zu zwei Stunden lang durch Diffusion Etorphin an das Backengewebe abgeben. In den Beispielen werden die Tabletten durch Feuchtgranulierung, Trocknen und Tablettieren hergestellt. Bei dieser Offenbarung liegt der Schwerpunkt auf der Formulierungsart (bukkale Tabletten) und der Kombination des Medikaments (Etorphin) mit den verwendeten Polymeren oder Gummiarten und Verfahren zum Mischen derselben; demnach wird keine direkt komprimierbare Form von Gummiarten/Polymeren und Hilfsstoffen, die für einen breiten Bereich von Medikamenten verwendet werden kann, bereitgestellt.
Andere Exzipienten mit langsamer Freigabe, die auf spezielle therapeutisch aktive Medikamente gerichtet sind, sind im Stand der Technik offenbart.
In einer solchen Offenbarung, US Patent Nr. 3456049 (Hotko et al.), werden diuretische Benzothiadiazin-Tabletten mit langsamer Freigabe durch Mischen einer Fettsubstanz wie hydriertem Pflanzenöl mit Alginsäure, einer Granulierflüssigkeit, einem Kaliumsalz und dem Benzothiadiazin hergestellt. Die nasse Masse wird gesiebt, getrocknet und dann zu Tabletten gepreßt. Ähnlich stellt US Patent Nr. 4692337 (Ukigaya et al.) einen Exzipienten mit langsamer Freigabe für Theophyllin bereit, der 5-200 Teile Ethylcellulose pro 100 Teile Theophyllin verwendet und der gegebenenfalls einen Füllstoff wie Lactose oder ein Schmiermittel enthält. Die Bestandteile werden gemischt und durch Pressen zu Tabletten geformt. In noch einem weiteren Beispiel, US Patent Nr. 4308251 (Dunn et al.), wird eine Aspirin-Formulierung mit verzögerter Freigabe, umfassend 0,8-1,6 Gewichtsprozent eines die Freigabe steuernden Mittels (Celluloseacetatphthalat) und 1,0-7,5 Gewichtsprozent eines erosionsfördernden Mittels (Maisstärke) pro Tablette, hergestellt. Man stellt eine feuchte, granulierte Masse her, trocknet sie, verringert ihre Teilchengröße und preßt sie zu Tabletten.
In der letzten Zeit fand die Verwendung von verschiedenen hydrokolloiden Substanzen wie Hydroxypropylmethylcellulose bei der Bereitstellung einer Matrix mit langsamer Freigabe für eine Vielfalt von Medikamenten in der Pharmazeutik große Beachtung.
Z.B. beschreibt US Patent Nr. 4389393 (Schor et al.) eine Trägergrundsubstanz mit langsamer Freigabe aus einer oder mehreren Hydroxypropylmethylcellulosen und bis zu 30 Gewichtsprozent einer Mischung von Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Celluloseether, die mit einem Medikament und anderen notwendigen Bestandteilen wie Bindemitteln, Schmiermitteln usw. gemischt und dann tablettiert werden kann. Mindestens eine der Hydroxypropylmethylcellulosen muß einen Methoxygehalt von 16-24 Gewichtsprozent, einen Hydroxypropylgehalt von 4-32 Gewichtsprozent und ein zahlenmäßiges Molekulargewichtsmittel von mindestens 50 000 haben. Die Trägergrundsubstanz stellt weniger als etwa ein Drittel des Gewichts der festen Dosierungseinheitsform dar.
In Schor et al. wird eingeräumt, daß zur Herstellung von Tabletten unter Verwendung dieser Trägergrundsubstanz andere bei der Herstellung von Tabletten übliche Bestandteile wie Bindemittel, Füllstoffe, Desintegrationsmittel und dergleichen notwendigerweise verwendet werden müssen. Erst die vollständige Mischung, die diese zusätzlichen Bestandteile umfaßt, besitzt die Eigenschaften, die zur Herstellung von Tabletten mit der erforderlichen Härte und dem erforderlichen geringen Grad an Zerbröckelbarkeit ausreichen. Demnach bezieht sich die in der Offenbarung von Schor et al. genannte Trägergrundsubstanz nicht auf den Aspekt des Tablettierens.
In US Patent Nr. 4704285 (Alderman) sind feste Tabletten nit langsamer Freigabe offenbart, die 5-90% Hydroxypropylcelluloseether, 5-75% eines fakultativen zusätzlichen hydrophilen Kolloids wie Hydroxypropylmethylcellulose, eine wirksame Menge eines aktiven Medikaments und fakultative Bindemittel, Schmiermittel, Gleitmittel, Füllstoffe usw. enthalten. Der Hydroxypropylcelluloseether liegt in Form von feinem Pulver vor und gewährleistet eine Freigabe über einen längeren Zeitraum als identische Zusammensetzungen mit gröberen Teilchen. Jedoch räumt Alderman die Notwendigkeit der zusätzlichen Exzipienten (d.h. Füllstoffe, Bindemittel, Schmiermittel und Gleitmittel) für die Herstellung einer akzeptablen festen Tablette ein. In bevorzugten Ausführungsformen umfassen diese Exzipienten 63,5-94% der Tablette.
Die Trägergrundsubstanzen, die in diesen Offenbarungen das langsame Freigabe-Profil ergeben, können nur mit Hilfe anderer herkömmlicher Tablettier-Hilfsstoffe wie Bindemitteln und dergleichen zu einer Tablette oder einer festen Dosierungsform gepreßt werden und tragen demnach nur zu dem Aspekt der langsamen Freigabe der endgültigen festen Dosierungseinheitsform und nicht zu den Tablettier-Aspekten bei. Mit anderen Worten ist es bei jeder dieser Offenbarungen erforderlich, zunächst die physikalischen Eigenschaften des zu tablettierenden aktiven Medikaments zu bestimmen und daraufhin eine Reihe von Versuch-und-Irrtum- Experimenten durchzuführen, um die optimale Menge der Gummiarten/Polymere und anderer Hilfsstoffe zur Herstellung der richtigen Formulierung, die freifließend ist und zu einer festen Dosierungseinheit mit langsamer Freigabe gepreßt werden kann, zu bestimmen. Dieses Verfahren ist zeitaufwendig und kostspielig.
Ähnlich sind die bisher offenbarten Exzipienten mit verzögerter Freigabe, die nahezu jedes beliebige synthetische Polymer, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und jeden beliebigen natürlichen Gummi, wie Gummiarabicum, Tragant, Alginate, Chitosan, Xanthan, Pectin und andere beinhalten, hauptsächlich auf den Aspekt der langsamen Freigabe gerichtet worden und beschäftigen sich nicht zufriedenstellend mit dem Tablettier-Aspekt. Das liegt daran, daß diese Substanzen nicht in der erforderlichen physikalischen Form erhältlich sind, die für die Herstellung einer festen Dosierungseinheitsform wesentlich ist.
Das Versagen von Exzipienten mit langsamer Freigabe wie der obigen hinsichtlich ihrer Tablettier-Eigenschaften ist z.B. auf ihre notwendigerweise sehr feine Teilchengröße zurückzuführen, eine Eigenschaft, die der Fließfähigkeit nicht zugute kommt. Des weiteren sind Hydroxypropylmethylcellulose-Polymere und dergleichen keine besonders guten Bindemittel; dieses Problem vergrößert sich noch, wenn eine Formulierung andere schlecht bindende Exzipienten oder Medikamente umfaßt. Demnach wird es bei einem höheren Prozentsatz solcher Polymere in der endgültigen Mischung schwierig, wenn nicht unmöglich, eine gut fließende Tablettenformulierung zum direkten Pressen ohne die Verwendung weiterer Exzipienten und ohne Experimentieren bereitzustellen.
Der Tablettier-Aspekt wurde, wenngleich unzureichend, in US Patent Nr. 4590062 (Jang) angesprochen. Jang offenbart eine trockene, direkte gepreßte Tablette mit langsamer Freigabe, die 0,01 bis 95 Gewichtsteile eines aktiven Bestandteils in Verbindung mit einer Matrixmischung von 1-96 Teilen eines hydrophoben Kohlenhydrat-Polymers und 4-99 Teilen eines Wachses sowie ein Fettsäurematerial oder ein neutrales Lipid enthält. Die Tabletten können durch Trockenmischung des aktiven Bestandteil mit der Matrixmischung und Pressen hergestellt werden. Obwohl mit dieser Kombination von Bestandteilen eine direkt komprimierbare Tablette hergestellt werden kann, ist es dennoch erforderlich, daß der Formulierungshersteller angesichts des breiten Bereichs des (wegen seiner Bindungs- und Kompaktiereigenschaften verwendeten) Wachses, das enthalten sein kann, ziemlich viele Versuche durchführen muß, um das korrekte Freigabe- Profil für das gewählte Medikament bereitzustellen.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung eines freifließenden, direkt komprimierbaren Exzipienten mit langsamer Freigabe, der für eine breite Vielfalt von therapeutisch aktiven Medikamenten verwendet werden kann.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Exzipienten mit den oben genannten Eigenschaften, der sowohl mit relativ löslichen als auch relativ unlöslichen therapeutisch aktiven Medikamenten verwendet werden kann.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines freifließenden, direkt komprimierbaren Exzipienten mit langsamer Freigabe, der aufgrund des Fehlens von Überzügen und teuren Geräten bei seiner Herstellung relativ kostengünstig ist.
