JPH04208218A - 製薬ロゼンジ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】本発明は、遅い溶解速度をもった
多価アルコール基盤のロゼンジ剤に関する。本発明のも
う一つの面は、このようなロゼンジ剤をつくるための不
活性多価アルコール基盤の担体に関する。本発明のもう
一つの面は、このようなロゼンジ剤の製法に関する。 ［０００２］

【従来の技術】ロゼンジ剤又はトローチ剤は、口腔と咽
頭内に含まれる組織に影響するような病状の処置に使用
される製薬適量形式である。典型的なロゼンジ剤又はト
ローチ剤は、優勢的に不活性ビヒクル、担体又は希釈剤
からなる。薬剤は、この担体内に散在せしめられる。ロ
ゼンジ剤は、口腔に入れられると徐々に溶解して、薬剤
を放出するため、薬剤は口とのどの組織に接触する。こ
の適量形式は、典型的にはのどの感染、歯垢、口臭等の
ような症状の処置に使用される。 ［０００３］典型的には、担体材料は庶糖、デキストロ
ース等のような糖である。消費者は最近、食品中に含ま
れている過剰な水準の砂糖について懸念を覚えるように
なった。この懸念から、砂糖を含まない薬物を含めて、
砂糖を含まない製品に対する需要が生じてきた。製薬楽
音は、砂糖を含まないロゼンジ剤を提供するために、代
替え担体基剤を見つけようと試みた。このような一つの
代替え担体がキシリトールのような多価アルコールであ
る。多価アルコールが実用的な代替品と考えられるのは
、これらが多くの薬剤の苦味をおおい隠す甘味を提供す
るからである。多価アルコールからつくられるロゼシジ
剤には、一つの重大な欠点がある。これらは、口腔に入
れられると、非常に速く溶解する。例えば、キシリトー
ル基盤の担体からつくられるロゼンジ剤は、投与の約３
分以内に完全に溶解する。ソルビトールやマンニトール
のようなその他の多価アルコール類も、投与後３分以内
に溶解する。このため、薬剤が急速に放出されるので、
投与量の大きな部分が処置下の口腔組織と接触する機会
をもつよりは、患者の消化管へ洗い流されてしまう。 ［０００４］

【発明が解決しようとする課題】従って、口腔内でより
緩慢な溶解速度をもった多価アルコール基盤のロゼンジ
剤をつくることは、この技術にとって価値ある貢献であ
ろう。 ［０００５］

【課題を解決する手段】本発明は、現在市販されている
多価アルコールロゼンジ剤に比べて、遅い溶解速度をも
ったロゼンジ剤をつくるための、多価アルコール基盤の
担体に関する。多価アルコール基盤の担体をゼラチン溶
液で粒状化する場合、この担体からつくられるロゼンジ
剤は口腔内で遅い溶解速度をもつことが発見された。ま
た、疎水性潤滑剤が少なくとも２ｗ／ｗ％の水準で担体
に混和されると、これらのロゼンジ剤の溶解速度が更に
遅れることが発見された。 ［０００６１本出願で使用される用語について、ａ）用
語「多価アルコール」は、次の物質を記述するものとし
て考えられている。すなわち、キシリトール、マンニト
ール、ソルビトール、マルチトール、イソマルチトール
、マルトトリトール、ラクチトール、α−１−グルコビ
ラナンド−１，６−マンニトール、及びβ−結合グルコ
ビラナシドーソルピトール。 ［０００７］ ｂ）用語［多価アルコール担体」は、増量剤を多価アル
コールとしたロゼンジ剤へのコンパウンドに適した希釈
剤、担体、又はビヒクルを記述するものとして考えられ
ている。この「多価アルコール担体」は、砂糖を含まな
いロゼンジ剤の調製に一般に使用される賦形剤も含有で
きる。このような賦形剤の例は、マンニトールやソルビ
トールのような追加の砂糖を含まない希釈剤、コロイド
