JP2007131561A - 経口固形製剤及びその製造法 - Google Patents

Abstract

【課題】イブプロフェンの苦味及び粘膜刺激性が隠蔽された経口固形製剤を提供すること。
【解決手段】イブプロフェン、カフェイン、結晶セルロース及び水溶性高分子を湿式造粒後、乾燥して得られることを特徴とするイブプロフェンの苦味及び粘膜刺激性が隠蔽された経口固形製剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、イブプロフェンの苦味及び粘膜刺激が著しく隠蔽された経口固形製剤に関する。

イブプロフェンは、非ステロイド性抗炎症薬のひとつであり、医療用医薬品としてだけでなく、一般用医薬品の分野でも、解熱・鎮痛・消炎薬として用いられてきている。
しかし、イブプロフェンは、特異で不快な苦味を呈すると共に服用後の喉に対する粘膜刺激性が非常に強い。このため、イブプロフェンについては、結晶粒子や造粒粒子に皮膜を施したり、大量の製剤添加物を添加する等のマスキング方法が考案されてきた。

例えば、特許文献１には、イブプロフェンとエチルセルロースおよび可塑剤からなり、該粉末が可塑剤を溶解または懸濁させた水中のイブプロフェンおよびエチルセルロースの分散液を噴霧乾燥した治療用無味噴霧乾燥粉末が開示されており、特許文献２にはイブプロフェンと胃溶性高分子化合物、崩壊剤、および任意に医薬的に受容される賦形剤もしくは担体等を練合、造粒してなるイブプロフェン含有経口投与用組成物が開示され、特許文献３には、不快な味を有する成分を水難溶性高分子物質の水分散液にて造粒した造粒物より水分を除去してなることを特徴とする不快な味がマスキングされた造粒組成物が開示されている。

また、特許文献４には、イブプロフェン含有混合物を腸溶性高分子化合物でコーティングしてなる被覆イブプロフェン含有粒状物に、賦形剤を加えて造粒したことを特徴とするイブプロフェン含有粒剤及びその製造方法が記載され、これによれば、苦味や刺激性が抑制され、服用しやすく、経時的に安定なイブプロフェン含有粒剤を提供することができると記載されている。さらに、特許文献５には、薬物の表面に少ない被覆量で被覆することで味のマスクを行い、ある時間経過後は薬物が溶出する味がマスクされた薬物が開示されている。すなわち、薬物の表面が、エチルセルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子と可塑剤と溶出制御剤を含む水性被覆液で被覆された味がマスクされた薬物が、少ない被覆量で、薬物の溶出も確保し、かつ、（圧縮）処理による溶出の変化が少ないため、味がマスクされた薬物として極めて好適であるとの開示がある。

特許文献６には、イブプロフェン、その異性体、及びその薬学的に許容される塩の粒状化微細結晶をベースとする被覆粒子であって、Ａ）イブプロフェンに対して５乃至５０重量％のエチルセルロース；Ｂ）エチルセルロースに対して１０乃至６０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；及びＣ）エチルセルロースに対して０．１乃至４０重量％の、帯電防止及び透過特性を備えたシリカ；を含む混合物からなる被覆を有し、前記被覆（その少なくとも一の構成成分は、前記粒子を製造するために前記イブプロフェンの微細結晶の粒状化に使用される）が、イブプロフェンの不快な味をマスクし、嚥下後の喉に対するその刺激性作用を著しく低減し、さらに前記粒子が水性媒質中におかれた際、本質的に即時にイブプロフェンを放出するものであることを特徴とするものが記載されている。
特許文献７には、薬物を微晶質セルロース組成物を用いて湿潤顆粒化し、次にこの顆粒化物を、滑らかな均一の表面、および１〜１０００ミクロンの範囲内の粒子サイズを有する球体へ顆粒球体化することによる、味覚マスクされた薬学的組成物が開示されている。
特許第２６８８６１４号公報 特許第２８７９９０５号公報 特開２０００−７５５７号公報 特開平１１−３３５２７９号公報 特開２００１−５５３４４号公報 特表２００２−５２９３９９号公報 特表２００１−５１８４９１号公報