Die vorliegende Erfindung stellt gemäß den oben genannten Zielen ein direkt komprimierbares, freifließendes Granulat mit langsamer Freigabe zur Verwendung als pharmazeutischer Exzipient bereit, welches umfaßt 20 bis 70 Gewichtsprozent oder mehr eines hydrophilen Materials, umfassend ein Heteropolysaccharid und ein Polysaccharidmaterial, das in der Lage ist, das Heteropolysaccharid in Gegenwart von wäßrigen Lösungen zu vernetzen, und 30 bis 80 Gewichtsprozent eines inerten pharmazeutischen Füllstoffes. Dieser Exzipient kann mit einem breiten Bereich therapeutisch aktiver Medikamente gemischt und dann direkt zu festen Dosierungsformen wie Tabletten gepreßt werden. Die so hergestellten Tabletten setzen, wenn sie geschluckt und Magenflüssigkeiten ausgesetzt werden, das Medikament langsam frei. Indem man die Exzipientenmenge gegenüber dem Medikament variiert, läßt sich ein langsames Freigabe- Profil erhalten.
Das Heteropolysaccharid umfaßt 20 bis 80 Gewichtsprozent und das Polysaccharidmaterial umfaßt 80 bis 20 Gewichtsprozent der hydrophilen Matrix. Vorzugsweise beträgt das Verhältnis von Heteropolysaccharid zu Polysaccharidmaterial etwa 1:1.
In bevorzugten Ausführungsformen umfaßt das Heteropolysaccharid Xanthan-Gummi oder ein Derivat davon.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfaßt das Polysaccharidmaterial ein oder mehrere Glucomannane. Am meisten bevorzugt umfaßt das Polysaccharidmaterial Karobe- Gummi.
In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfaßt der inerte pharmazeutische Füllstoff Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Xylit, Fructose oder Mischungen davon.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Granulat mit langsamer Freigabe zur Verwendung als direkt komprimierbarer, pharmazeutischer Exzipient bereit, umfassend ein Heteropolysaccharid oder einen Gummi mit ähnlichen Eigenschaften und ein Polysaccharidmaterial, das in der Lage ist, das Heteropolysaccharid in Gegenwart von Wasser zu vernetzen, wobei das Verhältnis von Heteropolysaccharid zu Polysaccharidmaterial 1:1 bis 4:1 beträgt.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Tablette mit langsamer Freigabe zur oralen Verabreichung bereit, die (I) ein hydrophiles Material, umfassend (a) ein Heteropolysaccharid; oder (b) ein Heteropolysaccharid und ein Vernetzungsmittel, das in der Lage ist, das Heteropolysaccharid zu vernetzen; oder (c) eine Mischung von (a), (b) und einem Polysaccharid-Gummi; und (II) einen inerten pharmazeutischen Füllstoff, umfassend bis zu 80 Gewichtsprozent der Tablette; und (III) eine wirksame Menge eines therapeutisch aktiven Bestandteils umfaßt.
Zusätzlich stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines universellen Tablettierungs- Exzipienten zur kontrollierten Freigabe von therapeutisch aktiven Medikamenten mit unterschiedlichen Löslichkeiten in Wasser bereit, umfassend das Bestimmen der Löslichkeit eines zu tablettierenden therapeutisch aktiven Medikaments; 30 bis 50 Gewichtsprozent eines hydrophilen Materials, umfassend ein Heteropolysaccharid und ein Polysaccharid, das in der Lage ist, das Heteropolysaccharid in Gegenwart von wäßrigen Lösungen zu vernetzen, und bis zu 80 Gewichtsprozent eines inerten pharmazeutischen Füllstoffes; Bereitstellung eines endgültigen Mischproduktes mit einem Verhältnis von therapeutisch aktivem Medikament zu hydrophilem Material von 1:3-7, abhängig von der relativen Löslichkeit des Medikaments, der benötigten Medikamentenmenge (Dosis), dem gewünschten Gesamtgewicht der Tablette, der verwendeten Kompressionskraft usw.; und anschließend direktes Pressen der erhaltenen Mischung zur Herstellung einer Tablette. Je löslicher das Medikament ist, desto größer ist im allgemeinen die zum Erzielen einer langsamen Freigabe des Medikaments benötigte Menge des hydrophilen Materials.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Die folgenden Zeichnungen erläutern Ausführungsformen der Erfindung und sollen den Umfang der Erfindung, wie er von den Patentansprüchen umfaßt wird, nicht beschränken.
FIGUR 1 ist eine graphische Darstellung der in den Beispielen 3-6 erhaltenen Auflösungskurven;
FIGUR 2 ist eine graphische Darstellung der in den Beispielen 16-19 erhaltenen Auflösungskurven;
FIGUR 3 ist eine graphische Darstellung der in den Beispielen 18, 20 und 28 erhaltenen Auflösungskurven;
FIGUR 4 ist eine graphische Darstellung der in Beispiel 18 im Vergleich mit Vergleichsbeispiel C erhaltenen Auflösungskurve;
FIGUR 5 ist eine graphische Darstellung der in den Beispielen 29-31 (mit verschiedenen pH-Werten) erhaltenen Auflösungskurven; und
FIGUR 6 ist eine graphische Darstellung der Viskositäten in den Beispielen 32-36.
Die Exzipienten der vorliegenden Erfindung wurden durch Bereitstellung eines Exzipientenprodukts voroptimiert, das mit einem breiten Bereich von Medikamenten gemischt und ohne Hilfe der üblichen pharmazeutischen trockenen oder nassen Bindemittel, Füllstoffe, Desintegrationsmittel, Gleitmittel usw., die in Zusammensetzungen des Standes der Technik zugesetzt werden müssen, um eine akzeptable, feste Dosierungsform zu erhalten, direkt zu festen Dosierungsformen gepreßt werden kann. Bei den erfindungsgemäßen Exzipienten ist es demnach im wesentlichen nicht mehr nötig, weitere, zur Optimierung der Freigabe-Eigenschaften und Tablettier-Eigenschaften für ein spezielles therapeutisch aktives Medikament notwenige Versuche durchzuführen.
Mit anderen Worten stellt die vorliegende Erfindung ein neuartiges Exzipientenprodukt mit langsamer Freigabe bereit, das eine Kombination von Bestandteilen in vorher ausgewählten Anteilen enthält und für eine breite Vielfalt von Arzneistoffen ein gewünschtes langsames Freigabe-Profil bereitstellt. Sobald das Exzipientenprodukt demnach mit einem aktiven Medikament (und einem fakultativen Schmiermittel) in einem erfindungsgemäßen Verhältnis zu der hydrophilen Matrix gemischt wurde, kann die erhaltene Mischung direkt zu festen Dosierungsformen gepreßt werden.
Xanthan-Gummi, ein bevorzugtes Heteropolysaccharid, wird mit Hilfe von Mikroorganismen, z.B. durch Fermentation mit dem Organismus Xanthomonas compestris, hergestellt. Am meisten bevorzugt ist Xanthan-Gummi, der ein Heteropolysaccharid mit hohem Molekulargewicht (10&sup6;) darstellt. Xanthan-Gummi enthält D-Glucose, D-Mannose, D- Glucuronat in dem-Molverhältnis von 2,8:2,0:2,0 und ist mit etwa 4,7% Acetyl teilweise acetyliert. Xanthan-Gummi umfaßt auch 3% Pyruvat, das als Ketal an eine Seitenkette mit einer einzigen D-Glucopyromosyl-Einheit gebunden ist. Er löst sich in warmem oder kaltem Wasser und die Viskosität wäßriger Xanthan-Gummi-Lösungen wird nur geringfügig von Änderungen des pH-Werts einer Lösung zwischen 1 und 11 beeinflußt.
Andere bevorzugte Heteropolysaccharide umfassen Derivate von Xanthan-Gummi, wie z.B. deacylierten Xanthan-Gummi, den Carboxymethylether und den Propylenglykolester.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Polysaccharidmaterialien, die in der Lage sind, mit dem Heteropolysaccharid zu vernetzen, umfassen die Galactomannane, d.h. Polysaccharide, die nur aus Mannose und Galactose zusammengesetzt sind. Ein möglicher Mechanismus für die Wechselwirkung zwischen den Galactomannan und dem Heteropolysaccharid umfaßt die Wechselwirkung zwischen den helixförmigen Bereichen des Heteropolysaccharids und den nicht substituierten Mannose- Bereichen des Galactomannans. Man stellte fest, daß Galactomannane mit einem höheren Anteil an nicht substituierten Mannose-Bereichen eine stärkere Wechselwirkung mit dem Heteropolysaccharid erzielen. Demnach ist Karobe-Gummi, der ein höheres Mannose- Galactose-Verhältnis hat, gegenüber anderen Galactomannanen, wie z.B. Guar und Hydroxypropylguar, besonders bevorzugt.