状シリカのような付着防止剤、この技術で知られた潤滑
剤、及びこの技術で知られた風味剤を包含する。 ［０００８］ Ｃ）用語「ゼラチン処理ずみ多価アルコール基盤の担体
」又は「ゼラチン処理ずみ多価アルコール」とは、多価
アルコールを含有し、任意に他の製薬賦形剤を含有する
組成物であって、ゼラチン溶液で粒状化され、かつ任意
に乾燥されて、ロゼンジ剤への混和に適した粒径に粉砕
された組成物を記述するものとして考えられている。 ［０００９］ ｄ）用語ｒロゼンジ剤又はトローチ剤」は、本出願では
相互に交換できるものとして使用され、口腔内で溶解す
ると、口腔内の組織の処置用の薬剤を放出するような薬
用錠剤又はディスクのことである。 ［００１０１ ｅ）用語「ロゼンジ剤」は、圧縮法で製造されるロゼン
ジ剤のみを包括するものとして考えられている。 ［００１１］ ｆ）用語「担体、希釈剤及びビヒクル」は、相互に交換
できるものとして使用され、基本的にロゼンジ剤中の増
量剤としての役目を果たす不活性賦形剤のことである。 ［００１２］キシリトールは本発明用に適した多価アル
コールの一つである。またこれは、好ましい多価アルコ
ールでもある。これは、製薬技術において甘み剤として
知られている。その化学名は１．２．３．４．５−ペン
タンペントールである。また、キシリット、キシリトー
ル、キシリトロ、クリニット、及びペンタペントールと
呼ばれることもある。この物質は、例えばホフマン・ラ
ロツシュ、工−ザイ、フィンシュガー、及びロケットの
ような多くの商業的給源から入手できる。この物質の製
法は、アメリカ製薬協会と英国ロイヤル製薬協会から共
同で刊行された「製薬賦形剤便覧Ｊ　（Ｈａｎｄｂｏｏ
ｋ　ｏｆ　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃ　１ｐ
ｉｅｎｔｓ）　（１９８６年）に教示されている。 ［００１３］マンニトールは賦形剤として知られている
。この物質の化学名は１．２．３．４．５．６−ヘキサ
ンヘキツールである。マンニット、マナシュガー、及び
マナイタと呼ばれることもある。この物質も多くの商業
的給源から入手でき、その製法は前掲「製薬賦形剤便覧
」に教示されている。 ［００１４］ソルビトールも周知の製薬賦形剤である。 その化学名は１．２．３．４．５．６−ヘキサンヘキツ
ールである。 ｄ−グルシトール、ｄ−ソルビトール、ソルビット、及
びツルポールとも呼ばれる。この物質も多くの商業的給
源から入手でき、その製法は前掲「製薬賦形剤便覧」に
教示されている。 ［００１ｓ１本発明に利用できるその他の多価アルコー
ルは、マルチトール、イソマルチトール、マルトトリト
ール、ラクチトール、α−１−グルコピラナシビー１，
６−マンニトール、及びβ−結合一グルコピラナシドー
ソルビトールである。これらの化合物類は、砂糖を含ま
ない代替物としても、この技術で周知である。例えば、
　「ケミカル・テクノロジー・リビュー」３０巻（錠剤
製造）、ノイス・データ・コーポレーション（１９７４
年）、又はシレジア・コンフィゼリー・マニュアル３号
を参照のこと。これらは、例えばアルドリッチ、フィン
シュガー、又はロケットのような多くの商業的給源から
入手できる。 ［００１６］上述のように、本発明の一つの面は、ゼラ
チン処理された多価アルコール基盤の担体の製法に関し
ており、担体は適当な圧縮後、口腔内で遅れた溶解速度
をもったロゼンジ剤を生ずる。この結果は、多価アルコ
ールをゼラチン溶液で粒状化することによって達成され
る。この処理は、担体を適量形式にコンパウンドする時
期に先立って実施されるべきである。 ［００１７］この粒状化は、典型的には、次のように実