しかし、イブプロフェンの服用量は、通常、成人で１回当り、医療用医薬品で２００ｍｇ、一般用医薬品で１５０ｍｇと多く、従来のマスキング方法によりマスキングを十分に行なうと製剤の重量、嵩ともに膨大なものとなり、製剤が大きくなったり、１回の服用個数が多くなったりして服用し難くなってしまうという問題がある。また、マスキング方法によっては、服用時にざらつきがあったり、或いは、イブプロフェンの不快な味のマスキングは行なえても粘膜刺激作用が残ったりして必ずしも満足の行くものが得られないという問題もあった。さらに、製造に大量の有機溶媒が必要であったり、工程が複雑で、製造コストがかさんだり、再現性に問題があるものが多かった。
そこで、簡単な方法により、再現性良く、製剤の重量増が少なく、大量の有機溶媒を用いずに、容易に製造できるイブプロフェンの苦味及び粘膜刺激性作用のマスキング方法が望まれていた。

本発明者は、上記目的を達成するため検討を行なった結果、イブプロフェンとカフェインとを同時に服用すると、イブプロフェンの苦味と粘膜刺激性が弱くなることを見出し、さらに鋭意研究を重ねた結果、イブプロフェン、カフェイン、結晶セルロース及び水溶性高分子を湿式造粒後、乾燥するという簡単な工程で得られた経口固形製剤は、大量の製剤添加物や大量の有機溶媒等を使用せずに、カフェインによる苦味だけが弱く出現するものの、イブプロフェンの苦味だけでなく、粘膜刺激性作用をも同時に効果的に完全に隠蔽できることを見出し本発明を完成した。

すなわち、本発明は、イブプロフェン、カフェイン、結晶セルロース及び水溶性高分子を湿式造粒後、乾燥して得られる経口固形製剤を提供するものである。
また、本発明は、イブプロフェン、カフェイン、結晶セルロース及び水溶性高分子を湿式造粒後、乾燥することを特徴とする経口固形製剤の製造法をも提供するものである。

本発明の経口固形製剤は、簡単な工程で製造することができ、イブプロフェンの苦味だけでなく、粘膜刺激性作用をも同時に効果的に完全に隠蔽され、さらに、この経口固形製剤をそのままで、或いは、必要に応じて製剤添加物を添加して、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊錠などの製剤に調製しても、イブプロフェンによる苦味と粘膜刺激性の隠蔽作用が損なわれない。また、本発明経口固形製剤に、それぞれの剤型の必要に応じて、香料、矯味剤、甘味料などを添加することでカフェインによる苦味は簡単にマスキングできる。

以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明に用いるイブプロフェンは、日本薬局方１４改正に準じるものであれば、特に限定されるものではないが、効率的にマスキングを行なうには、イブプロフェンの平均粒子径が、５０〜５００μｍの範囲にあることが望ましく、さらに、１５０〜３５０μｍの範囲にあることが好ましい。なお、本明細書における平均粒子径とは、次のような方法により測定した測定値をいう。
電磁式振動ふるい器Ｍ−２型（筒井理化学機械（株））によりＪＩＳ標準篩（Ｚ８８０１−１９８７）を用いて、試料１０ｇを１５分間篩分することにより質量％による粒度分布を測定し、積算質量分布が５０％となる粒子径を平均粒子径として算出した。
このような平均粒子径のイブプロフェンを入手できればそのまま用いることができ、そうでない場合は、篩過や粉砕、造粒等を行いイブプロフェンの粒子径を調整して用いることが好ましい。

本発明に用いるカフェインは、日本薬局方１４改正に準じるものであれば、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェインのいずれを用いても良い。本発明に用いるカフェインの粒子径は、イブプロフェンの粒子径より小さいことが望ましい。すなわち、カフェインの平均粒子径は、１〜１８０μｍの範囲にあることが好ましく、１〜１００μｍの範囲にあることがさらに好ましい。このような平均粒子径のカフェインを入手できればそのまま用いることができ、そうでない場合は、篩過や粉砕、造粒等を行いカフェインの粒子径を調整して用いることが好ましい。
また、カフェインの配合量は、イブプロフェンとカフェインのそれぞれの粒子径にもよるが、通常イブプロフェン１００質量部に対し、５〜５００質量部の範囲が好ましく、１０〜１００質量部の範囲が特に好ましく、４５〜６０質量部の範囲が更に好ましい。

本発明に用いる結晶セルロースは、製剤に用いられているものであれば得に限定されない。市販品としては、アビセル（エフエムシー・ケミカルズ(株)）、セオラス（旭化成ケミカルズ(株)）等が挙げられる。結晶セルロースの配合量は、イブプロフェン１００質量部に対し、通常１〜５０００質量部が好ましく、２〜２０質量部が特に好ましく、更に５〜８質量部が好ましい。