Man kann dem hydrophilen Material zusätzlich zu den oben genannten Bestandteilen auch andere Polysaccharid- Gummiarten zusetzen. Diese zusätzlichen Bestandteile umfassen andere Polysaccharid-Gummiarten, die mit den Heteropolysacchariden vernetzen oder nicht vernetzen können, wie z.B. Alginate, Tragant, Gummiarabicum, Karaya, Agar, Pectine, Carageenan, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Mischungen davon und dergleichen.
Zwei in allgemeinen zur Gelbildung benötigte Schritte sind die schnelle Hydratation der das hydrophile Material umfassenden Makromoleküle und die anschließende Assoziierung der Moleküle zur Bildung eines Gels. Demnach sind zwei wichtige Eigenschaften einer hydrophilen Gelmatrix, die zur Anwendung in einem System mit langsamer Freigabe notwendig sind, die schnelle Hydratation des Systems und eine Matrix mit einer hohen Gelfestigkeit. Diese beiden wichtigen, zum Erhalt einer hydrophilen Matrix mit langsamer Freigabe notwendigen Eigenschaften werden in der vorliegenden Erfindung durch die spezielle Kombination von Materialien maximiert. Insbesondere besitzen Heteropolysaccharide wie Xanthan-Gummi gegenüber Wasser hervorragende Saugwirkungseigenschaften, die die schnelle Hydratation liefern. Andererseits wirkt die Kombination von Xanthan-Gummi mit Polysaccharidmaterialien und dergleichen, die in der Lage sind, die starre, helixförmig angeordnete Struktur des Xanthan-Gummis (d.h. mit nicht substituierten Mannose-Bereichen in Galactomannanen) zu vernetzen, dadurch synergistisch, so daß eine höhere als die erwartete Viskosität der Matrix (d.h. hohe Gelfestigkeit) erzielt wird.
Man nimmt an, daß auch bestimmte andere Polysaccharid- Gummiarten, einschließlich Alginsäure-Derivate, Hydrokolloide usw., mit Xanthan-Gummi synergistisch wirken und Matrices mit hoher Gelfestigkeit ergeben. Die Kombination von Xanthan-Gummi mit Karobe-Gummi mit oder ohne die anderen Polysaccharid-Gummiarten ist besonders bevorzugt. Erfindungsgemäß kann jedoch eine Kombination irgendwelcher Polysaccharid-Gummiarten, von denen bekannt ist, daß sie unter Einwirkung von wäßrigen Lösungen eine synergistische Wirkung haben, verwendet werden. Unter synergistischer Wirkung versteht man, daß die Kombination von zwei oder mehr Polysaccharid-Gummiarten eine höhere Viskosität und/oder schnellere Hydratation bewirkt als man von einer der Gummiarten allein erwarten würde. Ein Beispiel für eine Kombination von Polysaccharid-Gummiarten, von der berichtet wurde, daß sie einen derartigen Synergismus in Lebensmittel-Produkten aufweist, ist kappa- Carrageenan und ein Galactomannan, wie z.B. Guar-Gummi und/oder Karobe-Gummi. Außerdem wurde in US Patent Nr. 4433000 auch berichtet, daß die Kombination von Propylenglykolalginat und Natriumcarboxymethylcellulose eine synergistische Wirkung als Stabilisator in Fruchtsäften aufweist. Diese Aufzählung soll nicht beschränkend sein; Fachleute werden ohne weiteres in der Lage sein, viele andere synergistische Kombinationen zu erkennen.
Mischungen von Xanthan-Gummi und Karobe-Gummi in einem Verhältnis von etwa 20:1 bis etwa 1:10 sind in US Patent Nr.3726690 (Schuppner) als dazu geeignet offenbart, in Mengen von 0,2-0,6 Gewichtsprozent der angesäuerten Lebensmittel-Produkte die Serumabscheidung zu minimieren. Außerdem sind Mischungen von Xanthan-Gummi/Karobe-Gummi als Lygomme H96 von Satia auf dem Markt erhältlich und es wird empfohlen, sie zur Sirupverdickung, Suspendierung von aktiven Bestandteilen und Emulsionsstabilisierung zu verwenden. Auf diesem Gebiet ist jedoch nicht erkannt worden, daß Granulate von Xanthan-Gummi, Karobe-Gummi und einem inerten Verdünnungsmittel mit einem aktiven Medikament gemischt und danach direkt gepreßt werden können, um Tabletten mit langsamer Freigabe zu bilden.
In der vorliegenden Erfindung wurde entdeckt, daß die langsamen Freigabe-Eigenschaften der Tabletten optimiert werden, wenn das Verhältnis von Xanthan-Gummi zu Polysaccharidmaterial (d.h. Karobe-Gummi usw.) etwa 1:1 beträgt, obwohl Xanthan-Gummi in einer Menge von 20 bis 80 Gewichtsprozent oder mehr des hydrophilen Materials ein akzeptables Produkt mit langsamer Freigabe ergibt.
Werden die erfindungsgemäß hergestellten Tabletten mit langsamer Freigabe oral eingenommen und geraten sie mit Magenflüssigkeit in Berührung, so quellen sie und gehen in den Gelzustand über, um eine hydrophile Gelmatrix zu bilden, aus der der Arzneistoff freigesetzt wird. Das Quellen der Matrix bewirkt eine Verringerung der Schüttdichte der Tablette und erzeugt die Schwimmfähigkeit, die nötig ist, um das Schwimmen der Gelmasse auf dem Mageninhalt zu ermöglichen, was die langsame Freigabe des Medikaments bewirkt. Die Matrix, deren Größe von der Größe der ursprünglichen Tablette abhängt, kann beträchtlich quellen und in der Nähe der Öffnung des Magenausgangs hängen bleiben. Da das Medikament in der gesamten Tablette (und demzufolge in der gesamten Gelmatrix) dispergiert ist, kann durch Dispersion oder Erosion der äußeren Matrixteile eine konstante Menge des Medikaments pro Zeiteinheit in vivo freigesetzt werden. Man bezeichnet dieses Phänomen gewöhnlich als Freigabe-Profil nullter Ordnung oder als Kinetik nullter Ordnung. Der Vorgang geht weiter, bis nahezu das ganze Medikament freigesetzt ist, wobei die Matrix weiter im Magen schwimmt. Die Chemie bestimmter Bestandteile, umfassend die Exzipienten der vorliegenden Erfindung wie Xanthan-Gummi, ist so, daß die Exzipienten als selbstpuffernde Mittel verstanden werden, die im wesentlichen gegen die Löslichkeit des Medikaments und ebenfalls gegen die pH-Wert-Änderungen entlang der Länge des Gastrointestinaltrakts unempfindlich sind. Außerdem nimmt man an, daß die Chemie der die erfindungsgemäßen Exzipienten umfassenden Bestandteile bestimmten bekannten Muco-anhaftenden Substanzen wie Polycarbophil ähnelt. Mucoanhaftende Eigenschaften sind für bukkale Freigabesysteme wünschenswert. So wäre es potentiell möglich, daß eine lose Wechselwirkung zwischen dem Gelsystem und dem Mucin im Gastrointestinaltrakt auftritt, wodurch ein anderer Weg geschaffen wird, durch den eine konstante Freigabegeschwindigkeit des Medikaments erzielt wird. Die oben aufgestellte Hypothese ist nur aufgenommen worden, um sie zur Diskussion zu stellen, und soll den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht beschränken.
Diese beiden Phänomene, d.h. die Schwimmfähigkeit der Gelmatrix und die oben diskutierten Muco-anhaftenden Eigenschaften sind mögliche Mechanismen, durch die die Gelmatrix der vorliegenden Erfindung mit dem Mucin und Flüssigkeiten des Gastrointestinaltrakts in Wechselwirkung treten und eine konstante Freigabegeschwindigkeit des Medikaments liefern könnte. Andere Mechanismen sind möglich und deshalb soll diese Hypothese den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht beschränken.
Man kann irgendeinen allgemein akzeptierten, löslichen oder unlöslichen inerten pharmazeutischen Füllstoff (Verdünnungsmittel) , z.B. Saccharose, Dextrose, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Xylit, Fructose, Sorbit, Mischungen davon und dergleichen verwenden. Die Verwendung eines löslichen pharmazeutischen Füllstoffes wie Lactose, Dextrose, Saccharose oder Mischungen davon ist jedoch bevorzugt.
