DE60212464T2

DE60212464T2 - Herstellung von tabletten von pharmazeutisch aktiven substanzen mit ungünstigen tablettierungseigenschaften mit einer mikrokristalline zellulose enthaltenden granulierflüssigkeit

Info

Publication number: DE60212464T2
Application number: DE60212464T
Authority: DE
Inventors: Pál FEKETE; Mária KIRALYNE IGNACZ; Zsuzsa Szlavyne Szell; Lászlone GORA; Zoltánne PALFI; Istvánne JAMBOR
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date: 2002-04-29
Filing date: 2002-04-29
Publication date: 2007-01-11
Anticipated expiration: 2022-04-30
Also published as: EP1501484B1; ES2266496T3; US20050163836A1; DE60212464D1; CZ296100B6; PT1501484E; DK1501484T3; AU2002258002A1; CZ20041145A3; UA75831C2; EA006008B1; EA200401418A1; WO2003092658A1; EP1501484A1; EP1501484B2; HK1073263A1; ATE329582T1; SK50232004A3

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Zubereitung von Tabletten, die gut zusammengedrückt werden können und eine gute mechanische Festigkeit besitzen, aus pharmazeutisch aktivem (aktiven) Bestandteil(en) mit ungünstigen Tablettisierungseigenschaften durch Beimischen des (der) pharmazeutisch aktiven Bestandteil(e) zu bei der Tablettisierung verwendeten herkömmlichen Trägern, vorzugsweise Bindemittel(n) und/oder Füllmittel(n) und/oder Zersetzungsmittel(n) und/oder Tensid(en), Granulieren der Mischung in Gegenwart einer Granulierflüssigkeit, welche mikrokristalline Zellulose umfasst, durch ein Knet- oder Fluidisierungssprühverfahren, und Tablettisieren des erhaltenen Granulats unter Verwendung weiterer herkömmlicher Weise bei der Tablettisierung eingesetzter Träger, vorzugsweise Gleitmittel und/oder Zersetzungsmittel und/oder Gleitmaterial(ien).
Hintergrund der Erfindung
Bei der therapeutischen Anwendung von pharmazeutischen aktiven Bestandteilen ist die am allgemeinsten verwendete Dosierungsform die Tablette (und beschichtete Tablette). Die pharmazeutischen Firmen stellen eine nahezu unschätzbare Menge an Tabletten in der ganzen Welt her, unter Berücksichtigung der Tatsache, dass die Tablettisierungskapazität einer modernen Tablettisierungsmaschine etwa 500 000 Stück in jeder Stunde beträgt. In der gleichen Zeit benötigen diese Tablettisierungsmaschinen von hoher Leistungsfähigkeit Granulat, welches ohne irgendein Problem tablettisiert werden kann, da ein immenser Schaden entstehen kann als Folge eines Produktionsausfalls, wenn eine Maschine stoppt, oder infolge der Bildung einer enormen Menge an Ausschuss, wenn Tabletten von ungenügender Qualität hergestellt werden. Daher müssen vor der Tablettisierung die aktiven Bestandteile in Granulat umgewandelt werden, das für das Tablettisieren geeignet ist. Im Allgemeinen besteht ein solches Granulat aus Teilchen mit einer Größe von 0,1–1,0 mm, und diese werden während unterschiedlicher so genannter Zubereitungsprozeduren zubereitet. Eine ausführliche Beschreibung dieser Prozeduren ist in den entsprechenden Lehrbüchern zu finden [wie Rácz, 1. und Selmeczi, B.: Gyógyszertechnológia (Pharmaceutical Technology), Bd. 1–3, Medicina, Budapest, 1994].
Hauptsächlich werden drei Arten eines Zubereitungsverfahrens angewandt:

– Technologie, in welcher Pulver gemischt werden;
– Trockengranulierungstechnologie;
– Nassgranulierungstechnologie.

Im Falle der Technologie, in welcher Pulver gemischt werden, wird der aktive Bestandteil mit Trägern homogenisiert, die leicht tablettisiert werden können. Diese Technologie wird auch als direkte Tablettisierung bezeichnet. Der Nachteil dieses Verfahrens ist, dass es nur bei einem kleinen Teil der aktiven Bestandteile eingesetzt werden kann, welche auch ohne Träger komprimiert werden können oder in einer geringen Dosis verwendet werden.
Im Falle der Trockengranulierungstechnologie wird der aktive Bestandteil mit Trägern homogenisiert, die leicht tablettisiert werden können, die erhaltene Mischung wird komprimiert (zu Briketts bzw. Presslingen geformt oder vortablettisiert), das komprimierte Material wird gemahlen, durch ein Sieb gelassen, zu weiteren Trägern beigemischt und tablettisiert. Wiederum wird diese Technologie nur bei einem kleinen Teil der aktiven Bestandteile eingesetzt – in der Regel denjenigen, die gegenüber einem Trocknen empfindlich sind – da die Tablettisierungseigenschaften der aktiven Bestandteile nicht in geeigneter Weise durch dieses Verfahren verbessert werden können.
Im Falle der Nassgranulierungstechnologie wird der aktive Bestandteil oder, falls gewünscht, die Mischung aus dem aktiven Bestandteil und bei der Tablettisierung verwendeten Trägern mit dem so genannten Granulierungsmittel benetzt. Auf diese Weise wird die Oberfläche der festen Teilchen durch einen Film bedeckt, welcher aus den in dem Granulierungsmittel gelösten Materialien gebildet wird, und dieser Film wird bis zur Oberfläche in dem auf das Benetzen folgenden Trocknungsschritt getrocknet. Mithin können bei der letztgenannten Technologie die Oberflächeneigenschaften der Partikel, die aus dem aktiven Bestandteil bestehen, und der anderen festen Träger, die zum aktiven Bestandteil vor der Granulierung zugesetzt werden, in signifikanter Weise – und, vom Standpunkt der Tablettisierung, günstig – verändert werden. Neuerdings wird in der Mehrzahl der Fälle die Nassgranulierungstechnologie als Zubereitungsverfahren für die Tablettisierung eingesetzt.
In dem Nassgranulierungsverfahren wird aus dem/den Bestandteil(en) oder, falls gewünscht, aus einer Mischung des/der aktiven Bestandteil(e) und der Träger, welche eine Ausgangsteilchengröße von hauptsächlich unter 0,1 mm haben, ein Granulat zubereitet, dessen 70 Massen-% eine Teilchengröße von 0,1–1,0 mm aufweisen. Obwohl die Nassgranulierungstechnologie in verschiedenen Gerätschaften durchgeführt werden kann, wird neuerdings ausschließlich die Wirbelströmungs- oder Fluidisierungssprühgranulierungstechnologie angewandt.
Die Granulierungsgerätschaften enthalten eine Mischerelement-Wirbelströmung, die von zwei getrennten Motoren angetrieben wird. Der Hauptmischer versetzt das zu granulierende Material in Wirbelbewegung und knetet und aggregiert die festen Pulver mit der in die Gerätschaft hinzugegebenen Granulierflüssigkeit. Der Schneidekopf, der sich mit hoher Geschwindigkeit dreht, zermahlt die während des Knetens gebildeten Aggregate. Das resultierende Nassgranulat kann in einem getrennten Trockner oder in der Granulierungsgerätschaft selbst getrocknet werden.
Im Falle der Fluidisierungssprühgranulierungstechnologie liegen die zu granulierenden Teilchen in der Fluidisierungssäule infolge eines Luftstroms in flüssiger Form vor, und die Granulierflüssigkeit wird auf die Teilchen gesprüht. Die benetzten Teilchen ballen sich zusammen und das Granulat kann in der Vorrichtung getrocknet werden, wenn keine weitere Granulierlösung mehr aufgesprüht wird.
Vor der Granulierung werden verschiedene Träger dem aktiven Bestandteil zugegeben, um geeignete Tabletteneigenschaften zu erhalten. Auf Basis der Rolle, die die Tabletteneigenschaften beeinflusst, können die Träger wie folgt klassifiziert werden.