本発明に用いる水溶性高分子は、精製水に溶解し得ることができるものであれば特に限定されない。そのような水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、カゼインなどが挙げられ、これらは一種又は二種以上を混合して用いることもできる。これらの中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンが好ましく、特に、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。本発明において、水溶性高分子の配合量は、イブプロフェン１００質量部に対し、通常０．１〜８０００質量部の範囲が好ましく、０．５〜１０質量部が特に好ましく、１〜３質量部が更に好ましい。

（製造法）
本発明の経口固形製剤は、イブプロフェン、カフェイン、結晶セルロース及び水溶性高分子を湿式造粒した後、乾燥することにより製造することができる。
湿式造粒には、精製水または含アルコール水溶液を用いることが好ましい。このとき、水溶性高分子の一部または全部を精製水または含アルコール水溶液に溶解して用いても良い。含アルコール水溶液で用いるアルコールとしては、エタノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコールが挙げられ、特にエタノールを用いることが好ましい。また、アルコール／水の質量比は、０／１００〜８０／２０が好ましい。造粒に際しては、イブプロフェン、カフェイン、結晶セルロース及び水溶性高分子のすべてを一度に湿式造粒しても良く、また、イブプロフェン、カフェイン及び水溶性高分子を湿式造粒後、次いで、結晶セルロースを添加してさらに湿式造粒しても良く、あるいは、イブプロフェン及び水溶性高分子を添加して湿式造粒後、次いで、カフェイン及び結晶セルロースを添加してさらに湿式造粒しても良い。この場合、造粒方法としては、攪拌造粒、押出し造粒法、噴霧造粒法、流動造粒法、転動造粒法、転動流動造粒法等の公知の湿式造粒法が挙げられる。

なお、イブプロフェン、カフェイン、結晶セルロース及び水溶性高分子を湿式造粒するに際しては、これらの成分だけを配合して湿式造粒してもよいが、本発明の効果を損なわない限り、必要に応じて後述する薬理活性物質や製剤添加物などを添加して湿式造粒してもよい。

本発明において、造粒後の乾燥方法は、特に制限されない。例えば、流動層乾燥機、箱型乾燥機等を用いて通常の方法で乾燥することができる。また、加熱温度は、イブプロフェン、カフェインや他の配合された薬理活性物質の熱安定性に応じて調整することが好ましいが、通常２５〜６０℃が好ましく、特に４５〜５０℃が好ましい。また、乾燥は、乾燥減量（５０℃１０分）による水分測定で３％以下まで行うのが好ましく、特に１％以下まで行うのが好ましい。

本発明の経口固形製剤は、このままで、或いは必要に応じて、他の薬理活性物質や製剤添加物を添加して、細粒剤、顆粒剤として調製したり、さらに、造粒物を、素錠、口腔内崩壊錠、コーティング錠、糖衣錠、カプセル剤などに調製することができる。また、それぞれの剤型の必要に応じて、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、着色剤、着香剤、香料、芳香剤などを添加し、カフェインによる苦味をマスキングすることができる。

本発明の経口固形製剤にさらに添加することのできる薬理活性物質としては、アスピリン、イソプロピルアンチピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸、プラノプロフェン、メロキシカム、ロキソプロフェンなどの解熱・鎮痛薬； アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素などの鎮静剤； ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、アリメマジン、クロルフェニラミン、メキタジン、クレマスチン、エピナスチンなどの抗ヒスタミン薬； チペピジン、デキストロメトルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ノスカピン、メチルエフェドリン、プソイドエフェドリン、フェニレフリンなどの鎮咳薬及び興奮薬； フドステイン、グアイフェネシン、ヨウ化カリウム、ブロムヘキシン、カルボシステイン、アンブロキソール、テオフィリン、ｌ−メントールなどの去痰薬； ビタミンＢ₁およびその誘導体、ビタミンＢ₂およびその誘導体、ビタミンＣ、ヘスペリジン、ビタミンＡおよびその誘導体、ビタミンＥおよびその誘導体などのビタミン類； 麻黄、南天実、桜皮、遠志、甘草、桔梗、車前子、車前草、石蒜、セネガ、貝母、茴香、黄柏、黄連、莪述、カミツレ、桂皮、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆、沙参、生姜、蒼朮、丁字、陳皮、白朮、地竜、竹節人参、人参、黄ゴン、葛根、杏仁、香附子、梗米、厚朴、五味子、柴胡、細辛、芍薬、蘇葉、大棗、麦門冬、半夏、茯苓、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯、荊芥、連翹、辛夷、桃仁、附子などの生薬末およびそのエキス； アミノ酢酸、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、ジヒドロアルミニウム・アミノ酢酸塩、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウム共沈物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウム共沈物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、硫酸アルミニウム、スクラルファートなどの制酸剤または粘膜保護剤； ブロメライン、プロナーゼ、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、ストレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼ、塩化リゾチームなどの消炎酵素薬等が挙げられ、これらは必要に応じて１種または２種以上を配合することができる。