Eine wirksame Menge irgendeines allgemein anerkannten pharmazeutischen Schmiermittels, einschließlich Calcium- oder Magnesiumseifen, kann den oben genannten Exzipientenbestandteilen zum Zeitpunkt der Zugabe des Medikaments oder jedenfalls vor der Kompression zu einer festen Dosierungsform zugesetzt werden. Am meisten bevorzugt ist Magnesiumstearat in einer Menge von etwa 0,5- 3 Gewichtsprozent der festen Dosierungsform.
Die Kombination des hydrophilen Materials (d.h. einer Mischung von Xanthan-Gummi und Karobe-Gummi) mit dem inerten Verdünnungsmittel stellt ein gebrauchsfertiges Produkt bereit, bei dem der Formulierungshersteller nur das gewünschte aktive Medikament und ein fakultatives Schmiermittel mit dem Exzipienten mischen und die Mischung anschließend zur Herstellung von Tabletten mit langsamer Freigabe pressen muß. Der Exzipient kann eine physikalische Beimengung der Gummiarten zusammen mit einem löslichen Exzipienten, wie z.B. komprimierbare Saccharose, Lactose oder Dextrose, umfassen, obwohl das Granulieren oder Agglomerieren der Gummiarten mit einfacher (d.h. kristalliner) Saccharose, Lactose, Dextrose usw. zur Herstellung eines Exzipienten bevorzugt ist. Die Granulat- Form besitzt bestimmte Vorteile, einschließlich der Tatsache, daß sie hinsichtlich der Fließfähigkeit und Komprimierbarkeit optimiert werden kann; sie kann tablettiert, in einer Kapsel formuliert, extrudiert und zur Herstellung von Pellets usw. mit einem aktiven Medikament kugelförmig geformt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Exzipienten werden vorzugsweise vor der Zugabe des Medikaments einer Feuchtgranulierung unterzogen, obwohl die Bestandteile des vorliegenden Exzipienten durch irgendein beliebiges Agglomerationsverfahren zusammengehalten werden können, um ein akzeptables Exzipientenprodukt zu liefern. Bei diesem Verfahren werden die gewünschten Mengen an Heteropolysaccharid, Polysaccharidmaterial und inertem Füllstoff zusammengemischt und anschließend wird ein Befeuchtungsmittel wie Wasser, Propylenglykol, Glycerin, Alkohol oder dergleichen zugegeben, um eine befeuchtete Masse herzustellen. Dann wird die befeuchtete Masse getrocknet. Anschließend wird die getrocknete Masse mit herkömmlichen Geräten zu Granulat gemahlen.
Danach ist das Exzipientenprodukt gebrauchsfertig. Der Exzipient wird in dem gewünschten Verhältnis mit einem therapeutisch aktiven Medikament und fakultativem Schmiermittel gemischt. Die komplette Mischung wird dann in einer Menge, die zur Herstellung einer gleichmäßigen Charge von Tabletten ausreicht, in einer herkömmlichen Tablettiermaschine vom Produktionsmaßstab unter normalen Kompressionsdrücken, d.h. 13800-110400 kPa (2000-16000 lbs/Quadratinch) dem Tablettieren unterzogen. Die Mischung sollte jedoch nicht zu einem solchen Grad komprimiert werden, daß ihre anschließende Hydratation unter Einwirkung von Magenflüssigkeit erschwert wird.
Die durchschnittliche Teilchengröße des granulierten Exzipienten der vorliegenden Erfindung liegt im Bereich von 50 um bis 400 um und vorzugsweise von 185 um bis 265 um. Die Teilchengröße des Granulats ist nicht innerhalb enger Grenzen kritisch, es kommt darauf an, daß die durchschnittliche Teilchengröße des Granulats die Bildung eines direkt konprimierbaren Exzipienten zur Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Tabletten zuläßt. Die gewünschten Klopf- und Schüttdichten des erfindungsgenäßen Granulats betragen gewöhnlich 0,3 bis 0,8 g/ml, mit einer mittleren Dichte von 0,5 bis 0,5 g/ml. Um die besten Ergebnisse zu erzielen, haben die aus dem erfindungsgemäßen Granulat hergestellten Tabletten eine Härte von 6 bis 8 kg. Die durchschnittliche Fließfähigkeit der erfindungsgemäß hergestellten Granulate beträgt 25 bis 40 g/Sek.
Das Verhältnis Medikament zu hydrophilem Material hängt zum Teil von der relativen Löslichkeit des Medikaments und der gewünschten Freigabegeschwindigkeit ab. Das Verhältnis Medikament zu hydrophiler Substanz kann z.B. so eingestellt werden, daß man ein Produkt erhält, bei dem sich 50% des Medikaments innerhalb etwa 3,5-5 Stunden in destilliertem Wasser lösen, wenn ein Präparat mit einer Dosierung über 6-8 Stunden erwünscht ist. Man erreicht dies, indem man für einen breiten Bereich von Medikamenten mit variierenden Löslichkeiten ein Verhältnis Medikament zu hydrophilem Material von 1:3-7 herstellt. Dennoch wäre es für einen Fachmann offensichtlich, daß man durch Variieren dieses Verhältnisses und/oder des Gesamtgewichts der Tablette usw. verschiedene langsame Freigabe-Profile erhalten und die Auflösung einiger Medikamente auf etwa 24 Stunden verlängern kann. Ist das Medikament relativ unlöslich, so ist das Verhältnis Medikament zu hydrophilem Material in der Regel geringer, während das Verhältnis gewöhnlich größer ist, wenn das Medikament relativ löslich ist. Mit "relativ unlöslich" ist gemeint, daß das Medikament eine Löslichkeit aufweist, die in der United States Pharmacopeia (USP) XXI, Seite 7 so definiert ist, daß etwa 10-30 Teile Lösungsmittel pro 1 Teil gelöster Stoff (darin als "löslich" bezeichnet) nötig sind. Ein Beispiel für ein Medikament, das für den Zweck der vorliegenden Erfindung als relativ unlöslich gilt, ist Propranolhydrochlorid, das eine Löslichkeit von etwa 1 Gramm in 20 ml Wasser oder Alkohol besitzt. Mit "relativ löslich" ist gemeint, daß das Medikament eine Löslichkeit aufweist, die in der USP XXI, Seite 7 so definiert ist, daß etwa 1-10 Teile Lösungsmittel pro 1 Teil gelöster Stoff (darin als "frei löslich" bezeichnet) nötig sind. Ein Beispiel für ein Medikament, das für den Zweck der vorliegenden Erfindung als relativ löslich gilt, ist Chlorpheniraminmaleat, das eine Löslichkeit von 1 g in 4 ml Wasser oder 10 ml Alkohol besitzt. Diese Beispiele wurden gewählt, da sie die "Extreme" der Löslichkeiten vieler der Medikamente zeigen, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung in Betracht kommen. Beispiele für andere Medikamente mit Löslichkeiten innerhalb dieser ungefähren Parameter können aus beliebigen Quellen, wie z.B. der in der USP XXI, Seiten 1484-9 zu findenden Löslichkeitsbezugstabelle, entnommen werden.
Das Exzipientenprodukt der vorliegenden Erfindung kommt auch zur Verwendung zusammen mit unlöslichen Medikamenten in Betracht. Mit "unlöslich" ist gemeint, daß das Medikament eine Löslichkeit aufweist, die in der USP XXI, Seite 7 so definiert ist, daß etwa 30-1000 Teile Lösungsmittel pro 1 Teil gelöster Stoff (darin als "geringfügig löslich" und "schwach löslich" bezeichnet) nötig sind. Unter solchen Gegebenheiten dient das Exzipientenprodukt eher dazu, die Freigabe des Medikaments zu steuern als die Freigabe notwendigerweise zu verlangsamen. Ein Beispiel für ein solches unlösliches Medikament ist Theophyllin.
Wie bereits erwähnt kann das erfindungsgemäße Exzipientenprodukt zusammen mit einem breiten Bereich von Medikamenten verwendet werden. Da eine genaue Dosierung bei Medikamenten mit einem breiten therapeutischen Fenster nicht sehr kritisch ist, ist die vorliegende Erfindung für diese besonders gut geeignet. Das therapeutische Fenster wird gewöhnlich definiert als die Differenz zwischen der minimalen wirksamen Blutkonzentration und der maximalen wirksamen Blutkonzentration und der toxischen Konzentration des Medikaments.
Beispiele für derartige Medikamente, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Analgetika, Antihistamine, Dekongestionsmittel, Abführmittel, Antacida, Vitamine, infektionsverhindernde Mittel, entzündungshemmende Mittel, Antibiotika, gefäßverengende Mittel, gefäßerweiternde Mittel, Psychotropika, Stimulantien einschließlich Appetithemmer, Diuretika, Asthmolytika, Spasmolytika, Antidiarrhoika, Expektorantia, schleimlösende Mittel, Hustenunterdrücker, schlaffördernde Mittel, Sedativa und andere.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung verschiedender Aspekte der vorliegenden Erfindung. Sie sollen nicht so ausgelegt werden, daß sie die Patentansprüche in irgendeiner Weise einschränken.