– Füll- oder Verdünnungsmittel;
– Bindemittel;
– Zersetzungsmittel, welche die Auflösung des aktiven Bestandteils erleichtern.

Die Füll- oder Verdünnungsmittel werden im Falle der Zubereitung von niedrigdosierten Tabletten verwendet, die jeweils weniger als 100 mg aktiven Bestandteil enthalten, um die Tablettenmasse zu erhöhen, während dies in anderen Fällen zur Verbesserung der Tablettisierungseigenschaften des aktiven Bestandteils geschieht. Am häufigsten werden die folgenden Füll- oder Verdünnungsmittel verwendet: Lactosemonohydrat, Mannitol, Zellulose, mikrokristalline Zellulose, Calciumhydrogenphosphat (wasserfrei oder Dihydrat).
Die Bindemittel werden zur Bildung einer Bindung unter den kleinen Partikeln der aktiven Bestandteile und Träger bei der Zubereitung des Granulats einerseits, und zur Verbesserung der mechanischen Festigkeit der endgültigen Tabletten andererseits verwendet. Die bei der Nassgranulierung verwendeten Bindemittel sollten sich in der Granulierflüssigkeit auflösen. Im Allgemeinen sind die Bindemittel hochmolekulare natürliche oder künstliche Materialien, zum Beispiel Gelatine, Maltodextrin, Gummi arabicum, Poly(vinylpyrrolidon), Celluloseether und -ester (Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose), Acrylatcopolymere, Poly(vinylacetat), Poly(vinylbutyrat) etc. Jedoch kann die Bindung zwischen den Teilchen auch mit den Lösungen von niedermolekularen Mitteln (wie Lactose, Mannitol, Sucrose, Glucose) oder selbst mit den in der Granulierflüssigkeit gelösten aktiven Bestandteilen gebildet werden. In diesem Fall wird die Bindung unter den Primärteilchen des Granulats durch den aktiven Bestandteil oder den unter den Teilchen kristallisierenden Träger vorgesehen.
Die Zersetzungsmittel und Hilfsmittel, welche jeweils die Auflösung des aktiven Bestandteils erleichtern, sind hydrophile Mittel, die in wässrigem Medium aufquellen und somit für die Zersetzung der Tabletten zu Granulat und die Zersetzung des Granulats zu Primärteilchen in wässrigem Medium sorgen. Andererseits schließt diese Klasse von Trägern Tenside ein, welche das Benetzen der Tabletten und des Granulats erleichtern und die Löslichkeit des aktiven Bestandteils erhöhen. Die wichtigsten Zersetzungsmittel sind die folgenden: verschiedene Stärken (Mais, Kartoffel, Weizen), Natrium- oder Kalziumsalz von Carboxymethylstärke, Natrium- oder Kalziumsalz von Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Poly(vinylpyrrolidon) etc. Es ist darauf hinzuweisen, dass die als Zersetzungsmittel verwendeten Stärke und Celluloseether eine geringere Menge an funktionellen Gruppen im Vergleich mit den als Bindemittel verwendeten enthalten, somit quellen die als Zersetzungsmittel geeigneten Stärke und Celluloseether nur in Wasser auf, während die als Bindemittel nützlichen eine kolloidale Lösung in Wasser bilden.
In der Praxis wird die Lösung des (der) Bindemittel, niedermolekulargewichtigen Träger(s) oder aktiven Bestandteil(e) als Granulierflüssigkeit verwendet, jedoch kann auch ein Lösungsmittel oder eine Lösungsmittelmischung verwendet werden, die einen Teil oder alle Komponenten in der zu granulierenden Pulvermischung auflöst.
Zusätzlich zu den oben genannten Trägern werden in der Regel unter Anwendung einer Technologie, in welcher Pulver gemischt werden, auch Gleitmaterialien und Gleitmittel (Antireibungs- und Antihaftmittel) dem wie weiter oben beschrieben zubereiteten Granulat beigemischt, um die Tablettisierung zu erleichtern. Die Gleitmaterialien unterstützen das Granulat in der gleichmäßigeren Ausfüllung des Matrixschlitzes der Tablettisierungsmaschine, wodurch die Massenabweichung der Tabletten verringert wird. Die Antireibungsmittel verringern die Reibung zwischen dem zu tablettisierenden Material oder der endgültigen Tablette und der Matrixwand, während die Antihaftmittel die Anhaftung zwischen den Tablettisierungsdüsen und der Oberfläche der Tabletten verringern und die glänzende Oberfläche der Tabletten vorsehen.
Am häufigsten werden kolloidales Silica und Talk als Gleitmaterial verwendet, Magnesiumstearat, Stearinsäure und hydrierte pflanzliche Öle werden als Gleitmittel (Antireibungsmittel) eingesetzt und Magnesiumstearat und Talk werden als Antihaftmittel verwendet. In der Entwicklung der Tablettisierungstechnologie eines pharmazeutisch aktiven Mittels sollten die Güteklasse und die Menge der oben genannten Träger sowie die Granulierungstechnologie so gewählt werden, um Tabletten zu erhalten, die den Qualitätsanforderungen genügen.
Die Qualität von Tabletten wird im Wesentlichen durch die in der Pharmakopöe (amtliches Arzneibuch) angegebenen Vorschriften vorgeschrieben. Obwohl diese Vorschriften noch nicht völlig einheitlich sind, gelten jedoch in erster Linie jene der europäischen (Ph. Eur) und US (USP) Pharmakopöen als ein Standard für die internationale pharmazeutische Industrie.
Derzeit sind die strengsten Vorschriften in Bezug auf Tablettenparameter, die vom Standpunkt der Tablettisierung kritisch sind, wie folgt:
Allerdings ist es im Fall von mehreren aktiven Bestandteilen extrem schwierig, die für die kritischen Tablettenparameter vorgeschriebenen Werte aufgrund der ungünstigen Tablettisierungseigenschaften der aktiven Bestandteile zu erreichen.
Die folgenden Eigenschaften der aktiven Bestandteile beeinflussen die Tablettenherstellung ungünstig:

– starke Anhaftung;
– schwache Kohäsion;
– schlechte Löslichkeit in Wasser.