本発明の経口固形製剤にさらに添加することのできる製剤添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊助剤、滑沢剤、界面活性剤、還元剤、緩衝剤、吸着剤、流動化剤、帯電防止剤、コーティング剤、可塑剤、付着防止剤、遮光剤、光沢化剤、抗酸化剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、着色剤、着香剤、香料、芳香剤等が挙げられる。これらは、必要に応じて、本発明の効果を妨げない範囲で、単独であるいは複数組み合わせて配合することが可能である。

特に、カフェインによる苦味をマスキングすることができる矯味剤、清涼化剤、着香剤、香料、芳香剤、甘味剤の具体例としては、ミント、セージ、ストロベリー、ローレル、ジンジャー、チェリー、オレンジ、ベリー、ミックスフルーツ、グレープ、シンナモン、ウイキョウ、クローブ、和種ハッカ、カルダモン、サンショウ、トウガラシ、ハッカエキス、メントール、５’−イノシン酸二ナトリウム、５−グアニル酸二ナトリウム、ＤＬ−アラニン、ｄｌ−カンフル、ｄｌ−メントール、ｄｌ−リンゴ酸、ｄｌ−リンゴ酸ナトリウム、ＤＬ−酒石酸ナトリウム、ｄ−カンフル、Ｄ−キシロース、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−ソルビトール液、ｄ−ボルネオール、Ｄ−マンニトール、Ｄ−酒石酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩、ｌ−メントール、β−シクロデキストリン、アスコルビン酸、アスバルテーム、アセンヤク末、アマチャ、アマチャエキス、アマチャ末、アミノエチルスルホン酸、ウイキョウ、ウイキョウチンキ、ウイキョウ末、ウイキョウ油、エタノール、エチルバニリン、エリスリトール、オウバク末、オウヒエキス、オウレン、オウレン末、オノニス根乾燥エキス、オレンジ、オレンジ油、カカオ末、カゾゾウエキス、カラメル、カルバコール、カンゾウ、カンゾウエキス、カンゾウ粗エキス、カンゾウ末、キシリトール、クエン酸、クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、グリシン、グリセリン、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二アンモニウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グルコノ−δ−ラクトン、クロレラエキス、クロレラ末、ケイヒチンキ、ケイヒ末、ケイヒ油、コハク酸、コハク酸二ナトリウム六水和物、コハク酸一ナトリウム、コンブ末、サッカリン、サッカリンナトリウム、サフラン、サフランチンキ、サンショウチンキ、サンショウ末、シュクシャ末、ショウキョウチンキ、ショウキョウ末、ショウキョウ油、ジンコウ末、シンナムアルデヒド、ステアリン酸、スペアミント油、センブリ、ソヨウ末、タイズ油、タイソウ末、タラクサン根・草乾燥エキス、タンニン酸、チョウジチンキ、チョウジ油、チンピチンキ、トウガラシ、トウガラシ末、トウガランチンキ、トウヒチンキ、トウヒ末、ニガキ末、パイナップル粉末香料５１３５７、パイナップル粉末香料５９４９２、ハチミツ、ハッカ水、ハッカ油、バニラ粉末香料５４２８６３２、ピロリン酸四ナトリウム、ブドウ酒、ブドウ糖、ブドウ糖果糖液糖、フマル酸、フマル酸一ナトリウム、ペパーミントパウダー、ポビドン、マルチトール、マルチトール液、マルツエキス、マルトース、ミレフオリウム草鞋燥エキス、メチルセルロース、メントールパウダー、ユーカリ油、リュウノウ、リュウノウ末、リンゲル液、リンゴ果汁、リンゴ酢、リンゴ濃縮果汁（５００％）、レモン油、ローズ水、ローズ油、ローヤルゼリー、液糖、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、果糖、果糖ブドウ糖液糖、乾燥酵母、還元麦芽糖、水アメ、希塩酸、高ブドウ糖水アメ、高果糖液糖、黒砂糖、酒石酸、酒石酸水素カリウム、食用ニンジン末、酢酸、水アメ、精製カンゾウエキス末、精製ハチミツ、精製白糖、精製白糖球状顆粒、脱脂粉乳、単シロップ、炭酸水素ナトリウム、中鎖脂肪酸トリグリセリド、銅クロロフイリンナトリウム、乳酸、乳糖、濃グリセリン、梅肉エキス、アスパルテーム、ステビア甘味料、スクラロース、アセスルファムＫ、アリテーム、白糖、氷酢酸、粉糖、粉末還元麦芽糖水アメ、無水エタノール、無水クエン酸、無水ピロリン酸ナトリウム、酪酸エチル、緑茶末等を挙げることができる。これらは、必要に応じて、本発明の効果を妨げない範囲で、単独であるいは複数組み合わせて配合することができる。