Beispiel 1

Ein Exzipient mit langsamer Freigabe gemäß der vorliegenden Erfindung wird wie folgt hergestellt: Zunächst werden 600 g Saccharose und 300 g einer Mischung von Xanthan-Gummi und Karobe-Gummi in einem Verhältnis von etwa 1:1, alle in Pulverform mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 50 um, 2 Minuten lang in einem Granulator (d.h. ein Hochgeschwindigkeits-Mischapparat mit kombiniertem Chopper/Impeller) gemischt. Der Mischung werden etwa 125 ml Wasser zugegeben, bis ein starker Anstieg des Energieverbrauchs zu bemerken ist (etwa 2-3 Minuten). Das gemischte Produkt, das jetzt in Granulatform vorliegt, wird aus dem Granulator entnommen und 24 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 40-60ºC in einem Heißluftstromofen getrocknet. Das getrocknete Granulat wird dann durch ein 20 mesh-Sieb geleitet. Das Produkt kann nun als Exzipient mit langsamer Freigabe verwendet werden, der zum direkten Pressen mit einem aktiven Medikament für die Herstellung einer Tablette mit langsamer Freigabe geeignet ist.

Beispiel 2

Tabletten mit langsamer Freigabe werden gemäß der vorliegenden Erfindung wie folgt hergestellt: Der Exzipient von Beispiel 1 wird zunächst 10 Minuten lang in einem V-Mischapparat mit Chlorpheniraminmaleat gemischt. Dann wird Magnesiumstearat als Schmiermittel zugegeben und die Mischung wird weitere 5 Minuten gemischt. Die endgültige Zusammensetzung der Mischung beträgt etwa 87,5 Gewichtsprozent des Exzipienten von Beispiel 1, 12 Gewichtsprozent Chlorpheniramininaleat und 0,5 Gewichtsprozent Magnesiumstearat.
Dann wird die Mischung in einer rotierenden Stokes RB-2- Tablettenpresse mit 16 Stationen gepreßt, wobei das angestrebte Gewicht der Tabletten 100 mg und die Bruchfestigkeit etwa 6-8 kg beträgt.