施される。粉末多価アルコールを任意に微結晶セルロー
スのような分散剤と乾燥配合する。分散剤の役割は、粉
末多価アルコール中におけるゼラチン分散を改良するに
ある。その他の適当な分散剤は澱粉、未処理セルロース
、及び変更セルロースを包含する。利用される分散剤の
量は、広い範囲に及んでいる。しかし、分散剤は一般に
約１−２０　ｗ／ｗ％、より好ましくは約２−１０　ｗ
／ｗ％、及び最も好ましくは約４．５−５．５　ｗ／ｗ
％の量で、この配合物中に存在する。 ［００１８１本方法の次の段階は、多価アルコールと分
散剤との配合物をゼラチン溶液で粒状化することである
。これは、高速造粒機中で、配合ずみ多価アルコールを
ゼラチン溶液と約２分ないし１０分間接触させることに
よって達成される。利用されるゼラチンの量は広い範囲
に及んでいる。しかし、ゼラチン利用量は、生ずる粒剤
が１．Ｏｗ／ｗ％より低い含水量まで乾燥される時に、
ゼラチンが約０．１ないし約５　ｗ／ｗ％の範囲内、及
びより好ましくは約１．４ｗ／ｗ％で存在するような量
とすべきである。 例えば、２５ｗ／ｗ％ゼラチン溶液を利用する場合、こ
の溶液の約５０ないし約５５ｍ１を多価アルコールと分
散剤との配合物的１０００　ｇと混合する。 ［００１９］多価アルコールの粒状化に利用される特定
ゼラチンは決定的なものではない。合衆国薬局方又は英
国薬局方の仕様に合格する任意の市販ゼラチンが、本発
明の使用に適している。このようなゼラチン等級は、ラ
ウスロットを含めた多くの商業的給源から入手できる。 ［００２０１生ずるゼラチン処理ずみ多価アルコール粒
剤は、その含水量を１ｗ／ｗ％より少なく、より好まし
くは０．７ｗ／ｗ％より少ない水準に低下させるために
乾燥される。粒剤中に過剰な水準の水分が残る場合、ゼ
ラチン処理された多価アルコールを満足な形に圧縮する
ことは困難であろう。粒剤をこの技術で知られた手法を
用いて乾燥できる。粒剤を乾燥するのに適した一つの方
法は、熱い空気炉でそれらをトレー乾燥することである
。 ［００２１］粒剤が乾燥されたら、個々の粒子の粒径を
下げるために、これらを典型的には粉砕する。粒剤の粒
径が大きすぎると、これらの粒剤からつくられるロゼン
ジ剤は患者の口内でじゃりじゃりした感じになりやすい
。多価アルコール粒剤が、約１４０−２００μの範囲の
平均粒径をもつことが好ましい。粒剤をメツシュ状ふる
いに通すなど、この技術で周知の手法を用いて、粒剤を
粉砕できる。１．２５ｍｍのふるいで、本発明の適量形
式への混和に適した粒剤ができる。但し、所望により、
それより小さめの粒子をつくるふるいも使用できる。粉
砕粒剤は、典型的には、任意のロゼンジ剤のコンパウン
ドへの利用に先立って、コロイド状二酸化珪素のような
凝結防止剤１−５　Ｗ／’Ｗ％と乾燥配合できる。 ［００２２］生ずるゼラチン処理ずみ多価アルコール基
盤の担体は、ロゼンジ剤及びトローチ剤のコンパウンド
に利用できる。ロゼンジ剤及びトローチ剤の製法は、こ
の技術で周知である。典型的には薬剤と、付着防止剤、
風味剤、潤滑剤等のような賦形剤を担体と乾燥配合し、
次にロゼンジ剤及びトローチ剤をつくるために、混合物
を圧縮する。トローチ剤及びロゼンジ剤をつくるための
より詳しい説明は、　「製薬適量形式Ｊ　（Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ）第１巻
に教示されている。生ずるロゼンジ剤は、口腔内で完全
に溶解するのに、少なくとも６分を要する。 ［００２３］上記のように、疎水性潤滑剤が少なくとも
２　ｗ／ｗ％の水準、より好ましくは約２−１０　ｗ／