以下、実施例により、本発明を更に詳細に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。

〔実施例１〕
顆粒剤の製造：
イブプロフェン（平均粒子径２４８μｍ）１２００ｇ、無水カフェイン（平均粒子径７６μｍ）６４０ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１；旭化成ケミカルズ社製）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ微粉；日本曹達社製）２０ｇを秤量して高速攪拌造粒機（ＦＭ‐ＶＧ‐１０；パウレック社製）にとり攪拌した後、精製水３２０ｇを徐々に添加して練合・造粒した。造粒物は流動層乾燥機で５０℃にて１時間乾燥後、篩過を用い、実施例１の顆粒剤を得た。

〔比較例１〕
比較例１の顆粒剤の製造：
イブプロフェン（平均粒子径２４８μｍ）１２００ｇ、トウモロコシデンプン６４０ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ微粉）２０ｇを秤量して高速攪拌造粒機（ＦＭ‐ＶＧ‐１０）にとり攪拌した後、精製水３２０ｇを徐々に添加して練合・造粒した。造粒物は流動層乾燥機で５０℃にて１時間乾燥後、篩過を用い、比較例１の顆粒剤を得た。

〔比較例２〕
比較例２の顆粒剤の製造：
イブプロフェン（平均粒子径２４８μｍ）１２００ｇ、無水カフェイン（平均粒子径７６μｍ）６４０ｇ、乳糖８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ微粉）２０ｇを秤量して高速攪拌造粒機（ＦＭ‐ＶＧ‐１０）にとり攪拌した後、精製水３２０ｇを徐々に添加して練合・造粒した。造粒物は流動層乾燥機で５０℃にて１時間乾燥後、篩過を用い、比較例２の顆粒剤を得た。

〔比較例３〕
比較例３の顆粒剤の製造：
イブプロフェン（平均粒子径２４８μｍ）１２００ｇ、無水カフェイン（平均粒子径７６μｍ）６４０ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１）８０ｇを秤量して高速攪拌造粒機にとり攪拌した後、これに精製水３２０ｇを徐々に添加して練合・造粒した。造粒物は流動層乾燥機で５０℃にて１時間乾燥後、篩過を用い、比較例３の顆粒剤を得た。

〔比較例４〕
比較例４の製剤の製造：
イブプロフェン（平均粒子径２４８μｍ）１２０ｇ、無水カフェイン（平均粒子径７６μｍ）６４ｇ、結晶セルロース８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２ｇを秤量して、これらを均一に混合し、比較例４の製剤を得た。

〔実施例２〕
顆粒剤の製造：
イブプロフェン（平均粒子径２４８μｍ）１２００ｇ、無水カフェイン（平均粒子径７６μｍ）６６６．６ｇ、結晶セルロース８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇを秤量して高速攪拌造粒機にとり、６０％エタノール水溶液２４０gを徐々に添加して練合・造粒した。造粒物は流動層乾燥機で５０℃にて１時間乾燥後、篩過を用い、実施例２の顆粒剤を得た。

〔実施例３〕
顆粒剤の製造：
イブプロフェン（平均粒子径２４８μｍ）１２００ｇ、無水カフェイン（平均粒子径７６μｍ）４００ｇ、結晶セルロース８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇを秤量して高速攪拌造粒機にとり、精製水３００ｇを徐々に添加して練合・造粒した。造粒物は流動層乾燥機で５０℃にて１時間乾燥後、篩過を用い、実施例３の顆粒剤を得た。