Beispiele 3-15

Chlorpheniraminmaleat-Tabletten mit langsamer Freigabe werden gemäß den in den Beispielen 1 und 2 erläuterten Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, daß man die Exzipientenformulierung so variiert, daß die Menge des hydrophilen Materials (für den Zweck der vorliegenden Beispiele als "Gummiarten" bezeichnet) bezogen auf die Gesamtmenge des Exzipienten im Bereich von 20-50% variiert wird. In jedem der Beispiele 3-15 sind die Gummiarten Xanthan-Gummi/Karobe-Gummi in einem Verhältnis von ungefähr 1:1. In den Beispielen 3-8 ist das inerte Verdünnungsmittel Dextrose. In den Beispielen 9-11 ist das inerte Verdünnungsmittel Saccharose. In den Beispielen 12 und 13 ist das inerte Verdünnungsmittel Lactose, während es in den Beispielen 14 und 15 eine 50/50-Mischung von Lactose und Dextrose ist. In jedem der Beispiele 3-15 beträgt das Gesamtgewicht der Tabletten 100 mg. Die Menge an Chlorpheniramininaleat in jedem dieser Beispiele beträgt 12 mg, mit Ausnahme von Beispiel 8, in dem nur 8 mg des Arzneistoffes einverleibt wurden.
Zusätzlich werden die Vergleichsbeispiele A und B hergestellt. In Beispiel A wird ein Exzipient umfassend 30% Hydroxypropylmethylcellulose (Typ K15M, erhältlich von Dow Chemical) und 70% Dextrose verwendet. In Beispiel B wird ein Exzipient umfassend 30% Hydroxymethylpropylcellulose (Typ K4M, erhältlich von Dow Chemical) und 70% Dextrose verwendet. Die Vergleichsbeispiele A und B umfassen 12 mg Chlorpheniraminmaleat in 100 mg-Tabletten.
Die Körnchen werden hinsichtlich ihrer Klopf- und Schüttdichte geprüft. Zusätzlich wird die durchschnittliche Teilchengröße der Granulate bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Danach werden die in den Beispielen 3-15 und den Vergleichsbeispielen A und B hergestellten Tabletten hinsichtlich ihrer Auflösung in destilliertem Wasser in einem automatisierten USP-Auflösungsapparat geprüft. Die Daten sind als Prozentsatz des freigegebenen Chlorpheniraminmaleats gegen die Zeit angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zu sehen.
Wie aus den in Tabelle 2 angegebenen Auflösungsdaten ersichtlich ist, ergeben sich in den Beispielen 4-6, 11, 13 und 15 Auflösungsprofile, bei denen sich 50% des Arzneistoffes in etwa 3,5-5,5 Stunden lösen. Die Beispiele 3, 8, 9, 10 und 14 ergaben dagegen Auflösungsprofile, bei denen sich 50% des Arzneistoffes innerhalb 3 Stunden lösten. Der Unterschied in den Auflösungsgeschwindigkeiten steht in Beziehung (zusätzlich zu anderen Kriterien, z.B. der Gesamtmenge der Gummiarten in der Tablette usw.) zu dem Verhältnis von Arzneistoff zu den Gummiarten. Insbesondere wird die Auflösung von 50% des Arzneistoffes in 3,5-5,5 Stunden mit Arzneistoff/Gummiarten-Verhältnissen von 1:2,2- 3,8 erreicht, während kürzere Auflösungszeiten mit Arzneistoff/Gummiarten-Verhältnissen von 1:1,5-2,2 erzielt werden. Die geringfügige Überschneidung ist auf die Wahl der inerten Verdünnungsmittel zurückzuführen. Die Vergleichsbeispiele A und B (die nur ein Hydrokolloid als Gummi umfaßten und die das Heteropolysaccharid und das Vernetzungsmittel der vorliegenden Erfindung nicht enthielten) erreichen bei Verwendung vergleichbarer Gummimengen nur eine T&sub5;&sub0; von 1-1.5 Stunden.
Figur 1 ist eine graphische Darstellung der Auflösungkurven der Beispiele 3-6. Wie aus dem Graph ersichtlich ist, sind die Auflösungskurven der Beispiele 4-6, in denen das hydrophile Material (d.h. die Gummiarten) 30-50% der Tablette umfaßt, ähnlich, während Beispiel 2 (20% Gummi) eine viel schnellere Auflösungsgeschwindigkeit zeigt. Die Auflösungskurven, die man erhält, wenn andere Verdünnungsmittel verwendet werden, und der Prozentsatz der Gummiarten in der Tablette verändert wird, spiegelten ebenfalls dieses Ergebnis wider. TABELLE 1 Chlorpheniraminmaleat-Tabletten (100 mg) Beispiel Verdünngs.-mittel Arzneistoff, Menge % Gummiarten im Exzipienten Verhältnis Arzneistoff / Gummiarten Durchschn. Teilchengröße (um) Dextrose Saccharose Lactose 1 bezeichnet eine 50/50 Mischung von Lactose und Dextrose 2 bezeichnet die Schüttdichte 3 bezeichnet die Klopfdichte TABELLE 2 Chlorpheniraminmaleat-Tabletten (100 mg) Auflösungsdaten (destilliertes Wasser) Beispiel 4 bezeichnet die zur Freisetzung von 50% des Medikaments benötigte Zeit. 5 bezeichnet die zur Freisetzung von 90% des Medikaments benötigte Zeit.

Beispiele 16-19

Propranololhydrochlorid-Tabletten mit langsamer Freigabe werden gemäß den in den Beispielen 1 und 2 erläuterten Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Exzipientenformulierung so variiert wird, daß die Menge an hydrophilem Material (als "Gummiarten" bezeichnet) bezogen auf die Gesamtmenge des Exzipienten zwischen 40 und 50% variiert wird und das Gesamtgewicht der Tabletten im Bereich von 200-350 mg variiert wird. In jedem der Beispiele 16-19 sind die Gummiarten Xanthan-Gummi/Karobe- Gummi in einem Verhältnis von ungefähr 1:1, und die Menge an Propranololhydrochlorid beträgt 20 mg. In Beispiel 16 ist das inerte Verdünnungsmittel Lactose. In Beispiel 17 ist das inerte Verdünnungsmittel eine 50/50-Mischung von Lactose und Dextrose. In den Beispielen 18 und 19 schließlich ist das inerte Verdünnungsmittel Dextrose bzw. Lactose.
Die hergestellten Granulate werden hinsichtlich ihrer Klopf- und Schüttdichte geprüft. Außerdem wird die durchschnittliche Teilchengröße der Granulate bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben. Danach werden die hergestellten Tabletten hinsichtlich ihrer Auflösung in destilliertem Wasser in einem automatisierten USP- Auflösungsapparat geprüft. Die Daten sind als Prozentsatz des freigesetzten Propranolhydrochlorids gegen die Zeit angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zu sehen.
Wie aus den in Tabelle 4 angegebenen Auflösungsdaten ersichtlich ist, ergab jedes der Beispiele 16-19 ein Auflösungsprofil, bei dem 50% des Arzneistoffes in 8,5 bis 10 Stunden freigesetzt werden. Die Auflösungsgeschwindigkeiten hängen wieder von den Verhältnis Medikament zu Gummiarten ab, wobei kleine Abweichungen aufgrund der Wahl des inerten Verdünnungsmittels auftreten. Die Wichtigkeit des Gesamtgewichts der Tablette bei der Beeinflussung des Verhältnisses Arzneistoff/Gummiarten wird ebenfalls veranschaulicht. TABELLE 3 Propranololhydrochlorid-Tabletten Beispiel Verdünngs.-mittel % Gummiarten im Exzipienten Gesamtgewicht der Tablette Durchschn. Teilchengröße (um) Verhältnis Arzneistoff / Gummiarten Lactose Dextrose Saccharose TABELLE 4 Propranololhydrochlorid-Tabletten Auflösungsdaten (destilliertes Wasser) Beispiel
Figur 2 ist eine graphische Darstellung der in den Beispielen 16-19 erhaltenen Auflösungskurve.

