【発明の詳細な説明】
湿式粒状化方法
技術分野
本発明は活性成分およびキャリヤーを含有する粒状物を調製する方法に関する
。本発明の方法は粒状組成物の製造に適している。
発明の背景
粒状化技術は種々の工業、例えば医薬品、食品、および洗浄剤及び清浄剤の製
造において幅広く使用されている。出発材料が種々の寸法の粒子又は（粉体のよ
うな）小さな粒子の混合物を含有する場合は、これらの材料は典型的には工業プ
ロセスにおける次の取り扱いを容易にするために粒状化される。錠剤は典型的に
は、予め決められた形に粒状物を圧縮することにより形成される製品である。粒
状物の性質は粒状物から形成された錠剤の全体の溶解性及び／又は崩壊性におい
て重要な役割を果たす。錠剤の溶解性及び／又は崩壊性は、例えば医薬品におい
て極めて重要なことである。
一般に、粒状化法には「湿式」及び「乾式」の二つのタイプがある。粒状物に
配合すべき成分（例えば、活性成分、キャリヤー、香味剤、着色剤など）の性質
により、１つの方法が他の方法を越えてより望ましい最終製品を与えることがで
きる。湿式粒状化法は幅広く使用されており、通常医薬品において最も満足すべ
き結果を与えている。
粒状物を製造するための当該技術で公知の湿式粒状化法は、成分を混合又はブ
レンドし；混合物を例えば結合剤を含有するある量の溶液で処理して予め決めら
れたサイズの開口を有するスクリーンを通して塊を造り；トレイ上で、乾燥機中
などで乾燥し；そして再度粉砕及びスクリーンして錠剤に圧縮するために使用さ
れるような適当なサイズを有する粒状物を得る。しかしながら、公知の湿式粒状
化法は湿気に敏感なある種の医薬剤には適していないことがある。公知の湿式粒
状化法に使用されるある種の医薬剤及び粒状化塊も、粒状化流体が除去されると
きに、短時間でさえも高い温度に曝らされる及び／又は乾燥工程で長い時間低温
に曝らされることに敏感である。粒状物の長い乾燥時間は、たとえ得られた粒状
物の品質が許容しうるとしても、コスト高である。
また、公知の粒状化法は望ましくない硬い粒状物を造り得る。粒状物が硬くな
るのは、粒状化流体の過剰なレベル及び／又は結合剤の過剰なレベル及び／又は
成分の混合のしすぎ（例えば長い時間）、及び／又は最終製品からの過剰な粒状
化流体のゆっくりした蒸発により引き起こされるものと思われるが、この理論に
拘束されない。貯蔵中に粒状化流体が蒸発すると、粒状物は硬くなり、望ましく
ない。従って、このような硬い粒状物を含有する錠剤も望ましくない硬いもので
ある。このような硬さは、口内の唾液又は水と接したときに、錠剤の溶解性及び
／又は崩壊性を悪くさせ得る。錠剤を飲み込むことが困難な消費者（例えば、老
人又は子供）は咬むことにより容易に摂取しうる錠剤を好む。また、消費者は咬
まれた錠剤を咬むこ及び飲み込むことが口内で錠剤の素早い溶解性及び／崩壊性
によりさらに促進されるような錠剤を好む。
唾液又は水と接したときに、改良された溶解性及び／崩壊性を有する粒状物を
与える方法を得るために、種々のアプローチが開発されている。これらのアプロ
ーチは、低レベルの粒状化流体を用いて結合剤の選択を使用することから、粒状
化工程に適用される粒状化流体のレベルを減少させるために凝集中に高剪断又は
混練することまでの範囲である。E.J.de Jongの米国特許第3,266,992号（1996年
8月16日発行）は材料及び結合剤を少量の水により混練することなく粉砕して粒
状物を製造する方法を開示している。
上記に基づいて、改良された溶解性及び口内で素早く崩壊する粒状物を造る方
法の必要性がある。また、このような粒状物を含有する咬むことのできるタイプ
の錠剤の必要性もある。
発明の要約
本発明は、（ａ）活性成分とキャリヤーの混合物に粒状化流体を適用し；（ｂ