〔試験例１〕
実施例１〜３、比較例１〜４で得られた顆粒の苦味と刺激作用を５名にて、下記基準で評価した。結果を表１に示す。
苦味；＋＋：かなり苦い、＋：苦い、±：僅かに苦い、−：苦くない
刺激；＋＋：喉にかなり刺激感がある、＋：喉に刺激がある、±：喉に僅かな刺激がある、−：喉に刺激を感じない

表１の結果より、本発明に係る経口固形製剤は、イブプロフェンの苦味を抑制すると共に粘膜刺激作用の著しい抑制効果に優れていることが確認できた。

〔実施例４〕
顆粒剤の製造：香料添加
イブプロフェン（平均粒子径２４８μｍ）３０００ｇ、カフェイン（平均粒子径７６μｍ）１６００ｇ、結晶セルロース２００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ微粉、日本曹達社製）５０ｇを秤量して高速攪拌造粒機（ＦＭ‐ＶＧ−２５；パウレック社製）にとり攪拌した後、精製水８００ｇを徐々に添加して練合・造粒した。造粒物は流動層乾燥機で５０℃にて１時間乾燥後、篩過を用なった。この顆粒剤１００gにオレンジ香料１ｇを混合し、実施例４の顆粒剤を得た。

〔実施例５〕
顆粒剤の製造：香料と矯味剤添加
実施例４で得られた顆粒１００ｇにアスパルテーム０.２５ｇ、アセスルファムＫ０.２５ｇ、クエン酸１.５ｇ、フマル酸１ｇ、オレンジ香料１ｇを混合し、実施例５の顆粒剤を得た。

〔試験例２〕
実施例４及び５で得られた顆粒の苦味と刺激作用を５名にて、下記基準で評価した。結果を表２に示す。
苦味；＋+：かなり苦い、＋：苦い、±：僅かに苦い、−：苦くない
刺激；＋+：喉にかなり刺激感がある、＋：喉に刺激がある、±：喉に僅かな刺激がある、−：喉に刺激を感じない

表２の結果より、本発明に係る経口固形製剤は、イブプロフェンの苦味を抑制すると共に粘膜刺激作用の著しい抑制効果に優れ、さらに香料、矯味剤の添加によりカフェインによる苦味も抑制されていることが確認できた。

〔実施例６〕
実施例４で得られた顆粒１０００ｇを２４２．５ｍｇづつ硬カプセルに充填してカプセル剤を得た。

本発明の経口固形製剤は、イブプロフェンの苦味と粘膜刺激性が著しく隠蔽され、簡単かつ安価な設備及び工程で提供することができるので、固形製剤に幅広く応用することができる。
さらに、本発明の経口固形製剤は、そのままで、或いは必要に応じて、さらに薬理活性物質や製剤添加物を配合して、細粒剤、顆粒剤、素錠、口腔内崩壊錠、コーティング錠、糖衣錠、カプセル剤などの製剤とすることにより、生理痛、頭痛、偏頭痛、歯痛、咽喉痛、関節痛、筋肉痛、神経痛、腰痛、肩こり痛、抜歯後の疼痛、打撲痛、耳痛、骨折痛、ねんざ痛、外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱の治療に用いる解熱・鎮痛剤として、かぜの諸症状（のどの痛み、発熱、悪寒、頭痛、鼻水、鼻づまり、くしゃみ、せき、たん、関節の痛み、筋肉の痛み）の緩和に用いる感冒薬として有用である。

Claims (6)

1. イブプロフェン、カフェイン、結晶セルロース及び水溶性高分子を湿式造粒後、乾燥して得られる経口固形製剤。
2. 水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、デキストリン、アルギン酸ナトリウム及びカゼインから選ばれる一種又は二種以上である請求項１記載の経口固形製剤。
3. イブプロフェンが、平均粒子径５０〜５００μｍの粉末である請求項１記載の経口固形製剤。
4. カフェインが、平均粒子径１〜１８０μｍの粉末である請求項１記載の経口固形製剤。
5. イブプロフェン、カフェイン、結晶セルロース及び水溶性高分子の割合が１００：５〜５００：１〜５０００：０．１〜８０００質量部である請求項１記載の経口固形製剤。
6. イブプロフェン、カフェイン、結晶セルロース及び水溶性高分子を湿式造粒後、乾燥することを特徴とする経口固形製剤の製造法。