Im Fall von stark haftenden Materialien treten teilweise hohe Reibungskräfte während des Zusammendrückens auf, welche die Beschädigung der Tablette verursachen können, wenn sie aus der Düse gepresst wird; teilweise haften die Tabletten an der Oberfläche der Düse an, wodurch eine unebene Tablettenoberfläche erhalten wird. Im Prinzip könnte das letztgenannte Problem durch die Zugabe einer großen Menge an Gleitmittel (Antireibungsmittel) behoben werden, allerdings würden große Mengen von Gleitmitteln (Antireibungsmitteln) die Tablettenfestigkeit verringern, die Zersetzung der Tabletten in wässrigem Medium hinauszögern (infolge des hydrophoben Charakters der Antireibungsmittel) und die Auflösung des aktiven Bestandteils verlangsamen, wodurch die erhaltenen Tabletten nicht den Qualitätsvorschriften entsprechen würden.
Im Fall von Materialien mit einer schwachen Kohäsion kann die erforderliche Tablettenfestigkeit durch die Kompression nicht erreicht werden. Im Prinzip könnte dieses Problem durch die Zugabe einer großen Menge an Bindemittel behoben werden, jedoch würden große Mengen an Bindemitteln die Zersetzung der Tabletten in wässrigem Medium in unakzeptabler Weise hinauszögern und die Auflösung des aktiven Bestandteils verlangsamen, womit wiederum die erhaltenen Tabletten nicht den Qualitätsvorschriften entsprechen würden.
Wenn der aktive Bestandteil eine schlechte Löslichkeit in Wasser besitzt, wird die starke Anhaftung oder schwache Kohäsion von selbigem in zunehmendem Maße zu einem Problem, da die Verwendung großer Mengen sowohl von Gleitmitteln (Antireibungsmitteln) und Bindemitteln die Erreichung einer raschen Auflösung des aktiven Bestandteils unmöglich macht.
Aufgrund der oben genannten Schwierigkeiten sind mehrere patentierte Verfahren für die Zubereitung der Tabletten von bestimmten aktiven Bestandteilen mit ungünstigen Tablettisierungseigenschaften entwickelt worden.
In dem UK-P. Nr. 1 445 983 wird die Zubereitung von Allopurinol-Tabletten beschrieben. Um die Größen von Tabletten, die 55–79 Massen-% aktiven Bestandteil enthalten, werden 15–35 Massen-% indifferentes Füllmittel (wie Mannitol, Dicalciumphosphat, mikrokristalline Zellulose oder vorzugsweise Lactose), 5–15 Massen-% Zersetzungsmittel bzw. Zerfallsmittel (wie Alginsäure, Natriumstärkeglycolat, Guargummi, Calciumcarboxymethylcellulose oder vorzugsweise Stärke) und 1–10 Massen-% Granuliermittel (wie Stärkepaste, Gelatine, Methylcellulose oder vorzugsweise Poly(vinylpyrrolidon) verwendet.
In dem DE-P Nr. 342 774 wird die Zubereitung von Tabletten, die 80–90 Massen-% Allopurinol enthalten, beschrieben. Die Tabletten umfassen zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil 5–8 Massen-% mikrokristalline Zellulose, 3,5–7 Massen-% eines Zersetzungsmittels auf Basis von Stärke, darüber hinaus Bindemittel (wie Poly(vinylpyrrolidon) und Gleitmaterial (wie kolloidales Silica).
Gemäß den beiden oben genannten Dokumenten wird der aktive Bestandteil wie folgt granuliert: der aktive Bestandteil, Füllmittel und Zersetzungsmittel werden in pulverisierter Form gemischt, die erhaltene Mischung wird unter Verwendung der wässrigen Lösung des Bindemittels [Poly(vinylpyrrolidon)] granuliert, und nach dem Trocknen und Sieben werden Gleitmaterialien zugegeben, gefolgt von der Tablettisierung.
Das HU-P Nr. 191 384 beschreibt die Zubereitung von schnelllöslichen Tabletten, welche mindestens 80 Massen-% α-Methyldopa enthalten. 5–15 Massenmikrokristalline Zellulose als Füllmittel, 1–3 Massen-% Natriumcarboxymethylcellulose als Zersetzungsmittel, darüber hinaus eine Mischung von 0,5–5 Massen-% Polyvinylbutyral und 0,5–5 Massen-% Acrylatcopolymer als Bindemittel werden in dem Verfahren verwendet.
Gemäß dem US-P Nr. 5 281 421 werden für die Zubereitung von schnelllöslichen Tabletten, die Gemfibrozil enthalten, 1–4 Massen-% eines oberflächenaktiven Mittels mit einem HLB-(Hydrophile/Lipophile-Gleichgewicht-)Wert von 10–50 verwendet.
Für die Zubereitung von schnelllöslichen Tabletten, welche Gemfibrozil enthalten, beschreibt das HU-P 212 428 die Verwendung von 0,05–0,5 Massen-% Diotilan [Bis(2-ethyl-hexyl)natriumsulfosuccinat] als oberflächenaktives Mittel.
Gemäß dem HU-P Nr. 196 710 können Ciprofloxacin-Tabletten oder -Kapseln mit schneller Auflösung durch die Verwendung eines Trockenbindemittels auf Basis von mikrokristalliner Zellulose, eines Zersetzungsmittels auf Basis von Stärke, eines Gleitmaterials, eines weiteren Zersetzungsmittel auf Basis eines Zellulosederivats und/oder Poly(vinylpyrrolidon) und eines Gleitmittels zubereitet werden. In den zum Vergleich in der Beschreibung verwendeten Beispielen wird die schnelle Auflösung von Ciprofloxacin durch das Vorhandensein von Zersetzungsmitteln, Maisstärke und Poly(vinylpyrrolidon) vorgesehen.
Im Falle der letzten vier Dokumente wird die Granulierungstechnologie durch Granulieren der Pulvermischung des aktiven Bestandteils, des (der) Bindemittel(s) und gegebenenfalls des (der) Zersetzungsmittel(s) mit einer Lösung des Bindemittels (HU-P Nr. 191 384, US-P Nr. 5 281 421, HU-P Nr. 196 710) oder nur mit dem Granulierungslösungsmittel (HU-P Nr. 196 710) durchgeführt.