）工程（ａ）の混合物を気密容器中で加熱し；そして（ｃ）工程（ｂ）の混合物
を乾燥し；その際得られた混合物は約１５０ミクロンから約８５０ミクロンの平
均粒度を有する粒状物の形態であり、且つ約１．５％以下の粒状化流体を含有す
る；工程を包含する粒状物の製造方法である。
このような方法は、水と接したときに改良された溶解性及び／又は崩壊性を有
する粒状物を与える湿式粒状化法についての必要性を満足させるものである。本
発明の方法により得られた粒状物はさらに錠剤化されて滑らかな、ソフトで且つ
咬むことができる錠剤を提供し得る。
本発明はさらに本発明の粒状物を含有する組成物に関するものである。このよ
うな組成物は、例えば容易に咬むことができ及び／又は口内で容易に溶解及び／
又は崩壊する錠剤についての必要性を満足させる。
本発明のこれらの及び他の特徴、局面、および利点は以下の記載および添付の
請求の範囲を読めばよく理解されるようになろう。
発明の詳細な記載
「含有する」とは、最終の結果に影響しない他の工程及び他の成分を加えるこ
とができることを意味する。この用語は、用語「からなる」及び「本質的にから
なる」を包含する。
以下に使用される全てのパーセンテージ及び割合は、特記しないかぎり、全組
成物の重量基準である。
ここに引用した全ての測定は特定しないかぎり２５℃でなされている。
ここに引用した、成分の全てのパーセンテージ、割合及びレベルは、特記しな
いかぎり、成分の実際の量に基づくものであり、溶媒、充填剤、又は該成分が商
業的に入手可能な製品と組み合わせうるような他の物質を含まない。
ここに挙げられている全ての刊行物、特許出願及び登録特許は、ここにその全
体が参考として合体される。
本発明は、（ａ）活性成分とキャリヤーの混合物に粒状化流体を適用し；（ｂ
）工程（ａ）の混合物を気密容器中で加熱し；そして（ｃ）工程（ｂ）の混合物
を乾燥し；その際得られた混合物は約１５０ミクロンから約８５０ミクロンの平
均粒度を有する粒状物の形態であり、且つ約１．５％以下の粒状化流体を含有す
る；工程を包含する粒状物の製造方法である。
本発明の粒状化法は、慣用の湿式粒状化法が有用な種々の工業分野で種々の製
品に使用することができる。例示的製品としては、医薬品；食料、動物餌、調味
品及び飲物調製品；洗剤用界面活性剤；肥料；殺虫剤；及び化粧品がある。本発
明の方法は、水又は唾液と接したときに容易に溶解及び／又は崩壊するようにデ
ザインされた医薬品に使用するための粒状物に特に適している。本発明の方法は
錠剤化される医薬品の粒状物に特に有用である。凝集
本発明の第一工程（工程（ａ））は、活性成分とキャリヤーの混合物に粒状化
流体を適用することを包含する。ここで有用な活性成分及びキャリヤーは固体又
は液体形態であることができ、好ましくは一方又は双方が固体形態である。
活性成分及びキャリヤーのより均一な混合物は、これらの成分を粒状化流体に
適用する前に予備混合することにより得ることができる。粒状化流体への適用前
のこれら成分の予備混合は、ついで形成される混合物中の活性成分及びキャリヤ
ーのより均一な分布を与えるようである。粉末のような成分を混合又はブレンド
するために一般に使用される装置は、一般に均一な混合を与え、埃の発生が最小
であるかぎり、いかなるものでも利用可能である。本発明の方法に有用な装置は
プラネタリーミキサー、シグマミキサー、マスミキサー、Hobartミキサー、リボ
ンブレンダー、Ｖ−ブレンダー、プロセサルミキサーなどであり；プラネタリー
ミキサーが好ましい。該装置はスプレーシステムを有することが好ましい。
成分の混合及び必要ならば予備混合の（時間及び温度のような）条件は混合さ
れる成分の性質に依存して選ぶことができる。活性成分
「活性成分」とは、本発明の粒状物の媒体を経て、使用者への配送（例えば使