ｗ％の水準、及び最も好ましくは３　ｗ／ｗ％の水準で
ロゼンジ剤中に存在する場合に、ロゼンジ剤の溶解速度
を更に遅らせることができる。この溶解速度を遅らせる
のに適した疎水性潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステア
リン酸、ステロテックス、滑石、乳化ろう、微結晶ろう
、白ろう、又は蜜ろうを包含する。これら潤滑剤のすべ
てはこの技術で周知であり、多くの商業的給源から入手
できる。 ［００２４１０ゼンジ剤の溶解速度を更に遅らせるため
に潤滑剤を利用する時は、他の賦形剤と薬剤が基剤に混
和された後で、潤滑剤を担体基剤に混和すべきである。 これは典型的には、担体、賦形剤及び薬剤の混合物を上
に挙げた潤滑剤の一つと乾燥配合することによって達成
できる。乾燥配合は、約１−３０分の範囲の時間に実施
すべきである。 ［００２５］担体、賦形剤及び薬剤の混合物に潤滑剤が
混和されたら、生ずる組成物を上記の手法によってロゼ
ンジ剤に圧縮できる。生ずるロゼンジ剤は、口腔内で完
全に溶解するのに、少なくとも８分を要しよう。 ［００２６１本方法でつくられるゼラチン処理ずみ多価
アルコール基盤の担体は、典型的には次の組成をもつで
あろう。 １含水量約１％ｗ／ｗまで乾燥した時の量。 ［００２７］ロゼンジ剤に典型的に混和される薬剤は、
任意のものを本発明に利用できる。個々の薬剤をロゼン
ジ剤に混和するか、又は複数の薬剤をロゼンジ剤に混和
できる。例えば、抗菌剤は、のどの感染と歯垢を処置す
るために、典型的にロゼンジ剤に混和される。本発明で
の使用に適した抗菌剤は塩化セチルピリジニウム、塩化
ベンズアルコニウム、臭化ドミフエン、クロルヘキシジ
ン、クリオキノール又はチロスリシンを包含する。ロゼ
ンジ剤に混和される抗菌剤の量は、利用される特定薬剤
によって変わる。典型的には、ロゼンジ剤当たりに約１
ないし約２０■の抗菌剤が利用されよう。 ［００２８］のどの痛みを処置するために、局所鎮痛剤
もロゼンジ剤に混和される。本発明のロゼンジ剤に混和
される局所鎮痛剤はペンシカイン、リドカイン、又はヘ
キシルレゾルシノールを包含する。鎮痛剤の必要量は、
広い範囲に及んでいるが、典型的にはロゼンジ剤当たり
約１−２０■の範囲にあろう。 ［００２９］抗カビ剤も、カビ感染の処置のため、ロゼ
ンジ剤に典型的に混和される。本発明での使用に適した
抗カビ剤は、ナイスクチン又はクロトリミゾールを包含
する。抗カビ剤の必要量も広い範囲に及ぶが、当業者に
周知である。 ［００３０１せきを抑える薬剤も、これらのロゼンジ剤
に混和できる。このような薬剤は、デキストロモルフア
ンやコデインを包含している。典型的には、各ロゼンジ
剤は約５ないし約６０■のせき止め剤を含有しよう。 ［００３１１呼吸清浄剤も、口臭を最小限に抑えるため
に、定常的にロゼンジ剤に混和される。本発明のロゼン
ジ剤に投与できるその他の薬剤は、アスコルビン酸、メ
ントールとフェノール、フェノールとフェルレート、又
はユーカリ油とメントールのような共融物を包含する。 これら薬剤の量は広範囲に及ぶが、当業者には周知であ
る。 ［００３２１本発明の製剤組成物は、許容できる生体内
溶解特性を現わしており、組成物が口腔咽頭粘膜表面に
、比較的長時間にわたって、治療活性成分の有効水準を
提供することを示している。 ［００３３］これらロゼンジ剤の適量範囲は、適量形式
中に含まれる活性成分の量とタイプ、患者、及び症状の
程度等に応じて、広範囲に及びうる。典型的には、投与
量は、１日に４−８回に１０ゼンジ剤を投与することで
あろう。 ［００３４１本出願で使用される用語の「患者」とは、