Beispiele 20-28

Propranolol-Tabletten mit langsamer Freigabe, die verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung, einschließlich der Zugabe zusätzlicher Polysaccharid- Gummiarten zu der Xanthan-/Karobe-Gummi-Mischung und Abweichungen in dem Verhältnis von Xanthan-Gummi zu Karobe- Gummi, veranschaulichen, werden gemäß den in den Beispielen 1 und 2 erläuterten Verfahren hergestellt. In den Beispielen 20-22 betragen die relativen Prozentsätze von Xanthan-Gummi zu Karobe-Gummi etwa 0/100, 25/75 bzw. 75/25. In den Beispielen 23 und 24 sind 50% der hydrophilen Matrix Propylenglykolalginat (PGA) und 50% Xanthan-Gummi/Karobe- Gummi in einem Verhältnis von 1:1. Die Beispiele 25 und 26 ähneln Beispiel 23, mit der Ausnahme, daß das Propylenglykolalginat durch Hydroxypropylmethylcellulose 15M bzw. 100M (beides von Dow Chemical erhältliche Typen) ersetzt wird. Beispiel 27 ähnelt ebenfalls Beispiel 23, mit der Ausnahme, daß das Propylenglykolalginat durch Natriumalginat ersetzt wird. In Beispiel 28 umfaßt der Exzipient nur Xanthan-Gummi. In jedem der Beispiele 20-28 ist das inerte Verdünnungsmittel Dextrose. Der Exzipientenmischung werden 20 mg Propranololhydrochlorid zugegeben. Die in jedem der Beispiele 20-27 hergestellten Tabletten wiegen 250 mg.
Im Vergleichsbeispiel C ist der Exzipient 30 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylcellulose und 70 Gewichtsprozent Dextrose. Die Tabletten des Vergleichsbeispiels C wiegen ebenfalls 350 mg und umfassen 20 mg Propranololhydrochlorid. Tabelle 5 erläutert die in den Beispielen 20-28 und im Vergleichsbeispiel C verwendeten Gummiarten.
Die Auflösung der Tabletten der Beispiele 20-28 und des Vergleichsbeispiels C wird dann in destilliertem Wasser in einem automatisierten USP-Auflösungsapparat geprüft. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 zu sehen. TABELLE 5 % Gummiarten in hydrophilem Material Beispiel Xanthan Karobe-Gummi Natriumalginat TABELLE 6 Auflösung von Propranololhydrochlorid ( 350 mg-Tabletten, 20 mg Arzneistoff) Beispiel % Gummiarten im Exzipienten Verhältnis Arzneistoff/Gummiarten
Figur 3 ist eine graphische Darstellung der in Beispiel 18 (Xanthan-Gummi/Karobe-Gummi in einem Verhältnis von 1:1), Beispiel 20 (100% Karobe-Gummi) und Beispiel 28 (100% Xanthan-Gummi) erhaltenen Auflösungskurven. Aus dem Graph ist ersichtlich, daß die T&sub5;&sub0; in Beispiel 28 länger war als in Beispiel 20. Die T&sub9;&sub0; in Beispiel 28 war jedoch kürzer als die in Beispiel 20. Dieses Ergebnis kann auf der Tatsache beruhen, daß Xanthan-Gummi schneller zu befeuchten ist als Karobe-Gummi (wodurch sich schneller ein Gel bildet), jedoch keine ebenso gute Gelfestigkeit besitzt wie Karobe- Gummi. Die Kombination von Xanthan-Gummi/Karobe-Gummi ergibt einen Exzipienten, der sich sowohl schnell befeuchten läßt als auch eine hohe Gelfestigkeit besitzt. Die T&sub5;&sub0; in Beispiel 18 ist länger als in Beispiel 20 oder 28. Die T&sub9;&sub0; in Beispiel 18 gibt auch die durch die Kombination der Gummiarten erreichte verbesserte Gelfestigkeit im Vergleich zu Xanthan-Gummi alleine wider.
Figur 4 ist eine weitere graphische Darstellung, die die Auflösungskurve von Beispiel 18 gegenüber Vergleichsbeispiel C (der Gummi ist Hydroxypropylmethylcellulose) zeigt. Dieser Graph zeigt die synergistische Wirkung der Kombination von Xanthan-Gummi/Karobe-Gummi im Vergleich zu einem hydrophilen Mittel des Standes der Technik, das eine Gelmatrix bildet. Eine mögliche Erklärung für dieses Phänomen ist, daß sich Hydroxypropylmethylcellulose weder so schnell befeuchten läßt noch eine Gelmatrix bildet, die ebenso fest ist wie die in Beispiel 18 verwendeten Gummiarten, und deshalb kein ausreichendes langsames Freigabe-Profil bereitstellt.

Beispiele 29-31

Propranololhydrochlorid-Tabletten werden gemäß den in den Beispielen 1 und 2 erläuterten Verfahren hergestellt. Die Tabletten der Beispiele 29-31 haben ein Gesamtgewicht von 350 mg, davon wiegt der Arzneistoff 20 mg. Der Exzipient umfaßt 40% Gummiarten (Xanthan-Gummi/Karobe-Gummi in einem Verhältnis von 1:1) und 60% eines inerten Verdünnungsmittels (Lactose). Das Verhältnis Arzneistoff/Gummiarten beträgt etwa 1:6,5.
In Beispiel 29 wurde die Auflösung der Tabletten in einer wäßrigen Lösung mit einem pH von 6,8 gemessen. In Beispiel 30 wurde die Auflösung der Tabletten in destilliertem Wasser (pH = 7) gemessen. In Beispiel 31 wurde die Auflösung der Tabletten in einer sauren Lösung mit einem pH von 2 gemessen.
Die Tabletten der Beispiele 29-31 werden dann zur Bestimmung ihrer Auflösungsgeschwindigkeiten in Umgebungen mit verschiedenen pH-Werten geprüft (destilliertes Wasser, pH 2, pH 6,8). Die Ergebnisse sind in Figur 5 gezeigt, die eine graphische Darstellung des Prozentsatzes des gelösten Arzneistoffes über die Zeit ist.
Wie aus Figur 5 ersichtlich ist, liegen die Auflösungszeiten der Tabletten in pH 6,8 und pH 2 relativ nah beieinander, während die Auflösungszeit in ungepuffertem, destilliertem Wasser kein ähnliches Profil ergibt. Aus der graphischen Darstellung kann man schließen, daß sich die Auflösung des Medikaments (in diesem Fall Propranolol) in ionischen Lösungen aufgrund der relativen Unempfindlichkeit der erfindungsgemäßen Exzipienten gegenüber dem pH nicht stark ändert, selbst wenn sich der pH stark ändert.

Beispiele 32-36

Exzipienten mit langsamer Freigabe werden gemäß den in Beispiel 1 erläuterten Verfahren hergestellt. Die Exzipienten der Beispiele 32-36 umfassen jeweils Dextrose und Xanthan-Gummi/Karobe-Gummi in einem Verhältnis von 1:1. Der Prozentsatz der Gummiarten gegenüber dem Gesamtgewicht des Exzipienten beträgt in den Beispielen 32-36 jeweils 30%, 40%, 50%, 60% bzw. 70%. Dann werden die Viskositäten der Exzipienten bei vier verschiedenen UpM unter Verwendung einer #2-Spindel mit einem Brookfield-Viskosimeter bestimmt. Die Ergebnisse sind in Figur 6 gezeigt. Wie aus dem Graph ersichtlich ist, nimmt die Viskosität mit zunehmendem Prozentsatz an in dem Exzipienten enthaltenen Gummi zu.
Die vorangegangenen Theorien sind nur zur Erklärung aufgeführt und die Erfindung soll nicht auf diese Theorien beschränkt sein.
Die oben gelieferten Beispiele sollen nicht als ausschließliche Beispiele verstanden werden. Für den Fachmann sind viele andere Variationen der vorliegenden Erfindung offensichtlich und diese sollen innerhalb des Umfangs der beigefügten Patentansprüche liegen.