Mithin rieten bis heute die Verfahren zur Verbesserung der Tablettisierung von pharmazeutisch aktiven Bestandteilen zur Verwendung von immer wirksameren Bindemitteln und zur Erhöhung der Menge der Bindemittel bzw. der Gleitmittel (Antireibungsmittel). Zur gleichen Zeit haben diese Schritte einen ungünstigen Einfluss auf die Zersetzung der Tabletten bzw. die Auflösungsrate des aktiven Bestandteils. Um diesem Einfluss entgegenzuwirken, wird die Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln vorgeschlagen. Allerdings können diese ebenfalls schädlich sein, da sie die Absorption von toxischen Stoffen erleichtern können, die am Ende im gastrointestinalen [System vorhanden sind. Daher wäre vom Standpunkt der Herstellung pharmazeutischer Tabletten ein Verfahren überaus vorteilhaft, welches die Verwendung einer geringen Menge an Bindemitteln (unverzichtbar für die mechanische Festigkeit der Tabletten) und Gleitmittel (Antireibungsmittel) (von essentieller Bedeutung für die Kompression) nach Möglichkeit erlauben würde und gleichzeitig die Zersetzungszeit der Tabletten und die Auflösungsrate des aktiven Bestandteils verbessern würde.
Bei der Untersuchung der Tablettisierungstechnologie verschiedener pharmazeutisch aktiver Bestandteile wurde festgestellt, dass es selbst aus aktiven Bestandteilen mit ungünstigen Tablettisierungseigenschaften möglich ist, Tabletten mit guter mechanischer Festigkeit herzustellen und nur eine geringe Menge an hochmolekularen Bindemitteln und hydrophoben Gleitmitteln (Antireibungsmitteln) zu verwenden, wodurch sich schnell zersetzende Tabletten erhalten werden, aus welchen der aktive Bestandteil sich leicht löst, wenn die Granulation mit einer Granulierflüssigkeit durchgeführt wird, bei der es sich um eine Suspension von 5–30 % mikrokristalliner Zellulose handelt, wovon 90 % eine Teilchengröße haben, die kleiner als 50 μm ist (die Menge der mikrokristallinen Zellulose bezieht sich auf die endgültige Tablettenmasse).
Mehrere Arten von mikrokristalliner Zellulose wurden in der Tablettenherstellung seit etwa 1970 hauptsächlich als Füllmittel verwendet. Zuerst wurden sie in erster Linie im Fall von Direkt-Kompressions-Technologien verwendet, doch gegenwärtig werden sie in breitem Umfang auch in Nassgranulierungsverfahren verwendet. Für unterschiedliche Zwecke sind unterschiedliche Güteklassen von mikrokristalliner Zellulose kommerziell verfügbar, welche sich in der Teilchengröße, Dichte und Feuchtigkeit (Nassgehalt) unterscheiden [Wade, A. und Weller, P.J.: "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (Handbuch pharmazeutischer Exzipienzien), The Pharmaceutical Press, London, 1994].
Die verschiedenen Güteklassen von mikrokristalliner Zellulose unterscheiden sich durch Kennziffern. Auf Basis der Kennziffern sind die charakteristischen physikalischen Parameter jeder Güteklasse und das durch die Hersteller empfohlene Anwendungsgebiet in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Nach dem Stand der Technik werden die oben beschriebenen verschiedenen Güteklassen von mikrokristalliner Zellulose durch Beimischen der mikrokristallinen Zellulose zu dem aktiven Bestandteil und, falls gewünscht, anderen Trägern in pulverisierter Form verwendet, und im Falle der Direkttablettisierung wird die Pulvermischung tablettisiert. Wenn die Fließvermögen-(Gleit-) und/oder Komprimierungseigenschaften der Pulvermischung nicht ausreichend sind, wird eine Nassgranulierung durchgeführt. Bei der letztgenannten Verfahrensweise wird die Pulvermischung mit der Lösung eines Bindemittels und/oder mit einem geeigneten Lösungsmittel granuliert. Das erhaltene Granulat wird getrocknet, gesiebt, mit einem Gleitmaterial vermischt und tablettisiert.
Mithin war die mögliche Verwendung von mikrokristalliner Zellulose in wässrigen oder wässrigen alkoholischen Suspensionen zur Verbesserung der Tablettisierungstechnologien von aktiven Bestandteilen mit ungünstigen Tablettisierungseigenschaften im Stand der Technik nicht bekannt.
Zusammenfassung der Erfindung
Somit werden gemäß der Erfindung Tabletten, die gut zusammengedrückt bzw. komprimiert werden können und eine gute mechanische Festigkeit besitzen, aus pharmazeutisch aktiven Bestandteil(en) mit ungünstigen Tablettisierungseigenschaften durch Beimischen des (der) pharmazeutisch aktiven Bestandteil(e) zu bei der Tablettisierung verwendeten herkömmlichen Trägern vorzugsweise Bindemittel(n) und/oder Füllmittel(n) und/oder Zersetzungsmittel(n) und/oder Tensid(en), Granulieren der Mischung in Gegenwart einer Granulierflüssigkeit durch ein Knet- oder Fluidisierungssprühverfahren, und Tablettisieren des erhaltenen Granulats unter Verwendung weiterer herkömmlicher Weise bei der Tablettisierung eingesetzter Träger, vorzugsweise Gleitmittel und/oder Zersetzungsmittel und/oder Gleitmaterial hergestellt, wobei in dem Verfahren die Granulierflüssigkeit eine Suspension aus 5–30 % mikrokristalliner Zellulose – von der 90 % eine Teilchengröße von weniger als 50 μm besitzt und wobei sich die Menge der mikrokristallinen Zellulose auf die endgültige Tablettenmasse bezieht – in Wasser und/oder Ethanol und/oder Isopropanol ist, und wobei die Suspension auch einen Teil der Bestandteile des Granulats in gelöster Form enthalten kann.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Bei der Zubereitung des Granulats werden herkömmliche Träger, die bei der Tablettisierung verwendet werden, eingesetzt. Vorzugsweise schließen solche Träger ein oder mehrere Bindemittel (die Gesamtmenge davon ist 1–1 D % der endgültigen Tablettenmasse im Allgemeinen), gegebenenfalls ein oder mehrere Füllmittel (falls verwendet, ist im Allgemeinen die Gesamtmenge davon nicht höher als 50 % der endgültigen Tablettenmasse, jedoch kann in Abhängigkeit von dem Gehalt an aktivem Bestandteil die Gesamtmenge davon auch 99 % sein), ein oder mehrere Zersetzungsmittel (die Gesamtmenge davon ist 1–40 % der endgültigen Tablettenmasse im Allgemeinen) und gegebenenfalls ein oder mehrere Tensid(e) (falls verwendet, ist die Gesamtmenge davon nicht höher als 5 % der endgültigen Tablettenmasse im Allgemeinen) ein.