例えばうさぎ、ハツカネズミ、ラット、モルモットチン
パンジー、ヒト等の温血咄乳類のことである。 ［００３５］

【実施例】以下の実施例は、本発明を更に例示するため
に提供されるが、いかなる形においても本発明の範囲を
限定するものと考えられてはならない。 ［００３６］実施例１次の表は、本発明の現在好ましい
製剤組成物の組成を例示している。 ［００３７］ ［００３８］製法　ロゼンジ剤を次のように製造した。 ［００３９］キシリトール（粉砕）　１７２，７５５　
ｋｇと微結晶セルロース９．３５ｋｇを高強度ミキサー
中で一緒にし、完全に混合した。造粒液（５０℃で精製
水７．５ｋｇにゼラチン２、５ｋｇを溶解したもの）を
調製し、混合しながら粉末配合物に徐々に添加した。粒
剤が形成されるまで、混合を続けた。粒剤を含水量的１
．５％（乾燥減量法）まで乾燥した。次に２　ｍｍふる
いをもったフィッツミルを使用して、粒剤を粉砕してか
ら、更に含水量１％（乾燥減量法）より低くまで乾燥し
た。１．２ｍｍふるいを装備したフィッツミルを用いて
、乾燥粒剤を粉砕した。 ［００４０１粒度調整された粒剤に、ふるい分けと予備
配合後、二酸化珪素（非晶質）８．０ｋｇ、シレジア風
味剤３．０ｋｇ、及び塩化セチルピリジニウム−水＠１
．２５ｋｇを添加した。生ずる混合物をＶプレングー中
で、均質混合物が得られるまで配合した。 ［００４１］この混合物に、ステアリン酸マグネシウム
１２．０ｋｇを加え、生ずる混合物を、適切に混合、潤
滑された粒剤が得られるまで配合した。 ［００４２］粒剤を適当な錠剤プレスに仕込み、約８０
０■の平均重量をもったロゼンジ剤を圧縮成形した。 ［００４３］ロゼンジ剤約ｓｏｏ、　ｏｏｏ錠を圧縮成
形した。 平均ロゼンジ剤重量８０２　ｍｇ、厚さ４．５−４．６
　ｍｍ、直径粉砕強度８−９．５Ｋｐ、脆砕性０．７％
、及び崩壊時間ＧＴ　８分。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】任意付加的に有効量の分散剤及び有効量の
   凝結防止剤と組合せることもありうる、ゼラチン処理ず
   み多価アルコールの有効量を含めてなる、多価アルコー
   ル基盤の担体。
2. 【請求項２】上記のゼラチン処理ずみ多価アルコールが
   ６０−９９ｗ／ｗ％の量で存在し、上記の分散剤が０−
   ２０ｗ／ｗ％の量で存在し、かつ上記の凝結防止剤が０
   −５ｗ／ｗ％の量で存在する、請求項１に記載の担体。
3. 【請求項３】少なくとも２ｗ／ｗ％の潤滑剤を含有する
   、請求項２に記載の担体。
4. 【請求項４】多価アルコールがキシリトールである、請
   求項３に記載の担体。
5. 【請求項５】有効量のゼラチン処理ずみ多価アルコール
   担体と有効量の適当な薬剤を含めてなるロゼンジ剤。
6. 【請求項６】上記のゼラチン処理ずみ多価アルコール担
   体が６０−９９ｗ／ｗ％の量で存在する、請求項６に記
   載のロゼンジ剤。
7. 【請求項７】多価アルコールがキシリトールである、請
   求項６に記載のロゼンジ剤。
8. 【請求項８】少なくとも２ｗ／ｗ％の潤滑剤を含有する
   、請求項６に記載のロゼンジ剤。
9. 【請求項９】 ａ）粒剤を形成するのに適した条件下に、多価アルコー
   ル担体材料をゼラチン溶液と接触させ； ｂ）ゼラチン処理ずみ多価アルコール担体を乾燥し、ロ
   ゼンジ剤への混入に適した粒径に担体を粉砕し；ｃ）慣
   用の製薬賦形剤及び少なくとも一つの活性成分と担体を
   配合し；かつ ｄ）生ずる混合物をロゼンジ剤適量形式に圧縮する；と
   いう段階を含めてなる、多価アルコール基盤のビヒクル
   の製法。