用者による摂取）されることを意図する物質のことである。活性成分はいかなる
化合物であってもよく、好ましくは固体で且つ熱感受性でなく、従って下記のプ
ロセス条件下で安定なものである。活性成分の例としては、医薬及び健康補給剤
、食料の主成分、動物餌、調味剤及び飲物調製品、洗剤用界面活性剤及び泡立ち
錠剤、肥料用肥沃剤、殺虫剤用生活性成分及び化粧品用顔料がある。
活性成分として使用することができる医薬及び健康補給品の例は、制酸剤、鎮
痛剤、抗ヒスタミン剤、うつ血除去剤、薬草粉、緩下剤、ビタミン、ミネラル及
びそれらの混合物を包含する。
本発明の方法は、制酸剤が一般に熱に対して安定であるので、制酸剤を含有す
る粒状物又は錠剤を製造するのに特に有用である。本発明において使用すること
ができる制酸剤は金属カーボネート化合物、金属ヒドロオキシド化合物、金属オ
キシド化合物、ビスマスサブサリシレート及びそれらの混合物からなる群から選
ばれるものを包含する。
制酸剤の非限定的例としては、アルミニウムカーボネート、カルシウムカーボ
ネート、マグネシウムカーボネート、アルミニウムヒドロキシカーボネート、ジ
ヒドロキシアルミニウムナトリウムカーボネート、水酸化アルミニウム、水酸化
マグネシウム、燐酸アルミニウム、燐酸カルシウム、アルミニウムマグネシウム
グリシネート、マグネシウムグリシネート、ジヒドロキシアルミニウムアミノア
セテート、ジヒドロキシアルミニウムアミノ酢酸、アルミニウムマグネシウム水
和スルフェート、マグネシウムアルミネート、酸化マグネシウム、マグネシウム
アルミノシリケート、マグネシウムトリシリケート、スクラルフェート及びそれ
らの混合物がある。
好ましい制酸剤はカルシウムカーボネート、ジヒドロキシアルミニウムナトリ
ウムカーボネート、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム及びそれらの混合
物からなる群から選ばれるが、カルシウムカーボネートがより好ましい。
好ましい態様においては、工程（ａ）で得られた混合物は有効量の、好ましく
は活性成分及びキャリヤーの混合物の約２０重量％から約９５重量％、より好ま
しくは約３５重量％から約７０重量％、さらに好ましくは約４０重量％から約６
０重量％の制酸剤を含有する。キャリヤー
本発明の方法で有用なキャリヤーは、熱感受性でなく、湿気感受性でなく、慣
用の湿式粒状化法で有用な、いかなる化合物であることができるものと認められ
る。これらのキャリヤーは本発明の工程（ａ）の混合物及び最終混合物内で改良
された結合を与えるのに有用であり得る。
キャリヤーは固体形態であることが好ましい。しかしながら、キャリヤーが液
体形態又は可溶形態である場合は、キャリヤーは下記するような粒状化流体を加
えることができる。医薬製品の活性成分との組み合わせに有用なキャリヤーの例
としては、糖、糖アルコール及びそれらの混合物からなる群から選ばれるものが
ある。
ここで有用な糖の非限定的例はラクトース、グルコース、マルトデキストリン
及びサクロースである。ここで有用な糖アルコールはソルビトール、キシリトー
ル、マンニトール及びマルチトールを含む。
本発明の好ましいキャリヤーはサクロース、マンニトール及びそれらの混合物
からなる群から選ばれる。より好ましいキャリヤーはサクロースであり、これは
一般に制酸剤製品として使用される。
キャリヤーはこの方法から得られる最終混合物中に有効なレベルで、活性成分
とキャリヤーの混合物の好ましくは約５重量％から約８０重量％、より好ましく
は約３５重量％から約７０重量％、さらに好ましくは約４０重量％から約６０重
量％のレベルで存在する。粒状化流体
「粒状化流体」とは、粒状物を造るのに適した流体を意味し、粒状化流体は工
程（ａ）において活性成分とキャリヤーの混合物に適用され、ついで乾燥工程中