Für die Tablettisierung des endgültigen Granulats werden im Allgemeinen weitere herkömmlicher Weise bei der Tablettisierung verwendete Träger eingesetzt. Solche Träger schließen vorzugsweise ein oder mehrere Gleitmittel (die Gesamtmenge davon ist 0,1–5 % der endgültigen Tablettenmasse im Allgemeinen), gegebenenfalls ein oder mehrere Zersetzungsmittel (falls verwendet, ist die Gesamtmenge davon nicht höher als 20 % der endgültigen Tablettenmasse im Allgemeinen) und gegebenenfalls ein oder mehrere Gleitmaterialien (falls verwendet, ist die Gesamtmenge davon nicht höher als 3 % der endgültigen Tablettenmasse im Allgemeinen) ein.
In dem Verfahren der Erfindung wird der Gehalt an mikrokristalliner Zellulose der endgültigen Tablette vollständig oder zum Teil in der Granulierflüssigkeit suspendiert und diese Suspension wird für die Granulierung verwendet. Die Granulierflüssigkeit kann Wasser, Ethanol, Isopropanol oder jedwede Mischungen selbiger oder eine Lösung der Bindemittel oder jeglicher anderer Material(ien), die in der endgültigen Tablette vorhanden sind, in Wasser, Ethanol, Isopropanol oder jedweden Mischungen selbiger sein. Für die Zubereitung der Suspension werden nur mikrokristalline Zellulosen mit einer geringen Teilchengröße eingesetzt, das heißt, 90 der Zelluloseteilchen sind kleiner als 50 μm (wie die Güteklassen 20, 105, 101, 103), vorzugsweise sind 90 % der Zelluloseteilchen kleiner als 25 μm (wie die Güteklassen 20, 105), weil mikrokristalline Zellulosen mit einer höheren Teilchengröße oder einer höheren Dichte nicht in geeigneter Weise suspendiert werden können.
Bei der Zubereitung der Suspension der mikrokristallinen Zellulose schließen die in dem Lösungsmittel oder der Lösungsmittelmischung zu lösenden Bindemittel Bindemittel ein, die allgemein in der Tablettenzubereitung oder Füllmitteln verwendet werden. Zum Beispiel können hydrophile Polymere, wie Poly(vinylpyrrolidon) oder Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer, Poly(vinylalkohol), Poly(ethylenglycol), Celluloseether, wie Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Stärkehydrolysate, wie Maltodextrin, Proteinhydrolysate, wie Gelatine etc. gelöst werden. Von den Füllmitteln können in erster Linie Zucker und Zuckeralkohole, wie Lactose, Glucose, Sucrose, Mannitol, Sorbitol etc. gelöst werden.
Somit wird gemäß dem Verfahren der Erfindung der Gehalt an mikrokristalliner Zellulose der herzustellenden Tabletten völlig oder teilweise in Wasser und/oder Ethanol und/oder Isopropanol suspendiert. In der so erhaltenen Granulierflüssigkeit kann ein Teil der Komponenten des Granulats, allgemein höchstens 30 Massen-% davon, ebenfalls gelöst werden. Diese Komponenten werden entweder nacheinander, in einer beliebigen Abfolge oder gleichzeitig gelöst. Es ist auch möglich, den aktiven Bestandteil oder einen Teil davon in der Granulierflüssigkeit zu lösen.
Die Zusammensetzung der Granulierungssuspension wird geeigneter Weise so eingestellt, um eine Flüssigkeit zu erhalten, welche noch gegossen werden kann im Falle der Wirbelströmungsgranulierung, oder in zufrieden stellender Weise gesprüht werden kann im Falle einer Fluidisierungssprühgranulierung, ähnlich den Granulierungslösungsmitteln. Was die Konzentration der Bindemittel angeht, so machten Experten für die Tablettenherstellung die entsprechenden Erfahrungen. Die Menge der mikrokristallinen Zellulose ist 5–30 % der Gesamtmasse der Granulierflüssigkeit.
Unter Verwendung der Granulierflüssigkeit der Erfindung werden das Granulierungsverfahren selbst und die Tablettisierung des daraus erhaltenen Granulats in einer an sich bekannten Weise durchgeführt.
Das Verfahren der Erfindung, d. h. die neue Verwendung von mikrokristalliner Zellulose gemäß der Erfindung ist ein signifikanter Fortschritt auf dem Gebiet der Granulierungstechnologien, da die mikrokristallinen Zelluloseteilchen, die auf die Oberfläche der Teilchen der zu granulierenden Materialien aus der Suspension aufgebracht werden, eine Schicht darauf bilden, wodurch die Kompressions- und Gleit-(Reibungs-)Eigenschaften der Teilchen verbessert werden. Folglich kann die Menge an Bindemitteln und Gleitmaterialien in der Zusammensetzung verringert werden und es werden eine geeignete Tablettenfestigkeit sowie eine schnelle Auflösung des aktiven Bestandteils erreicht.
Somit muss die Anwendung des Verfahrens der Erfindung in erster Linie für aktive Bestandteile in Betracht gezogen werden, die bei der Tablettisierung "kleben" oder deren Auflösungsrate in signifikanter Weise durch die eingesetzten polymeren Bindemittel verringert wird. Die erste Gruppe schließt aktive Bestandteile ein, wie Metoprololtartrat [1-[4-(2-Methoxymethyl)phenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanoltartrat] und Bencydanfumarat [N,N-Dimethyl-3-[1-(phenylmethyl)cycloheptyloxy]-1-propanaminfumarat]. Bei der Tablettisierung des Granulats davon, das durch das herkömmliche Granulierungsverfahren hergestellt wird, treten Anhaftprobleme auf der Oberfläche der Tablette sowie "Verziehungsprobleme" an der Seite der Tablette regelmäßig auf. Die zweite Gruppe schließt z. B. Hydrochlorthiazid [6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioxid], Ranitidin [N-2-[5-(Dimethylaminomethyl)-2-furanylmethylthioethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin, Paracetamol [p-Hydroxyacetanilid], Deramciclan [N,N-Dimethyl-2-[(1R,2S,4R)-2-phenyl-2-bornyloxy]ethylamin] etc. ein. Im Falle der Verwendung der Bindemittel in einer Menge, die zur Vorsehung der erforderlichen Tablettenfestigkeit benötigt wird, ist die Auflösung der letztgenannten aktiven Bestandteile sehr langsam.
Die zubereiteten Tabletten besitzen eine hohe Bruchfestigkeit von vorzugsweise über 90 N und eine Zersetzungszeit von vorzugsweise 5–9 min.
Die Erfindung wird weiter anhand der folgenden Beispiele erläutert.