Claims

1. Freifließendes, direkt komprimierbares Granulat mit langsamer Freigabe zur Verwendung als pharmazeutischer Exzipient, umfassend 20 bis 60 Gewichtsprozent eines hydrophilen Materials umfassend ein Heteropolysaccharid und ein Polysaccharidmaterial, das zum Vernetzen des Heteropolysaccharids in Gegenwart von wäßrigen Lösungen fähig ist, und 40 bis 80 Gewichtsprozent eines inerten pharmazeutischen Füllstoffes, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Monosaccharid, einem Disaccharid, einem Polyalkohol und Mischungen davon, wobei das Verhältnis des inerten pharmazeutischen Füllstoffes zu dem hydrophilen Material 4:1 bis 0,67:1 beträgt.

2. Granulat nach Anspruch 1, worin das Heteropolysaccharid 10 bis 90 Gewichtsprozent und das Polysaccharidmaterial 90 bis 10 Gewichtsprozent des hydrophilen Materials umfaßt.

3. Granulat nach Anspruch 2, worin das Heteropolysaccharid Xanthan-Gummi oder Derivate davon umfaßt.

4. Granulat nach Anspruch 3, worin das Polysaccharidmaterial ein Galactomannan umfaßt.

5. Granulat nach Anspruch 4, worin das Verhältnis des Xanthan-Gummis zu dem Galactomannan etwa 1:1 beträgt.

6. Granulat nach Anspruch 5, worin das Galactomannan Karobe-Gummi umfaßt.

7. Granulat nach Anspruch 6, worin der inerte pharmazeutische Füllstoff Lactose, Dextrose, Saccharose, Fructose, mikrokristalline Cellulose, Xylit, Sorbit oder Mischungen davon umfaßt.

8. Granulat nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, dem eine wirksame Menge eines therapeutisch aktiven Bestandteiles zugesetzt ist.

9. Granulat nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, worin eine wirksame Menge eines therapeutisch aktiven Bestandteiles zugesetzt ist und das erhaltene Gemisch zu festen Tabletten gepreßt ist.

10. Granulat nach Anspruch 9, worin mindestens 3,5 Stunden erforderlich sind, um 50% des therapeutisch aktiven Bestandteiles freizusetzen.

11. Granulat nach Anspruch 10, worin die durchschnittliche Teilchengröße der Körnchen 185 bis 250 um beträgt.

12. Granulat nach Anspruch 4, worin das hydrophile Material außerdem ein zweites Polysaccharidmaterial umfaßt, umfassend Tragant, Gummiarabicum, Karaya, Alginate, Agar, Pektin, Guar, Hydroxypropylguar, Carrageenan, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Mischungen von beliebigen der vorstehenden oder dergleichen.

13. Granulat nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12, worin eine wirksame Menge eines therapeutisch aktiven Bestandteiles zugesetzt ist und das erhaltene Gemisch verkapselt ist.

14. Granulat nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12, worin eine wirksame Menge eines therapeutisch aktiven Bestandteiles zugesetzt ist und das erhaltene Gemisch eine kontrollierte Freigabe nullter Ordnung ergibt, wenn es als feste Dosierungsform vorliegt.

15. Pharmazeutischer Exzipient mit kontrollierter Freigabe zur Verwendung in oralen festen Dosierungsformen, umfassend ein Heteropolysaccharid, einschließlich Xanthan-Gummi, eine wirksame Menge eines Vernetzungsmittels, das zum Vernetzen des Heteropolysaccharids in wäßrigen Lösungen fähig ist, wobei das Vernetzungsmittel Karobe-Gummi umfaßt, und einen inerten pharmazeutischen Füllstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Monosaccharid, einem Disaccharid, einem Polyalkohol und Mischungen davon, wobei das Verhältnis des inerten pharmazeutischen Füllstoffes zu dem hydrophilen Material 4:1 bis 0,67:1 beträgt.

16. Pharmazeutischer Exzipient mit kontrollierter Freigabe nach Anspruch 15, worin das Heteropolysaccharid Xanthan-Gummi und das Vernetzungsmittel Karobe-Gummi in einem Verhältnis von etwa 1:1 umfaßt.

17. Pharmazeutischer Exzipient mit kontrollierter Freigabe nach Anspruch 16, worin eine wirksame Menge eines therapeutisch aktiven Bestandteiles zugesetzt ist und das erhaltene Gemisch eine kontrollierte Freigabe nullter Ordnung ergibt, wenn es als feste Dosierungsform vorliegt.

18. Tablette mit verzögerter Freigabe für die orale Verabreichung eines therapeutisch aktiven Bestandteiles in den Gastrointestinaltrakt, umfassend:

20 bis 60 Gewichtsprozent eines hydrophilen Materials, einschließlich eines Exzipienten mit kontrollierter Freigabe, umfassend eine hydrophile Gummi-Matrix, die einen Xanthan-Gummi und einen Galactomannan-Gummi einschließt, welcher zum Vernetzen des Xanthan-Gummis fähig ist, wenn er der Magenflüssigkeit ausgesetzt ist, wobei das Verhältnis von Xanthan-Gummi zu Galactomannan-Gummi 3:1 bis 1:3 beträgt, und einen inerten pharmazeutischen Füllstoff, wobei das Verhältnis des inerten pharmazeutischen Füllstoffes zu der hydrophilen Matrix 4:1 bis 0,67:1 beträgt, und

eine wirksame Menge eines therapeutisch aktiven Bestandteiles, wobei das Verhältnis des therapeutisch aktiven Bestandteiles zu der hydrophilen Gummi-Matrix 1:10 oder weniger beträgt.

19. Tablette nach Anspruch 18, worin das Vernetzungsmittel ein Galactomannan umfaßt und das Verhältnis von Xanthan-Gummi zu Karobe-Gummi etwa 1:1 beträgt.

20. Tablette nach Anspruch 18, worin der Galactomannan- Gummi Karobe-Gummi mit oder ohne einen zusätzlichen Galactomannan-Gummi, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tragant, Guminiarabicum, Karaya, Alginaten, Agar, Pektin, Guar, Hydroxypropylguar, Carrageenan, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Mischungen von beliebigen der vorstehenden umfaßt.

21. Tablette nach Anspruch 18, worin das Verhältnis des aktiven Bestandteiles zu dem hydrophilen Material 1:3 bis 1:7 beträgt.

22. Verfahren zur Bereitstellung eines granulierten universellen Tablettier-Exzipienten, der freifließend und direkt komprimierbar ist, für die kontrollierte Freigabe eines relativ löslichen oder unlöslichen, therapeutisch aktiven Medikamentes, umfassend:

die Bestimmung der Löslichkeit eines therapeutisch aktiven Medikamentes, das zu tablettieren ist;

das Mischen einer wirksamen Menge des therapeutisch aktiven Medikamentes mit einem vorgefertigten granulierten Exzipienten mit verzögerter Freigabe, umfassend 30 bis 50 Gewichtsprozent eines hydrophilen Materials, umfassend ein Heteropolysaccharid und ein Polysaccharid, das zum Vernetzen des Heteropolysaccharids in Gegenwart von Magenflüssigkeit fähig ist, und 50 bis 70 Gewichtsprozent eines inerten pharmazeutischen Füllstoffes;

Bereitstellen eines fertig gemischten Produktes mit einem Verhältnis des therapeutisch aktiven Medikamentes zu dem hydrophilen Material von 1:3-7 und einer ausreichenden Menge des hydrophilen Materials, damit eine Gelmatrix geschaffen wird, wenn die Tablette der Magenflüssigkeit ausgesetzt ist, und damit mindestens 3,5 Stunden erforderlich sind, um 50% des therapeutisch aktiven Medikamentes im Anschluß an die Einwirkung der Magenflüssigkeit freizusetzen, und anschließendes direktes Pressen der erhaltenen Mischung zu einer Tablette.

23. Verfahren nach Anspruch 22, worin das Heteropolysaccharid Xanthan-Gummi und das Polysaccharid Karobe-Gummi in einen Verhältnis von 1:1 ist.