に除去されて粒状物を形成する。粒状物の硬さは、粒状化流体の過剰なレベル及
び／又は結合剤の過剰なレベル及び／又は成分の過剰な（例えば長い時間）混合
、及び／又は過剰な粒状化流体の最終製品からのゆっくりした蒸発により引き起
こされるものと思われる。粒状化流体が貯蔵中に蒸発すると、粒状物及び／又は
得られた錠剤は望ましくない硬さになる。
ここで有用な適当な粒状化流体の例は、水、水とエチルアルコールの混合物、
及びイソプロピルアルコールであり、水がより好ましい。
工程（ａ）で加えられる粒状化流体の合計量は活性成分とキャリヤーの混合物
の湿気容量に基づいて選ばれる。必要ならば加えることができる結合剤の粘度及
び結合容量も使用される粒状化流体の合計量に影響を与え得る。活性成分及びキ
ャリヤーに加えるべき粒状化流体の量は、活性成分及びキャリヤーの約２重量％
から約５．５重量％であることが好ましい。
本発明で使用される粒状化流体の合計量は、慣用の湿式粒状化法に使用される
粒状化流体の約２０％から約８０％少ない。従って、本発明の方法は粒状物の製
造の乾燥時間を短くすることができる。
粒状化流体はさらに他の成分を含有することができる。このような添加成分は
熱及び湿気感受性でないことが好ましい。これらの成分は固体又は液体の形態で
あることができる。成分の例はソルビトール及びキシリトールである。
粒状化流体は結合剤を含有することもできる。マンニトールのようなキャリヤ
ーが本発明方法の工程（ａ）の成分及び最終粒状物を結合するための限定された
能力を有する場合に、結合剤の含有は特に有用である。結合剤のタイプ及びレベ
ルはキャリヤーの性質、他の成分との混和性及び最終製品の所望の性質に基づい
て選ばれる。
有用な結合剤の例としては、糖、糖アルコール、澱粉ペースト及び予めゼラチ
ン化された澱粉のような澱粉類、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、ゼ
ラチン、ガム、及びそれらの混合物がある。結合剤はサクロース、グルコース及
びそれらの混合物が好ましい。
ある態様においては、結合剤及びキャリヤーは同じ物質から造ることができる
（例えば、糖キャリヤー、及び結合剤として水及び糖を含有する粒状化流体）。
代わりに、ある種の糖が強い結合性を有するときは、キャリヤーとしてのその使
用は粒状化流体に結合剤を加える必要性を否定し得る（例えば粒状化流体が単に
水であることができる）。
工程（ａ）の混合物は有効量の、好ましくは約０．１重量％から約１０重量％
、より好ましくは約０．２重量％から約５重量％、さらに好ましくは約０．５重
量％から約３重量％の結合剤を含有する。
粒状化流体はさらに着色剤を含有することもできる。着色剤は均一な分布及び
混合を促進するために粒状化流体と共に添加することが好ましい。着色剤は有効
なレベルで、好ましくは約１０ｐｐｍから約５００ｐｐｍ、より好ましくは約２
０ｐｐｍから約２５０ｐｐｍで存在する。加熱工程
本発明の第二工程（「工程（ｂ）」）は工程（ａ）の混合物を気密容器中で加
熱することを包含する。
「気密」容器とは、粒状物を製造するプロセスを促進又は助力するために加熱
工程中に空気を通さない条件を有する（即ち、如何なる漏れもなく完全にシール
される）容器のことである。
工程（ａ）の混合物の加熱に使用される温度及び時間は、加熱され過ぎること
なく温度が均一に分配される限り、得られる混合物の所望の（結晶構造及び化学
的性質のような）性質に依存して選ばれる。
一般に、温度が高ければ高いほど、成分の混合物の加熱又は乾燥に必要な時間
は短い。しかしながら、より高い温度は溶融、発泡、成分間の望ましくない化学
反応及び／又は成分或いは得られた混合物の分解が起こることがある。より高い