Beispiele
Beispiel 1
Zubereitung von Deramciclan enthaltenden Tabletten
Zur Zubereitung der Granulierflüssigkeit werden 45 g Hydroxypropylmethylcellulose in 900 ml Wasser gelöst, und in der erhaltenen Lösung werden 48 g mikrokristalline Zellulose der Güteklasse 105 (davon haben 90 % eine Teilchengröße, die kleiner als 25 μm ist) dispergiert.
Zur Zubereitung des Granulats werden 126 g Deramciclanfumarat, 180 g Mannitol und 300 g mikrokristalline Zellulose der Güteklasse 101 (90 % davon haben eine Teilchengröße, die kleiner als 50 μm ist) in den Behälter einer Fluidisierungsgranulierungsvorrichtung vom Typ Glatt GPCG 1 gefüllt, durch Einleiten von Luft bei 40°C fluidisiert, und die oben genannte Granulierflüssigkeit wird auf das fluidisierte Pulver in etwa 20 Minuten gesprüht. Die erhaltenen Teilchen werden getrocknet und durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 1 mm passieren gelassen. Dem erhaltenen Granulat werden 54 g Natriumcarboxymethylcellulose (Zersetzungsmittel), 18 g Talk (Gleitmittel) und 9 g Magnesiumstearat (Gleitmittel) zugegeben, und die Mischung wird tablettisiert zur Herstellung von linsenförmigen Tabletten von 9 mm Durchmesser. Jede Tablette hat eine Masse von 260 mg. Während der Tablettisierung waren keine Anzeichen, die auf ein Anhaften hindeuten, weder auf den Düsen, noch auf der Oberfläche der Tabletten festzustellen.
Die kritischen Parameter der Tabletten, die gemäß den betreffenden Vorschriften der europäischen Pharmakopöe festgelegt sind, sind wie folgt:
Unter Berücksichtigung der auf Seite 8 angegebenen Anforderungen ist die Qualität der hergestellten Deramciclan-Tabletten sehr günstig.
Vergleichsbeispiel
Zum Vergleich wurden die Deramciclan-Tabletten unter Verwendung einer Granulierflüssigkeit hergestellt, die keine mikrokristalline Zellulose enthielt, während die Menge an mikrokristalliner Zellulose in der Pulvermischung entsprechend erhöht wurde. Bei der Tablettisierung wurde die Oberfläche der unteren Pressdüse trübe, was ein Indiz für ein Anhaften einer dünnen Schicht und damit das Kleben der Zusammensetzung ist.
Die kritischen Parameter der Tabletten, die gemäß den betreffenden Vorschriften der europäischen Pharmakopöe festgelegt sind, sind wie folgt:
Was die physikalischen Parameter der erhaltenen Tabletten angeht, sind die Bruchfestigkeit und die Zersetzungszeit geringer und entsprechend ist die Auflösungsrate etwas höher als diejenigen der in Beispiel 1 erhaltenen Tabletten. Dagegen ist das Aussehen der Tabletten nicht geeignet aufgrund des Klebens an den Düsen.
Beispiel 2
Zubereitung von Hydrochlorthiazid enthaltenden Tabletten
1,5 kg Lactose werden in 6000 ml Wasser, das auf 60–70°C erwärmt wurde, gelöst und in der erhaltenen Lösung werden 1,5 kg mikrokristalline Zellulose der Güteklasse 105 suspendiert. Während der Verwendung wird die Suspension auf 60–70°C gehalten. 7,5 kg Hydrochlorthiazid werden in einer Fluidisierungsgranulierungsvorrichtung vom Typ Aeromatic STE 15 unter Anwendung eines Luftstroms bei 60 ± 5°C fluidisiert, und die wie oben hergestellte Granulierflüssigkeit wird auf den aktiven Bestandteil mit einer Zufuhr von 200 rietlmin (Zufuhrgeschwindigkeit) und unter einem Sprühdruck von 1,5 Bar gesprüht. Dann wird das Granulat getrocknet, bis der Nassgehalt nicht höher als 1 Massen-% ist, und durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 1 mm passieren gelassen.
Das erhaltene Granulat kann mit Trägern, die herkömmlicherweise bei der Direkttablettisierung verwendet werden, und/oder mit aktiven Bestandteilen mit einer blutdrucksenkenden Wirkung oder dem Granulat von selbigen verdünnt werden, danach komprimiert werden unter Erhalt von Tabletten, welche einen oder mehrere aktive Bestandteile enthalten.
Um eine Kombinationszusammensetzung herzustellen, wobei jede Tablette 15 mg Hydrochlorthiazid und 50 mg Captopril [(S)-9-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin] enthält, werden 1,05 kg des oben genannten Granulats, darüber hinaus 2,50 kg Captopril, 4,85 kg sprühgetrocknetes Lactosemonohydrat, 4,85 kg mikrokristalline Zellulose der Güteklasse 102, 1,50 kg Maisstärke, 0,15 kg Stearin und 0,05 kg Magnesiumstearat in einen Schwerkraftmischer mit 50 Liter Fassungsvermögen gefüllt, 25 Minuten lang homogenisiert und danach zu 300-mg-Tabletten durch eine rotierende Tablettisierungsmaschine vom Typ Manesty Betapress unter Verwendung von Flachflansch-Pressdüsen von 10 mm Durchmesser komprimiert. Jede erhaltene Tablette enthält 15 mg Hydrochlorthiazid und 50 mg Captopril.
Um eine Kombinationszusammensetzung herzustellen, wobei jede Tablette 25 mg Hydrochlorthiazid und 25 mg Captopril enthält, werden 1,750 kg des oben genannten Granulats, darüber hinaus 9,250 kg Captopril, 2,425 kg sprühgetrocknetes Lactosemonohydrat, 2,425 kg mikrokristalline Zellulose der Güteklasse 102, 0,750 kg Maisstärke, 0,075 kg Stearin und 0,025 kg Magnesiumstearat in einen Schwerkraftmischer mit 30 Liter Fassungsvermögen gefüllt, 25 Minuten lang homogenisiert; danach zu 174-mg-Tabletten durch eine rotierende Tablettisierungsmaschine vom Typ Manesty Betapress unter Verwendung von Flachflansch-Pressdüsen von 8 mm Durchmesser, Linsenform- und Präge- oder Teilungsdüsen komprimiert. Jede erhaltene Tablette enthält 25 mg Hydrochlorthiazid und 25 mg Captopril.
3 weitere Chargen wurden aus jeder letztgenannten Tablettenzusammensetzung hergestellt und die kritischen Parameter der erhaltenen Tabletten waren wie folgt. Die Tablettenparameter wurden nach den betreffenden Vorschriften der US-Pharmakopöe bestimmt. Anforderung für die Auflösung der USP: Auflösung der aktiven Bestandteile unter Verwendung von 6 Tabletten für die Bestimmung:

Captopril nach 20 min nicht weniger als 85 %,

Hydrochlorthiazid nach 20 min nicht weniger als 65 %.
Somit konnten gemäß den Testergebnissen Tabletten mit einer guten mechanischer Festigkeit hergestellt werden. Aus den erhaltenen Tabletten konnten die aktiven Bestandteile wesentlich schneller gelöst werden als durch die US-Pharmakopöe vorgeschrieben.
Beispiel 3
Zubereitung von Ranitidin enthaltenden Tabletten
1,05 kg mikrokristalline Zellulose der Güteklasse 105 werden in einer Mischung von 7000 ml 95 Vol.-%igem Ethanol und 1000 ml Wasser suspendiert. Die zu granulierenden Materialien (11,76 kg Ranitidinhydrochlorid und 3,08 kg mikrokristalline Zellulose der Güteklasse 105) werden in einer Diosna-Wirbelströmungs-Granulierungsgerätschaft von 100 Liter Fassungsvermögen etwa 3 Minuten lang homogenisiert. Die oben genannte Granulierungssuspension wird in etwa 5 Minuten unter konstantem Mischen (Rühren) zugegeben und die Granulierungsprozedur wird für weitere 12 Minuten durchgeführt. Die nassen Teilchen werden in einer Fluidisierungsgranulierungsvorrichtung vom Typ Aeromatic STE 15 getrocknet, das trockene Granulat wird erneut granuliert, indem es durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 0,8 mm passieren gelassen wird, und das erhaltene Granulat wird mit 3,50 kg mikrokristalliner Zellulose der Güteklasse 102, 1,05 kg Natriumcarboxymethylcellulose und einer Mischung von 0,14 kg Magnesiumstearat und 0,07 kg Silica in einem Schwerkraftmischer von 100 Liter Fassungsvermögen homogenisiert. Aus der homogenisierten Mischung werden 295 mg linsenförmige Tabletten von 10 mm Durchmesser unter Einsatz einer rotierenden Tablettisierungsmaschine vom Typ Manesty Betapress hergestellt, oder es werden 590 mg eiförmige Tabletten von 17,5 mm Länge und 7,5 mm Breite durch eine Tablettisierungsmaschine vom Typ Kilian RTS 21 produziert. Die erhaltenen Tabletten enthalten 150 mg bzw. 300 mg Ranitidin.
Die kritischen Parameter der erhaltenen Tabletten waren wie folgt. Die Tablettenparameter wurden gemäß den betreffenden Vorschriften der US-Pharmakopöe ermittelt.
Anforderung für die Auflösung der USP:

Auflösung des aktiven Bestandteils unter Verwendung von 6 Tabletten für die Bestimmung: in 45 Minuten nicht weniger als 85 %.

Die Tabletten wurden mit einem Film auf Basis von 12 mg bzw. 24 mg wasserlöslicher Hydroxypropylmethylcellulose beschichtet, dann wurde die Auflösungsrate gemäß der Vorschrift der USP bestimmt. Es wurden die folgenden Werte erhalten:
Auf diese Weise konnten – auf Basis der Testdaten – Tabletten mit einer sehr guten mechanischen Festigkeit hergestellt werden, aus welchen die Auflösung des aktiven Bestandteils wesentlich schneller ist als durch die USP vorgeschrieben.
Beispiel 4
Zubereitung von Metoprolol enthaltenden Tabletten
3,2 kg Poly(vinylpyrrolidon) werden in einer Mischung aus 17 Liter Wasser und 17 Liter 95 Vol.-%igem Ethanol gelöst, und in der erhaltenen Lösung werden 4,8 kg mikrokristalline Zellulose der Güteklasse 105 suspendiert. Die zu granulierenden Materialien (40,0 kg Metoprololtartrat, 61,60 kg mikrokristalline Zellulose der Güteklasse 105, 12,0 kg Natriumcarboxymethylstärke, 1,6 kg Silica) werden in einer Diosne-Wirbelströmungs-Granulierungsgerätschaft Diosne von 400 Liter Fassungs vermögen etwa 3 Minuten lang homogenisiert. Die oben genannte Granulierungssuspension wird in etwa 1–2 Minuten unter konstantem Mischen (Rühren) zugegeben und die Granulierungsprozedur wird für weitere 10 Minuten durchgeführt. Die nassen Teilchen werden in einer Fluidisierungsgranulierungsvorrichtung vom Typ Glatt WSG 120 getrocknet, das trockene Granulat wird erneut granuliert, indem es durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 0,8 mm passieren gelassen wird, und das erhaltene Granulat wird mit einer Mischung von 3,2 kg Magnesiumstearat und 1,6 kg Silica in einem Schwerkraftmischer von 450 Liter Fassungsvermögen homogenisiert.
Aus der homogenisierten Mischung können 80-, 160- und 320-mg-Tabletten auf einer rotierenden Tablettisierungsmaschine (z. B. Manesty Betapress, Kilian T300 A100, Fette Perfecta 300 etc.) unter Verwendung von Flachflansch- oder Linsenform- und Präge- oder Teilungsdüsen von 6 mm, 8 mm und 10 mm Durchmesser gepresst werden. Die oben genannten Tabletten enthalten 25 mg, 50 mg bzw. 100 mg Metoprololtartrat.
3 weitere Chargen wurden aus jeder letztgenannten Tablettenzusammensetzung hergestellt und die kritischen Parameter der erhaltenen Tabletten waren wie folgt: Die Tablettenparameter wurden nach den betreffenden Vorschriften der US-Pharmakopöe bestimmt. Anforderung für die Auflösung der USP: Auflösung der aktiven Bestandteile unter Verwendung von 6 Tabletten für die Bestimmung:

nach 30 min nicht weniger als 80
Auf diese Weise konnten – auf Basis der Testdaten – Tabletten mit einer sehr guten mechanischen Festigkeit hergestellt werden, aus welchen die Auflösung des aktiven Bestandteils wesentlich schneller ist als durch die USP vorgeschrieben.
Beispiel 5
Zubereitung von Deramciclan enthaltenden Tabletten
Zur Zubereitung der Granulierflüssigkeit werden 192 g Poly(vinylpyrrolidon) in 720 ml Wasser gelöst, und in der erhaltenen Lösung werden 120 g mikrokristalline Zellulose der Güteklasse 105 (davon haben 90 % eine Teilchengröße, die kleiner als 25 μm ist) dispergiert.
Zur Zubereitung des Granulats werden 504 g Deramciclanfumarat, 360 g Mannitol und 480 g mikrokristalline Zellulose der Güteklasse 101 (90 % davon haben eine Teilchengröße, die kleiner als 50 μm ist) in den Behälter einer Fluidisierungsgranulierungsvorrichtung vom Typ Glatt GPCG 1 gefüllt, durch Einleiten von Luft bei 40°C fluidisiert, und die oben genannte Granulierflüssigkeit wird auf das fluidisierte Pulver in etwa 23 Minuten gesprüht. Die erhaltenen Teilchen werden getrocknet und durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 1 mm passieren gelassen. Dem erhaltenen Granulat werden 120 g Natriumcarboxymethylcellulose (Zersetzungsmittel) und 24 g Magnesiumstearat zugegeben, und die Mischung wird tablettisiert zur Herstellung von linsenförmigen Tabletten von 7 mm Durchmesser unter Einsatz einer Manesty Betapress-Tablettisierungsmaschine. Jede Tablette hat eine Masse von 150 mg ±5 % und enthält 30 mg Deramciclanbase. Während der Tablettisierung waren keine Anzeichen, die auf ein Anhaften hindeuten, weder auf den Düsen, noch auf der Oberfläche der Tabletten festzustellen.
Die kritischen Parameter der Tabletten, die gemäß den betreffenden Vorschriften der europäischen Pharmakopöe festgelegt sind, sind wie folgt:
Der Auflösungstest wurde in 900 ml Puffer mit einem pH-Wert von 6,8 und unter Verwendung einer Rührvorrichtung mit 50 U/min durchgeführt.
Unter Berücksichtigung der auf Seite 8 angegebenen Anforderungen ist die Qualität der hergestellten Deramciclan-Tabletten sehr günstig.
Beispiel 6
Zubereitung von Deramciclan enthaltenden Tabletten
Zur Zubereitung der Granulierflüssigkeit werden 192 g Poly(vinylpyrrolidon) in 700 ml Wasser gelöst, und in der erhaltenen Lösung werden 120 g mikrokristalline Zellulose der Güteklasse 105 (davon haben 90 % eine Teilchengröße, die kleiner als 25 μm ist) dispergiert.
Zur Zubereitung des Granulats werden 504 g Deramciclanfumarat, 360 g Mannitol und 480 g mikrokristalline Zellulose der Güteklasse 101 (90 % davon haben eine Teilchengröße, die kleiner als 50 μm ist) in den Behälter einer Fluidisierungsgranulierungsvorrichtung vom Typ Glatt GPCG 1 gefüllt, durch Einleiten von Luft bei 40°C fluidisiert, und die oben genannte Granulierflüssigkeit wird auf das fluidisierte Pulver in etwa 20 Minuten gesprüht. Die erhaltenen Teilchen werden getrocknet und durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 1 mm passieren gelassen. Dem erhaltenen Granulat werden 120 g Natriumcarboxymethylcellulose (Zersetzungsmittel), 120 g mikrokristalline Zellulose der Güteklasse 102 (90 % davon haben eine Teilchengröße von kleiner als 90 μm) und 36 g Magnesiumstearat zugegeben, und die Mischung wird tablettisiert zur Herstellung von linsenförmigen Tabletten von 10 mm Durchmesser unter Einsatz einer Manesty B3B-Tablettisierungsmaschine. Jede Tablette hat eine Masse von 320 mg und enthält 60 mg Deramciclanbase. Während der Tablettisierung waren keine Anzeichen, die auf ein Anhaften hindeuten, weder auf den Düsen, noch auf der Oberfläche der Tabletten festzustellen.

Claims

Verfahren zur Zubereitung von Tabletten, die gut zusammengedrückt werden können und eine gute mechanische Festigkeit besitzen, aus pharmazeutisch aktivem (aktiven) Bestandteil(en) mit ungünstigen Tablettisierungseigenschaften durch Beimischen des (der) pharmazeutisch aktiven Bestandteil(e) zu bei der Tablettisierung verwendeten herkömmlichen Trägern, vorzugsweise Bindemittel(n) und/oder Füllmittel(n) und/oder Zersetzungsmittel(n) und/oder Tensid(en), Granulieren der Mischung in Gegenwart einer Granulierflüssigkeit durch ein Knet- oder Fluidisierungssprühverfahren, und Tablettisieren des erhaltenen Granulats unter Verwendung weiterer herkömmlicher Weise bei der Tablettisierung eingesetzter Träger, vorzugsweise Gleitmittel und/oder Zersetzungsmittel und/oder Gleitmaterial, wobei die Granulierflüssigkeit eine Suspension aus 5 bis 30 % mikrokristalliner Zellulose – von der 90 % eine Teilchengröße von weniger als 50 μm besitzt und wobei sich die Menge der mikrokristallinen Zellulose auf die endgültige Tablettenmasse bezieht – in Wasser und/oder Ethanol und/oder Isopropanol ist, und wobei die Suspension auch einen Teil der Bestandteile des Granulats in gelöster Form enthalten kann.
Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem 90 % der in der Granulierflüssigkeit suspendierten mikrokristallinen Zellulose eine Partikelgröße von weniger als 25 μm besitzt.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem die Granulierflüssigkeit – zusätzlich zu der mikrokristallinen Zellulose – Poly(vinylpyrrolidon), Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Ethylcellulose und/oder Gelatine als Bindemittel in gelöster Form enthält.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, bei dem die Granulierflüssigkeit – zusätzlich zu der mikrokristallinen Zellulose – Lactose, Mannitol und/oder Glucose als Füllmittel in gelöster Form enthält.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 4, bei dem der aktive Bestandteil Deramciclan oder ein pharmazeutisch verwendbares saures Zusatzsalz davon ist.
Tabletten, hergestellt durch das Verfahren gemäß Anspruch 5, mit hoher Bruchfestigkeit und kurzer Zersetzungszeit.
Tabletten gemäß Anspruch 6, mit einer Bruchfestigkeit von über 90 N.
Tabletten gemäß Anspruch 6, mit einer Zersetzungszeit von 5 bis 9 Minuten.