温度は得られる混合物中の成分の結晶構造を変えることがある。また、より高い
温度は熱の不均一分配を生ずる。加熱工程での時間の増加を必要とするより低い
温度は類似の相互作用を起こすことがある。
工程（ａ）の混合物の加熱温度は約５０℃から約１００℃が好ましい。工程（
ａ）の混合物は約５分から約１８０分加熱することが好ましい。より好ましくは
、工程（ａ）の混合物は、気密容器中で、少なくとも約５０℃で約５５分から約
１３５分、より好ましくは少なくとも約７０℃で約２０分から約４５分、さらに
好ましくは少なくとも約８０℃で約５分から約２０分加熱される。乾燥工程
本発明の方法はさらに工程（ｂ）の混合物を乾燥することを包含する。本発明
の得られた混合物（以下「得られた粒状物」という）は約１．５重量％以下の粒
状化流体を含有する粒状物の形態である。好ましくは、得られた粒状物は約１５
０ミクロンから約８５０ミクロンの平均粒度を有する。好ましくは、得られた粒
状物は約１２００ミクロン以上又は約５０ミクロン以下の粒子を約１０％未満含
有することである。
本発明の得られた粒状物は、水又は唾液と接したときに、改良された溶解性及
び／又は崩壊性及び口内でのソフト性のような優れた性質を与えることができる
。本発明により造られた粒状物は吸収層結合と液体ブリッジ結合機構の組み合わ
せにより結び付けられているものと思われるが、この理論に拘束されない。本発
明により造られた粒状物はさらに良好な自由な流れ性利益を与え、それにより加
工が容易である。
工程（ｃ）の方法については、慣用の乾燥装置がいずれも利用可能である。有
用な装置としては、例えば流動床乾燥機、真空乾燥機などがある。工程（ｂ）の
混合物の乾燥に使用される温度及び時間は活性成分、キャリヤー、及び得られた
粒状物の性質に依存して選ばれる。医薬に使用される粒状物は約６０℃から約８
０℃の温度で乾燥することが好ましい。
乾燥された粒状物はついで＃１４の篩を通して所望の粒状物サイズにされる。
ここで使用される篩は国際規格（ＩＳＯ）として提案されているものに対応する
。例えば＃１４の篩（例えば、U.S.Series Alternate Sieve Designation with
1400 micron opening）を通過する粒子は１４００ミクロンより小さい粒子であ
るとみなされる。粒状物の使用
本発明の粒状物の製造方法は、慣用の湿式粒状化法が以前は有用であった、医
薬、食物及び飲物、洗剤、肥料、殺虫剤及び化粧品分野のような種々の工業分野
において有用である。本発明の得られた粒状物から造られる製品の例としては、
熱又は冷ドリンク混合物；医薬；塩、動物餌、調味調製品；クレンジングパウダ
ー；洗剤；肥料；殺虫剤；及び化粧品用の錠剤又は粒状物（例えば、パウダー）
がある。
医薬製品の一つの態様においては、本発明の方法により造られた粒状物は錠剤
にしたり、カプセルに充填したり、或いは小袋に包装することができる。
本発明の得られた粒状物は医薬錠剤組成物を製造するのに使用することが好ま
しい。粒状物により造られた医薬錠剤組成物はさらに、錠剤の約３重量％から約
３０重量％の１種以上の他の成分、例えば錠剤助剤、香味剤、甘味財、及び慣用
の医薬錠剤に使用される成分を含有する。「錠剤助剤」とは、粒状物に流動性を
与え、タブレットマシンから錠剤を容易に除去し及び／又は摩擦を除くために、
粒状物に少量加えられる成分をいう。ここで有用な錠剤助剤としては、例えばマ
グネシウムステアレート、ステアリン酸、エアロジル、タルク、及びそれらの混
合物がある。記述したようにして調製される粒状物の製造中に加えられる成分以
外の他の成分の過剰量は均一に分配することができないことがある。他の成分は
、取り扱い流動性及び製品安定性を促進するために固体形態であることが好まし
い。
他の成分は、もちろん、被験者（例えば人又は動物）への投与に適するために
、十分に高い純度及び十分に低い毒性でなければならない。ここで有用な錠剤化
のための他の成分としては、例えば希釈剤、例えばグルコース、マンニトール及
び直接圧縮糖；香味剤；甘味剤；着色剤；カンテン、ペクチン、ガム及び澱粉の
ような安定化剤；アスコルビン酸及びＢＨＡのような抗酸化剤；ＴＫ−１０，Ｗ
Ｓ−３及びＷＳ−２３のような冷却剤；ソルビン酸カリウム及び安息香酸ナトリ
ウムのような防腐剤（Upsonらの米国特許第5,244,670号（1993年9月14日発行）
）など；並びに医薬配合物に使用されている他の非毒性混和性物質がある。
得られた錠剤は、水又は唾液と接したときに、なめらかに溶解及び／又は崩壊
し、使用者の口に砂のような感覚を殆ど与えない。
実施例
下記の実施例は本発明の範囲内の好ましい態様をさらに記載し且つ実証するも
のである。これらの実施例は単に説明の目的にのみ与えられているものであり、
本発明を限定するものと解すべきではなく、本発明の精神及び範囲を逸脱するこ
となく、その多くの改変が可能である。
以下に示した成分は当該技術で周知の慣用法で造ることができる。適当な方法
及び配合は以下の通り。実施例Ｉ−Ｖ
実施例Ｉ−Ｖについては、糖及びＣａＣＯ3をプラネタリーミキサーボウル（R
ama Pharma，インド）中で混合する。ブレンド中に、プラネタリーミキサーボウ
ル中で、染料を含有する水を混合物にスプレーする。混合物を６０rpmで約５分
間ブレンドする。混合の完結後、プラネタリーミキサーボウルを閉じる。ついで
、プラネタリーミキサーボウルを少なくとも約８０℃の温度で約２０分間加熱し
て混合物を凝集させる。得られた凝集物をトレイドライヤーで約６０℃で乾燥し
、得られた粒状物の約１．５重量％未満のレベルに粒状化流体を除去する。乾燥
された凝集物を＃１４篩を通す。得られた粒状物は砂のような感覚のないソフト
な口感触を与える。
粒状物をグルコースと混合し、約４分間ブレンドする。ついで香味剤を加え、
約４分間ブレンドする。マグネシウムステアレート及びタルクを（比率１：１で
）加え、成分をさらに２分間混合する。混合物をタブレットマシンに供給して錠
剤に圧縮する。
実施例VI−Ｘ
実施例VI−Ｘについては、２０％糖溶液を調製する。マンニトール及びＣａＣ
Ｏ3をプラネタリーミキサーボウル（Rama Pharma，インド）中で混合する。２０
％糖溶液をブレンド中にボウル中で混合物にスプレーする。混合物を６０rpmで
約５分間ブレンドする。混合の完結後、プラネタリーミキサーボウルを閉じる。
ついで、プラネタリーミキサーボウルを少なくとも約８０℃の温度で約２０分間
加熱して混合物を凝集させる。得られた凝集物をトレイドライヤーで約６０℃で
乾燥し、得られた粒状物の約１．５重量％未満のレベルに粒状化流体を除去する
。乾燥された凝集物を＃１４篩を通す。
得られた粒状物を直接圧縮糖と混合し、約４分間ブレンドする。ついで香味剤
を加え、約４分間ブレンドする。マグネシウムステアレート及びタルクを（比率
１：１で）加え、さらに２分間混合する。得られた混合物をタブレットマシンに
供給して錠剤に圧縮する。
本発明の実施例及び態様の上記詳細な記載は単に説明手法のためだけに与えら
れているもので、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、当業者には数々の
改編及び変更が明らかであり、このような明らかな改編及び変更は添付の請求の
範囲に含まれるものである。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
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